BELIMUMAB EN VADEMECUM  

BELIMUMAB

   
Nota

DESCRIPCION

El Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinant. Se utiliza como adyuvante en el tratamiento en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico activo (LES)

Mecanismo de acción: el belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1b que se une específi-camente a la forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humanos (BLyS, también conocido como BAFF y TNFSF13B). El belimumab bloquea la unión de la BLyS soluble, un factor de supervivencia de la célula B, a sus receptores en las células B. El belimumab no se une a las células B directamente, pero mediante su unión a BLyS, este fármaco inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas, reduciendo la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.

Los niveles de BLyS se encuentran elevados en pacientes con lupus eritematosos sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no se conoce completamente la contribución relativa de los niveles de BLyS a la fisiopatología del LES.

Farmacocinética: el belimumab se administra por perfusión intravenosa, observándose las concentraciones máximas del fármavo en el suero al final de la perfusión, o poco después de la misma. La concentración máxima en suero es de 313 mg/ml (rango: 173-573 mg/ml). El belimumab se distribuye a los tejidos con un volumen global de distribución de 5,29 litros. Al ser el belimumab una proteína cuya vía de metabolización esperada es la degradación a péptidos de pequeño tamaño y a aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente, no es posible la realización de estudios clásicos de biotransformación.

Las concentraciones de belimumab en suero disminuyen de manera biexponencial, con una semi-vida de distribución de 1,75 días y semi-vida de eliminación de 19,4 días. El aclaramiento sistémico es de 215 ml/día (rango: 69-622 ml/día).

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada (personas de 65 años o más): belimumab se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. No parece que la edad no afecta la exposición a belimumab.

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de belimumab. Sin embargo, durante el desarrollo clínico, belimumab fue estudiado en pacientes con LES e insuficiencia renal (261 sujetos con insuficiencia renal moderada, aclaramiento de creatinina ≥30 y <60 ml/min; 14 sujetos con insuficiencia renal grave, aclaramiento de creatinina > 15 y <30 ml/min). La reducción en el aclaramiento sistémico del belimumab fue de 1,4% para insuficiencia renal leve (75 ml/min), 11,7% para moderada (45 ml/min) y 24,0% para grave (22,5 ml/min). Aunque la proteinuria (> 2 g/día) incrementó el aclaramiento de belimumab y las disminuciones en el aclaramiento de creatinina disminuyeron su aclaramiento, estos efectos se encuentran dentro del rango de variabilidad esperado. Por tanto, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de belimumab. El belimumab, como todas las proteínas, es catabolizado mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente, y que no están restringidas al tejido hepático, por lo que es poco probable que cambios en la función hepática tengan efectos en la eliminación de belimumab.

Toxicidad: La administración intravenosa y subcutánea en monos dió como resultado la reducción esperada en el recuento de células B en los tejidos periférico y linfoide, sin evidencias toxicológicas asociadas.

Se han realizado estudios de reproducción en monos cynomolgus a los que se administró 150 mg/kg de belimumab por perfusión intravenosa (aproximadamente 9 veces la exposición clínica máxima anticipada en humanos) cada 2 semanas durante 21 semanas. Este tratamiento no se asoció con efectos tóxicos sobre la madre, ni toxicidad en el desarrollo ni teratogenicidad.

Los efectos en la fertilidad de monos machos y hembras se evaluaron mediante estudios toxicológicos a dosis repetidas de 6 meses de duración con belimumab en dosis de hasta 50 mg/kg. No se observaron cambios relacionados con el tratamiento en los órganos reproductivos masculino y femenino en los animales sexualmente maduros.Tampoco que no se produjeron cambios del ciclo menstrual en hembras relacionados con belimumab.

Como belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni estudios de fertilidad (masculina o femenina).

 

Ver también
Adalimumab
Alentuzumab
Alirocumab
Atezolizumab
Belimumab
Basiliximab
Bevacizumab
Blinatumumab
Brentuximab
Canakinumab
Catuxamomab
Cetuximab
Certozilumab
Daclizumab
Daratumumab
Denosumab
Dinutuximab
Eculizumab
Elotuzumab
Epratuzumab
Evolocumab
Gentuzumab
Golimumab
Ibritumomab
Iduracizumab
Infliximab
Ipilimumab
Mepolizumab
Natalizumab
Necitumumab
Nivolumab
Obiltoxaximab
Obinituzumab
Ofatunumab
Omalizumab
Pertuzumab
Ramucirumab
Ranibizumab
Reslizumab
Rituximab
Secukinumab
Siltuximab
Tociluzumab
Tosimumab
Trastuzumab
Ustekinumab
Vedolizumab

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El tratamiento con belimumab debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del lupus. Las perfusiones de belimumab deben administrarse por un profesional sanitario cualificado con experiencia en la administración de tratamientos por perfusión.

La administración de belimumab puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión. Por tanto, este fármaco debe administrarse en un entorno que disponga de recursos para el manejo de estas reacciones de forma inmediata.

Algunos autores recomiendan antes de la perfusión puede administrar premedicación incluyendo un antihistamínico, acompañado o no de un antipirético

Tratamiento adyuvante del lupus eritematoso sistémico:

Administración intravenosa

  • Adultos: la dosis recomendada de belimumab es 10 mg/kg los días 0, 14 y 28, y posteriormente en intervalos de 4 semanas. La condición del paciente debe evaluarse continuamente. La interrupción del tratamiento con belimumab debe valorarse si no existe mejoría en el control de la enfermedad tras 6 meses de tratamiento.
  • Ancianos: los datos sobre la eficacia y seguridad del belimumab en pacientes de edad avanzada son imitados. No se recomienda el uso de este fármaco en pacientes de edad avanzada a menos que los beneficios esperados superen los riesgos.
    En caso de que la administración en estos pacientes de edad avanzada se considere necesaria, no son necerarios reajustes en las dosis
  • Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de belimumab en niños (menores de 18 años).

