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DESCRIPCION El natalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-a4-integrina (IgG4k) humanizado producido por células de mieloma murino. Se utiliza como monoterapia modificadora de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa.
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Mecanismo de acción: El natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad alfa-4 de las integrinas humanas, proteínas de membrana que se encuentran presentes en la membrana de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el natalizumab se une a la integrina alfa-4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. El natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adesina mucosal 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión alfa-4 con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células parenquimatosas. De este modo, el natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados. Parece ser que cuando los linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica, se producen las lesiones del sistema nervioso central típicas de la esclerosis múltiple. En la esclerosis múltiple, las lesiones ocurren cuando los linfocitos T activados atraviesan la barrera hemato-encefálica. La migración de leucocitos a través de esta barrera supone una interacción entre las moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular. La interacción entre la integrina alfa-4-beta-1 y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del encéfalo y la alteración de dicha interacción conduce a una disminución de la inflamación. En condiciones normales, la VCAM-1 no se expresa en el parénquima del encéfalo. Sin embargo, en presencia de citoquinas roinflamatorias, se sobreactiva la VCAM-1 de las células endoteliales, y posiblemente de las células gliales, cerca de los focos de inflamación. El bloqueo de las interacciones moleculares de la integrina alfa-4-beta-1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM. Farmacocinética: después de la administración repetida por vía intravenosa de una dosis de 300 mg de natalizumab a pacientes con esclerosis múltiple, las concentraciones alcanzan un máximo 110 ± 52 μg/ml. La concentraciones medias del natalizumab en el estado de equilibrio (steady state) oscila entre 23 μg/ml y 29 μg/ml. El tiempo previsto hasta alcanzar el estado de equilibrio es de aproximadamente 36 semanas. El peso corporal influye sobre el aclaramiento de un modo menos que proporciona aunque el cambio no es clínicamente significativo. Cuando hay presentes de anticuerpos antinatalizumab el aclaramento aumenta un 300%. No se ha estudiado la farmacocinética del natalizumab en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal. El efecto de la plasmaféresis sobre el aclaramiento y la farmacodinámica del natalizumab fue evaluado en un estudio de 12 pacientes con EM. Después de tres plasmaféresis, la eliminación del natalizumab asciende al 70-80%. Se desconoce el impacto de la plasmaféresis sobre la restitución de la migración de linfocitos y su utilidad clínica final. Toxicidad : en estudios realizados en ratones, el crecimiento y la metástasis de células tumorales de melanoma y de leucemia linfoblástica no aumentaron con la administración de natalizumab. No se observaron efectos clastogénicos ni mutagénicos del natalizumab en la prueba de Ames ni en la de aberraciones cromosómicas humanas. El natalizumab no mostró efectos en los ensayos in vitro de proliferación o citotoxicidad con líneas tumorales positivas para la alfa-4-integrina. Se observaron reducciones de la fertilidad en cobayas hembra en un estudio con dosis superiores a la dosis en humanos; el natalizumab no afectó a la fertilidad de los machos. Tanto en el mono Cynomolgus como en la cobaya no se observaron efectos teratogénicos ni sobre el crecimiento de las crías. Sin embargo, en un estudio con monos se duplicó el número de abortos en el grupo de tratamiento con natalizumab en dosis de 30 mg/kg. Un estudio con monas Cynomolgus gestantes, el natalizumab ocasionó en los fetos anemia moderada, disminución del número de plaquetas, aumento del peso del bazo y reducción de los pesos del hígado y el timo. Estos cambios se asociaron a aumento de la hematopoyesis extramedular esplénica, atrofia del timo y disminución de la hematopoyesis hepática. Los recuentos de plaquetas también disminuyeron en las crías de madres tratadas con natalizumab hasta el parto; sin embargo, no se observaron signos de anemia en estas crías. En monas Cynomolgus tratadas con natalizumab hasta el parto, se detectaron concentraciones bajas de natalizumab en la leche materna de algunos animales.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa:
El natalizumab está indicado para inducir y mantener una respuesta clínica y la remisión de la enfermedad de Crohn moderada o severa con evidencia de inflamación que no haya mostrado una respuesta adecuada a los tratamienros convencionales y al TNF-α Administración intravenosa:
