OBILTOXAXIMAB EN VADEMECUM

OBILTOXAXIMAB

   

DESCRIPCION

El obiltoxaximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de la IgG1 kappa que se fija al componente PA (antígeno protector) de la toxina del Bacillus anthracis. Su peso molecular es de aproximadamente 148 kdaltons.

Mecanismo de acción: el obiltoxaximab es un anticuerpo monoclonal que se une al componente PA de la toxina del B. anthracis con una constante de afinidad de disociación en equilibrio (Kd) de 0,33 nM. El Obiltoxaximab inhibe la unión de PA a sus receptores celulares, impidiendo la entrada intracelular de los factores letales y edematosos, los componentes de la toxina enzimáticos responsables de los efectos patógenos de la toxina del ántrax. El obiltoxaximab se une "in vitro" al PA de las cepas de Ames, Vollum, y Sterne del B. anthracis. El obiltoxaximab se une a un epítopo del PA que se conserva en todas las cepas reportados de B. anthracis.

Estudios "in vitro", utilizando macrófagos murinos, sugieren que el obiltoxaximab neutraliza los efectos tóxicos de la toxina letal.

Los estudios "in vivo" sobre la eficacia en conejos de Nueva Zelanda y en macacos cangrejeros infectados con las esporas de la cepa Ames de B. anthracis por vía inhalatoria, mostraron un aumento dependiente de la dosis en la supervivencia después del tratamiento con obiltoxaximab. La exposición a las esporas de B. anthracis resultó en concentraciones crecientes del antigeno protector en el suero de los animales. Después del tratamiento con obiltoxaximab hubo una disminución en las concentraciones de PA en la mayoría de los animales supervivientes.Las concentraciones del PA en animales tratados con placebo aumentaron hasta que murieron.

Farmacocinética: la farmacocinética del obiltoxaximab es lineal en el rango de dosis de 4 mg / kg (0,25 veces la dosis recomendada más baja) a 16 mg / kg después de la administración intravenosa única en sujetos sanos. Después de la administración IV de una única dosis de obiltoxaximab de 16 mg/kg en voluntarios sanos, hombres y mujeres, la Cmáx media y AUCinf fueron de 400 ± 91,2 mg/ml y 5170 ± 1360 mc• día/ ml, respectivamente.

Aunque obiltoxaximab está destinado para su administración de una sola dosis, la farmacocinética después de una segunda administración de una dosis de 16 mg/kg iv 2 semanas o 4 meses después de la primera dosis se evaluó en 65 sujetos sanos. El AUCinf del obiltoxaximab a las 2 semanas fue aproximadamente el doble que después de una sola dosis de 16 mg / kg el día 1. No se observaron diferencias significativas en las estimaciones medias de C max, AUCinf, CL, o vida media del obiltoxaximab entre las 2 dosis administradas a 4 meses de diferencia.

El volumen de distribución medio en estado estacionario del obiltoxaximab fue mayor que el volumen del plasma, lo que sugiere cierta distribución en los tejidos.

Los valores de aclaramiento eran mucho menores que la tasa de filtración glomerular, lo que indica que no hay prácticamente ninguna depuración renal del obiltoxaximab.

Debido a que la eficacia de obiltoxaximab no puede evaluarse en seres humanos, es necesaria una comparación de las exposiciones al obiltoxaximab logradas en sujetos humanos sanos con las observados en los modelos animales de inhalación del ántrax para apoyar el régimen de dosificación de 16 mg/kg IV como una sola la dosis para el tratamiento del ántrax por inhalación en los seres humanos. Los seres humanos alcanzan concentraciones y exposición al obiltoxaximabf después de una única dosis IV de 16 mg/kg equivalentes con las exposiciones obtenidos en conejos NZW y macacos cynomolgus.

El género (mujeres, comparando con hombres), raza (no caucásica frente caucásico), o la edad (ancianos que en los jóvenes) no tuvieron efectos significativos sobre los parámetros farmacocinéticos para obiltoxaximab.

El obiltoxaximab no se ha evaluado en niños,

Toxicidad: en los conejos de NZW y macacos cangrejeros infectados de ántrax que no sobrevivieron a la dosis de 4 mg/kg obiltoxaximab se observaron lesiones del sistema nervioso central (inflamacion, hemorragia, presencia de bacterias y ocasionalmente necrosis. Estos efectos se atribuyeron a la presencia de bacterias extravasculares y no al efectol de obiltoxaximab.

