DESCRIPCION

El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano (IgG1) desarrollado para el tratamiento de tumores sólidos. Está dirigido contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2). indicado para el tratamiento del cáncer gástrico.

Mecanismo de Acción: el ramucirumab es un antagonist del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) que se une específicamente a dicho receptor y bloquea la unión de ligandos de VEGFR, VEGF-A, VEGF-C, y VEGF-D. Como resultado, el ramucirumab inhibe la activación estimulada por ligandos del receptor de VEGF 2, inhibiendo de este modo la proliferación inducida, y la migración de células endoteliales humanas. Ramucirumab inhibe la angiogénesis en un modelo animal in vivo.

Farmacocinética: con el régimen de dosificación de 8 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con cáncer gástrico avanzado o cáncer gastroesofágico, las concentraciones mínimas de ramucirumab (Cmin) fueron 50 mg/ml (6-228 mg/mL) después de la tercera la dosis y 74 mg/ml (14 a 234 mg / mL) después de la sexta dosis.

Toxicidad: No se han realizado estudios en animales determiner el potencial carginogénico o genotóxico del ramucirumab.

La inhibición de la señalización del VEGFR2 en modelos animales resulta en cambios en los niveles críticos de la hormona del embarazo, y, en los monos, en un aumento de la duración del ciclo folicular. En un estudio en animales de 39 semanas de duración, monos hembra tratadas varias dosis de ramucirumab mostraron aumentos dosis-dependientes en la mineralización folicular del ovario. Los efectos adversos en el riñón (glomerulonefritis) ocurrieron con las dosis de 16-50 mg/kg (0.7 a 5.5 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada de ramucirumab como agente único). Una sola dosis de ramucirumab resultando en una exposición de aproximadamente 10 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada de ramucirumab como agente único no deterioró significativamente la cicatrización de heridas en monos utilizando un modelo incisional de espesor total.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino o fluoropirimidina, para quienes el tratamiento en combinación con paclitaxel no es apropiado:

Administración intravenosa

• Adultos: La dosis recomendada es de 8 mg/kg cada 2 semanas administrados en perfusión intravenosa durante 60 minutos. Continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
  Antes de cada infusión de ramucirumab, premedicar todos los pacientes con un antagonista de la histamina H1 intravenosa (por ejemplo, clorhidrato de difenhidramina). Para los pacientes que han experimentado una reacción a la infusión de grado 1 ó 2, también se debe realizar una premedicación con dexametasona (o equivalente) y paracetamol antes de cada infusión

Tratamiento del cáncer gástrico y adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (en combinación con paclitaxel)

Administración intravenosa

• Adultos: La dosis recomendada de ramucirumab es de 8 mg/kg los días 1 y 15 de un ciclo de 28 días, antes de la perfusión de paclitaxel. La dosis recomendada de paclitaxel es de 80 mg/m2 administrado por perfusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Antes de cada perfusión de paclitaxel se debe realizar un hemograma completo y bioquímica sanguínea al paciente para evaluar la función hepática.

Antes de cada perfusión de paclitaxel se deben cumplir los siguientes requisitos:

• Neutrófilos Día 1: =1,5 x 10⁹/L; Días 8 y 15: = 10⁹/L
• Plaquetas Día 1: =100 x 10⁹/L; Días 8 y 15: =75 x 10⁹/L:
• Bilirrubina < 1,5 veces el valor del límite superior de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa/Alaninaaminotransferasa sin metástasis hepática: ALT/AST =3 x ULN
• Aspartato aminotransferasa/Alaninaaminotransferasa con metástasis hepática: ALT/AST =5 x ULN

Si el paciente experimenta un reacción adversa relacionada con la infusión, reducir la velocidad de infusión en un 50% para las reacciones de grado 1 ó 2 (según el CTCAE) . Discontinuar el ramucirumab para las reacciones de grado 3 o 4.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ramucirumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

El ramucirumab aumenta riesgo de hemorragia, incluyendo eventos hemorrágicos graves y a veces fatales. En un estudio, la incidencia de hemorragias graves fue del 3,4% para el ramucirumab y del 2,6% para el placebo. Los pacientes con cáncer gástrico tratados con fármacos anti-inflamatorios no esteroides (AINE) fueron excluidos de este estudio, por lo tanto, el riesgo de hemorragia gástrica en pacientes tratados con ramucirumab con tumores gástricos es desconocido. Suspender definitivamente el ramucirumab en pacientes que experimenten una sangrado severo En el 1,7% de los 236 pacientes que recibieron ramucirumab como agente único para el cáncer gástrico se produjeron sucesos tromboembólicos arteriales graves, veces fatales, incluyendo infarto de miocardio, paro cardíaco, accidente cerebrovascular y e isquemia cerebral Interrumpir permanentemente el ramucirumab en pacientes que experimentan una severa un episodio tromboembólico.

Se observó un aumento de la incidencia de la hipertensión severa en los pacientes tratados con ramucirumab como agente único (8%) en comparación con placebo (3%). La hipertensión se debe controlar antes de iniciar el tratamiento con ramucirumab y cada dos semanas o más frecuentemente después. Suspender tempo-ralmente el ramucirumab hata que la hipertensión sea controlada médicamente. Suspender definitivamente el ramucirumab si la hipertensión médicamente no se puede controlar con el tratamiento antihipertensivo o en pacientes con crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.