Pacientes con insuficiencia renal: aunque el aclaramiento del belimubab se reduce en la insuficiencia renal, no parece ser necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave

Pacientes con insuficiencia hepática: no son necesarias reducciones en las dosis

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El belimumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Por no haber sido estudiado suficientemente no se aconseja el uso del belimumab en lupus del sistema nervioso central activo grave, en nefritis lúpica activa grave, pacientes con antecedentes o infección activa por virus de hepatitis B ó C, pacientes con hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA <10 mg/dl) y pacientes con antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal. Tampoco se recomienda en pacientes con SIDA.

El mecanismo de acción de belimumab puede aumentar el riesgo potencial de desarrollar infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Los médicos deberán tener precaución cuando consideren el uso de este anticuerpo monoclonal en pacientes con infecciones crónicas o con antecedentes de infección recurrente. Los pacientes que reciben tratamiento para infecciones crónicas no deben iniciar el tratamiento con belimumab. Los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentran en tratamiento con belimumab deben ser estrechamente monitorizados. Se desconoce el riesgo de utilizar belimumab en pacientes con tuberculosis activa o latente.

No deben administrarse vacunas de virus vivos durante 30 días antes, o al mismo tiempo que el belimumab. No se dispone de información sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes tratados con belimumab. Dado su mecanismo de acción, belimumab puede interferir con la respuesta a la inmunización. Se desconoce la eficacia de la vacunación simultánea en pacientes que reciben belimumab aunque algunos datos limitados sugieren que no afecta se significativamente la capacidad para mantener una respuesta inmune protectora a la inmunización recibida antes de la administración del anticuerpo monoclonal

Todos los medicamentos inmunomoduladores, incluyendo el belimumab, pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se debe tener precaución cuando se considera el tratamiento con belimumab en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o cuando se continúa el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia maligna.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El belimumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Existen datos limitados relativos sobre el uso de belimumab en mujeres embarazadas al no haberse realizado estudios específicos. Los estudios en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción aparte del efecto farmacológico esperado, como es la reducción de células B. Se recomienda no utilizar belimumab durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Se desconoce si el belimumab se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras la ingestión. Sin embargo, el belimumab fue detectado en la leche de las hembras mono a las que se les administró 150 mg/kg cada 2 semanas. Dado que los anticuerpos maternos (IgG) se excretan en la leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con belimumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

No hay datos sobre los efectos del belimumab en la fertilidad humana. Los efectos en la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados formalmente en estudios animales.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacción.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que el tratamiento del lupus eritematoso sistémico lleva de forma concomitante corticosteroides, medicamentos inmunomoduladores, antimaláricos, o antiinflamatorios no esteroideos, es difícil atribuir un efecto secundario al belimumab.

En el 93% de los pacientes tratados con Belimumab + tratamiento estándar y en el 92% de los pacientes tratados con placebo + tratamiento estándar se producen reacciones adversas de un tipo u otro. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (> 10% de los pacientes con LES tratados con belimumab junto con el tratamiento estándar y en un porcentaje > 1% mayor que placebo) fueron náusea, diarrea, y pirexia. La proporción de pacientes que suspendió el
tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7% para ambos grupos de pacientes.

La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad que se produjeron durante o el mismo día de una perfusión fue el 17% en el grupo que recibió belimumab, y el 15% en el grupo que recibió placebo, de los que el 1% y 0,3%, respectivamente, requirieron interrupción permanente del tratamiento.

Infecciones: la incidencia global de las infecciones fue 70% en el grupo que recibió belimumab 67% en el grupo que recibió placebo. Las infecciones mas frecuentes fueron nasofaringitis, bronquitis, faringitis, cistitis, y gastroenteritis vírica. Se produjeron infecciones graves en el 5% de los pacientes que recibieron belimumab o placebo. Las infecciones que condujeron a una interrupción del tratamiento se produjeron en el 0,6% de los pacientes que recibieron belimumab y en el 1% de los pacientes que recibieron placebo.

Leucopenia: la incidencia de leucopenia fue del 4% en el grupo que recibió belimumab y del 2% en el grupo que recibió placebo.

Trastornos psiquiátricos: se produjo insomnio en el 7% del grupo que recibió belimumab y en el 5% del grupo placebo. Se notificaron casos de depresión en 5% y 4% de los grupos que recibieron belimumab y placebo, respectivamente.

Trastornos gastrointestinales: los pacientes obesos (IMC >30 kg/m) tratados con belimumab presentaron tasas más altas de náusea, vómitos y diarrea frente a placebo, y en comparación con los pacientes con peso normal (IMC ≥18,5 a ≤30 kg/m2). Ninguno de estos acontecimientos gastrointestinales en los pacientes obesos fueron graves.

Otras reacciones adversas menos frecuentes fueron migraña, urticaria, erupción cutánea, angioedema y dolor en las extremidades

 

 
 

PRESENTACIONES

BENLYSTA, vial 120 mg de belimumab

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Dall'era M, Chakravarty EF. Treatment of mild, moderate, and severe lupus erythematosus: focus on new therapies. Curr Rheumatol Rep. 2011 Aug;13(4):308-16I

 
   
  Monografía creada el 3 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).