El tratamiento con natalizmab debe ser iniciado y supervisado en todo momento por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas. En los algunos pacientes que hayan sido tratados previamente con medicamentos inmunodepresores (p. ej., mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina, etc) se deberá confirmar que no presentan inmunodepresión antes de iniciar el tratamiento con natalizumab.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Se han asociado reacciones de hipersensibilidad al natalizumab, incluidas reacciones sistémicas graves. Generalmente, estas reacciones se producen durante la perfusión o en el curso de la hora siguiente. El riesgo de hipersensibilidad es mayor con las primeras perfusiones y en los pacientes expuestos nuevamente al fármaco después de una breve exposición inicial (una o dos perfusiones) y un periodo prolongado (tres meses o más) sin tratamiento. Sin embargo, debe considerarse el riesgo de reacciones de hipersensibilidad en cada perfusión administrada. El natalizumab incrementa el riesgo de una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección oportunista causada por el virus JC, que puede ser mortal o producir discapacidad grave. Se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con natalizumab en monoterapìa o concomitantemente con inmunosupresores o inmunomodulares. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre los signos y síntomas tempranos de la LMP . Al principio los síntomas son generales como debilidad y paresia. Posteriormente aparecen hemiparesias, perdida de visión y deterioro de las capacidades cognitivas como son la memoria y las habilidades intelectuales. En fases más avanzadas se pueden producir convulsiones. Se asocian a un aumento del riesgo de LMP: • Presencia de anticuerpos anti-VJC. Se deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, si es así, si estos síntomas son típicos de la EM o posiblemente indicativos de LMP. Si existen dudas, deberá considerarse la posibilidad de realizar nuevas pruebas, tales como un estudio de resonancia magnética, preferiblemente con contraste (en comparación con el estudio realizado antes del tratamiento), un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y nuevas evaluaciones neurológicas. Si un paciente presenta LMP, deberá suspenderse permanentemente la administración de natalizumab
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El síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI), caracterizado por la presentación clínica de infecciones oportunistas previamente silentes, agravamiento clínico de enfermedades ya conocidas que estaban controladas y/o estabilizadas o en manifestaciones clínicas distintas o poco habituales de algunas enfermedades, se presenta en casi todos los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva a los que se suspende el tratamiento con natalizumab o este es eliminado por plasmaféresis. El SIRI se debe a la reconstitución de la respuesta inmunitaria en pacientes con LMP, que puede originar complicaciones neurológicas graves y puede ser mortal. Se han comunicado otras infecciones oportunistas con el uso del natalizumab, principalmente en pacientes con enfermedad de Crohn inmunodeprimidos o con enfermedades concomitantes importantes. Si un paciente tratado con natalizumab presenta una infección oportunista, deberá suspenderse permanentemente la administración del fármaco. El natalizumab puede inducir el desarrollo de anticuerpos, que hay que evaluar periódicamente. Si siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de 6 semanas, debe interrumpirse el tratamiento, ya que los anticuerpos persistentes se asocian con una reducción importante de la eficacia del natalizumab y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado casos de lesiones hepáticas graves, que se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento con natalizumab, incluso después de la primera dosis. Algunos pacientes con parámetros hepáticos anormales han experimentado una exacerbación de los mismos durante el tratamiento. Se recomienda monitorizar la función hepática durante el tratamiento con natalizumab, discontinuando su administración si aparecieran síntomas de hepatoxicidad.
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El natalizumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de natalizumab en mujeres embarazadas, pero los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Por consiguiente no se recomienda el natalizumab durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con natalizumab.
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INTERACCIONES El natalizumb está contraindicado en cmbinación con interferones beta o con acetato de glatirámero. Se ha observado una cierta reducción en la respuesta inmunitaria al toxoide tetánico, reducción que no es clínicamente significativa.
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REACCIONES ADVERSAS Aunque las reacciones adversas inducidas por el natalizumab son bastante frecuentes (43.5%) , de los 1.617 pacientes tratados durante un máximo de dos años, sólo se tuvo que retirar el fármaco debido a los efectos secundarios en el 5.8% de los casos, frente al 4.8% en el caso del placebo. Las reacciones adversas más frecuentes corresponden a mareos, náuseas, urticaria y temblores asociados a las perfusiones. Otras reacciones adversas, categorizadas según frecuencias son: fFrecuentes (= 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100).
Las reacciones adversas ocurridas durante o poco después de la perfusión se observaron en el 23,1% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 18,7%). Los acontecimientos comunicados con más frecuencia con el natalizumab que con el placebo fueron mareos, náuseas, urticaria y temblores. Se observaron reacciones de hipersensibilidad en el 4% de los pacientes. En menos del 1% de los pacientes que recibieron natalozumab se observaron reacciones anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron normalmente durante la perfusión o durante la hora siguiente. En el 10% de los pacientes se detectaron anticuerpos anti-natalizumab, de los cuales el 6% fue presistente (un análisis con resultado positivo, reproducible en un nuevo análisis tras un intervalo de 6 semanas como mínimo). La persistencia de los anticuerpos se asocia a una disminución considerable de la eficacia del natalizumab y a un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad.
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 24 de Junio de 2013 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento de la esclerosis múltiple