Antes de recomendarse una premedicación en los ensayos clínicos con ramucirumab, las reacciones adversas relacionadas con la infusión en el 16% de los, incluyendo dos eventos severos. La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con la infusión (IRRs) se produjo durante o después de una primera o segunda infusión. Los síntomas de la IRR fueron temblores, dolor/espasmos, dolor u opresión en el pecho, escalofríos, rubor, disnea, sibilancias, hipoxia, y parestesia. En los casos graves, los síntomas incluyeron broncoespasmo, taquicardia supraventricular, e hipotensión. Durante la perfusión se deben controlar a los pacientes un entorno con equipos de reanimación disponibles. Suspender inmediatamente y definitivamente el ramucirumab si se producen reacciones adversas relacionadas con la infusión de grado 3 o 4.

Al ser el ramucirumab una terapia antiangiogénica, puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal, un acontecimiento potencialmente fatal. Cuatro de 570 pacientes (0,7%) que recibieron ramucirumab como agente único en los ensayos clínicos experimentaron una perforación gastrointestinal. Suspender definitiva-mente el ramucirumab en estos pacientes.

El ramucirumab puede afectar adversamente la cicatrización de heridas. Retener el ramucirumab antes de una cirugía y reanudar después de la intervención quirúrgica basada en el juicio clínico de la cicatrización adecuada de la herida. Si un paciente desarrolla complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento, retener el ramucirumab hasta que la herida haya cicatrizado completamente.

En pacientes con cirrosis o hepatopatía Child-Pugh B o C se ha observado un deterioro clínico, que se manifiesta por nueva aparición o empeoramiento de la encefalopatía, ascitis, o síndrome hepatorrenal. Utilizar el ramucirumab en pacientes con Child-Pugh B o C cirrosis sólo si los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos de deterioro clínico.

El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (LPR) se ha reportado con una tasa de <0,1% en estudios clínicos con ramucirumab. Confirmar el diagnóstico de LPR con la RM y descontinuar el ramucirumab en pacientes que desarrollen LPR. Los síntomas pueden resolver o mejorar en cuestión de días, aunque algunos pacientes con LPR pueden experimentar secuelas neurológicas permanente o la muerte.

Los pacientes en dos estudios fase 3, RAINBOW y REGARD fueron examinados en numerosos momentos
para comprobar los anticuerpos antifármaco. Se evaluaron muestras de 956
pacientes: 527 pacientes tratados con ramucirumab y 429 pacientes del grupo control. Once (2,2%) de los
pacientes tratados con ramucirumab y dos (0,5%) de los pacientes control desarrollaron anticuerpos antifármaco. Ninguno de los pacientes con anticuerpos antifármaco presentó reaccciones adversas relacionadas con la infusión. Ningún paciente desarrolló anticuerpos neutralizadores de ramucirumab.

El ramucirumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Basándose en su mecanismo de acción, el ramucirumab puede causar daño fetal. Los modelos animales vinculan la angiogénesis y los receptores VEGF y VEGF 2 a aspectos críticos de la reproducción femenina, desarrollo embriofetal, y el desarrollo postnatal. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de ramucirumab en mujeres embarazadas. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, informar al paciente del riesgo potencial para el feto.

No se han realizado en animales para evaluar el efecto de ramucirumab sobre la reproducción y el desarrollo del feto . En ratones, la pérdida del gen VEGFR2 resultó en la muerte embriofetal y estos fetos carecían de vasos sanguíneos yorganizado con islas de sangre en el saco vitelino. En otros modelos, la señalización de VEGFR2 se asoció con el desarrollo y el mantenimiento de endometrio y de la función vascular placentaria, la implantación exitosa de blastocistos maternos, la diferenciación vascular fetoplacental y el desarrollo durante el embarazo temprano en roedores y primates no humanos. La interrupción de la señalización de VEGF también se ha asociado con anomalías del desarrollo, incluyendo un pobre desarrollo de la región craneal, extremidades anteriores, cerebro anterior, corazón y los vasos sanguíneos.

No se sabe si el ramucirumab se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar el impacto del ramucirumab en la producción de leche o de su presencia en la leche materna. IgG humana se excreta en la leche humana, pero los datos publicados sugieren que los anticuerpos de la leche materna no entran en la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en los lactantes al ramucirumab, debe decidirse si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones con el ramucirumab

REACCIONES ADVERSAS

Además de perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal grave y enfermedad tromboembólica arterial y el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes tratados con ramucirumab son: fatiga o astenia, neutropenia, leucopenia, diarrea, epistaxis e hipertensión

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: Neutropenia, leucopenia, trombocitopenia
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: hipoalbuminemia; frecuentes: Frecuentes hipopotasemia, hiponatremia
• Trastornos vasculares: muy frecuentes: hipertensión
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: epistaxis
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: casos de hemorragia gastrointestinal; estomatitis, diarrea; frecuentes: dolor abdominal
• Trastornos renales y urinarios: muy frecuentes: proteinuria
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: muy frecuentes: fatiga, astenia, edema periférico.

No hay información sobre las sobredosis en humanos. El ramucirumab ha sido admistrado en dosis de hasta 10 mg/kg cada dos semanas si alcanzarse la máxima dosis tolerada

PRESENTACION

CYRAMZA, viales de 100 mg/10 mL y 500 mg de ramucirumab

REFERENCIAS

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