No se observaron lesiones crebrales en los conejos (a los 28 días) y macacos (a los 56 días) después de una administración única de 16 mg/kg y hasta 32 mg/kg, respectivamente. Tampoco e observaron efectos neuroconductuales después del tratamiento con obiltoxaximab.

 

Ver también
Adalimumab
Alentuzumab
Alirocumab
Belimumab
Basiliximab
Bevacizumab
Blinatumumab
Brentuximab
Canakinumab
Catuxamomab
Cetuximab
Certozilumab
Daclizumab
Daratumumab

Denosumab

Dinutuximab
Eculizumab
Elotuzumab
Epratuzumab
Evolocumab
Gentuzumab
Golimumab
Ibritumomab
Iduracizumab
Infliximab
Ipilimumab
Mepolizumab
Natalizumab
Necitumumab
Nivolumab
Obiltoxaximab
Obinituzumab
Ofatunumab
Omalizumab
Pertuzumab
Ramucirumab
Ranibizumab
Reslizumab
Rituximab
Secukinumab
Siltuximab
Tociluzumab
Tosimumab
Trastuzumab
Ustekinumab
Vedolizumab
 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del antrax o profilaxis del antrax

El obiltoxaximab está indicado para el tratamiento del ántrax por inhalación debido a Bacillus anthracis en combinación con antibacterianos apropiad en adultos y niños

Administración intravenosa:

  • Adultos: La dosis recomendada de obiltoxaximab en pacientes adultos es de una sola dosis de 16 mg / kg administrada por vía intravenosa durante 90 minutos (1 hora y 30 minutos)

El obiltoxaximab sólo se debe utilizar para la profilaxis cuando su beneficio para la prevención de ántrax por inhalación es mayor que el riesgo de hipersensibilidad y anafilaxia.

Pre-medicarse con difenhidramina antes de administrar obiltoxaximab.

  • Pacientes pediátricos:
    • Niños de > 40 kg: 16 mg/kg
    • Niños entre 15 y 40 kg: 24 mg/kg
    • Niños de menos de 15 kg: 32 mg/kg

La eficacia de obiltoxaximab se basa únicamente en los estudios de eficacia en modelos animales de ántrax por inhalación. No es ético ni factible llevar a cabo ensayos clínicos controlados con la exposición intencional de los seres humanos al ántrax.

La seguridad y farmacocinética del obiltoxaximab se han estudiado en voluntarios sanos adultos. No se han realizado estudios de seguridad o de farmacocinética en una población pediátrica.

El obiltoxaximab une al componente antígeno protector de B. anthracis toxina, pero no tiene actividad antibacteriana directa.

El obiltoxaximab no cruza la barrera hematoencefálica y no previene la meningitis. El obiltoxaximab se debe utilizar en combinación con fármacos antibacterianos adecuados.

 

 
 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se han descrito hipersensibilidad y anafilaxia durante la infusión intravenosa de obiltoxaximab. Debido al riesgo de hipersensibilidad y anafilaxia, el obiltoxaximab debe administrarse en entornos supervisados por personal capacitado y equipado para su manejo. Se debe proceder al seguimiento de las personas que reciben obiltoxaximab para detectar signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad durante toda la perfusión y durante un período de tiempo después de la administración. Detener la infusión obiltoxaximab de inmediato y tratar apropiadamente si se produce hipersensibilidad o anafilaxia.

Las reacciones de hipersensibilidad fueron las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos de seguridad del obiltoxaximab en sujetos sanos que se produjeron en el 10,6% de los casos. Tres (0,9%) casos de anafilaxia ocurrieron durante o inmediatamente después de la infusión. Las manifestaciones de la anafilaxia fueron erupción cutánea/urticaria, tos, disnea, cianosis , mareo postural y malestar en el pecho. La infusión del obiltoxaximab se interrumpió en el 2,5% de los sujetos debido a la hipersensibilidad o anafilaxia.

Debido al riesgo de anafilaxis, obiltoxaximab debe administrarse en entornos supervisados por personal capacitado y equipado para manejar la anafilaxia. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante todo el periodo de perfusión y durante un período de tiempo después de la administración. Si se producen anafilaxia o reacciones de hipersensibilidad, interrumpa la perfusión inmediatamente y tratar adecuadamente.

Se recomienda premedicación con difenhidramina antes de la administración de obiltoxaximab. Sin embargo, la premedicación difenhidramina no impide la anafilaxia y puede enmascarar o retrasar la aparición de los síntomas de hipersensibilidad.

 

 

No se han realizado on estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, el obiltoxaximab debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

En un estudio sobre el desarrollo embrionario-fetal en conejos albinos de Nueva Zelanda se administraron 4 dosis intravenosas de obiltoxaximab hasta 32 mg/kg (2 veces la dosis humana) en los días de gestación 6, 10, 13 y 17. No hubo evidencias de daño fetal ni efectos tóxicos sobre las madre.

El obiltoxaximab no ha sido evaluado en mujeres lactantes. Aunque las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche humana, los datos publicados sugieren que el consumo neonatal de la leche humana no da lugar a la absorción sustancial de estas inmunoglobulinas maternas. Sin embargo se debe informar a una mujer lactante que los efectos de locales gastrointestinales y la exposición sistémica a obiltoxaximab en el lactante son desconocidos.

 

 
 

INTERACCIONES

La administración conjunta de 16 mg obiltoxaximab/kg por vía intravenosa con ciprofloxacina intravenosa u oral en sujetos humanos no alteró la farmacocinética de niinguno de los dos fármacos.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de obiltoxaximab se ha estudiado sólo en voluntarios sanos. No se ha estudiado en pacientes infectados por inhalación de antrax.

La seguridad de obiltoxaximab se evaluó en 320 sujetos sanos tratados con una o más dosis de 16 mg/kg en tres estudios clínicos. El estudio 1 fue un estudio controlado con placebo, evaluándose una dosis única de obiltoxaximab vs. placebo (210 sujetos recibieron obiltoxaximab, 70 recibieron placebo). El estudio 2 fue un estudio de dosis repetidas en el que 70 sujetos recibieron la primera dosis, y 34 y 31 sujetos recibieron una segunda dosis de obiltoxaximab en las secuencias de A (2 semanas de diferencia) y B (= 4 meses de diferencia), respectivamente. Estudio 3 fue un estudio de interacción fármaco de una dosis única de obiltoxaximab con ciprofloxacino en 40 sujetos (20 sujetos recibieron obiltoxaximab solo y 20 sujetos recibieron obiltoxaximab más ciprofloxacino durante 9 días).

La infusión de obiltoxaximab se interrumpió en el 2,5% en los ensayos clínicos debido a reacciones de hipersen-sibilidad o anafilaxia .

Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea, prurito, infecciones del tracto respiratorio superior, tos, hematoma en sitio de la punción, hinchazón en el lugar de infusión, urticaria, congestión nasal, dolor en el sitio de infusión, y dolor en las extremidades.

 

 

No hay experiencia clínica de sobredosis de obiltoxaximab. En caso de sobredosis, monitorizar a los pacientes para detectar síntomas o signos de efectos tóxicos.

 

 
 

PRESENTACION

Obiltoxaximab 600 mg/6 mL (100 mg/mL) en un vial monodosis.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Nagy CF, Mondick J, Serbina N, Casey LS, Carpenter SE, French J, Guttendorf R. Animal-to-Human Dose Translation of Obiltoxaximab for Treatment of Inhalational Anthrax Under the US FDA Animal Rule. Clin Transl Sci . 2017 Jan;10(1):12-19.
  • Yamamoto BJ, Shadiack AM, Carpenter S, Sanford D, Henning LN, Gonzales N, O'Connor E, Casey LS, Serbina NV. Obiltoxaximab Prevents Disseminated Bacillus anthracis Infection and Improves Survival during Pre- and Postexposure Prophylaxis in Animal Models of Inhalational Anthrax. Antimicrob Agents Chemother . 2016 Sep 23;60(10):5796-805.
  • Yamamoto BJ, Shadiack AM, Carpenter S, Sanford D, Henning LN, O'Connor E, Gonzales N, Mondick J, French J, Stark GV, Fisher AC, Casey LS, Serbina NV. Efficacy Projection of Obiltoxaximab for Treatment of Inhalational Anthrax across a Range of Disease Severity. Antimicrob Agents Chemother . 2016 Sep 23;60(10):5787-95
  • Nagy CF, Leach TS, Hoffman JH, Czech A, Carpenter SE, Guttendorf R. Pharmacokinetics and Tolerability of Obiltoxaximab : A Report of 5 Healthy Volunteer Studies. Clin Ther . 2016 Sep;38(9):2083-2097.e7.

 
 
Monografía revisada el 14 de marzo de 2017. .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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