ORIGENES DE LA RETINOPATIA DIABÉTICA No se conoce con exactitud por que razón la hiperglucemia prolongada ocasiona las lesiones microvasculares que conducen a la retinopatía diabética. Se han propuesto tres hipótesis basadas en conceptos bioquímicos:
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Teoría de la glicación no enzimática La glicación no enzimática consiste en la reacción química de la glucosa con los grupos amino -NH2 de las proteínas, formando bases de Schiff. La proporción de estos aductos es proporcional a la concentración de glucosa en sangre y, en cuestión de horas, se reorganizan para formar los compuestos de Amadori, más estables, alcanzándose un equilibrio en unas semanas. Un ejemplo de esta reacción de glicación no enzimática es la experimentada por la hemoglobina HbA1. La glicación de algunas proteínas puede comprometer su funcionalidad, como en el caso de las proteínas de las paredes vasculares que pueden aumentar la captación de LDL favoreciendo la aterogenesis [26]. Además, los productos finales de la glicación de algunas proteínas pueden experimentar reacciones de autooxidación, conduciendo a la formación de radicales libres [27]. Algunos productos de la glicación no enzimática pueden ser degradados o revertir a los productos de partida, pero los formados sobre el colágeno, el DNA y otras moléculas no solo son irreversibles sino que incluso forman los llamados productos finales de glicación avanzada ("advanced-glycation-end-products" AGE") que son estables y que se van acumulando sobre los tejidos y vasos permaneciendo en los mismos incluso si los niveles de glucemia vuelven a la normalidad [28]. La glucosa entra en la célula a través de unas proteínas de membrana llamadas transportadoras de glucosa (GLUTs). Se conocen hasta el momento 7 transportadoras (GLUT-1 a GLUT-7), de las cuales la GLUT-1 y la GLUT-3 se expresan en las células endoteliales de la retina. Adicionalmente, la GLUT-1 se encuentra en las células nerviosas de la retina, en las células epiteliales pigmentadas y no pigmentadas del iris, pero no se encuentra en los vasos procedentes de la neovascularización en la retinopatía diabética. La expresión de las proteínas transportadoras está regulada por varios factores, entre los que se incluyen los factores de crecimiento, los glucocorticoides, la insulina y la propia glucosa. Debe, por tanto, existir un equilibrio entre las concentraciones de glucosa e insulina por un lado y la expresión de las GLUTs. La prolongada existencia de altos niveles de glucosa puede ocasionar una desensibilización de la maquinaria de las células que responderán defectuosamente cuando deban expresar las GLUTs. Teoría de la acumulación de los polialcoholes La vía metabólica de los polialcoholes (o polioles) está basada en dos enzimas, la aldosa-deshidrogenasa que utiliza como sustratos azucares como la glucosa o la galactosa, para reducirlos en presencia del nicotin-adenosin difosfato (NADPH) a los correspondientes alcoholes (sorbitol o galactilol)(figura 5). Este primer paso metabólico está catalizado por una aldosa reductosa enzima presente en muchos tejidos como los nervios, la retina, el cristalino, las paredes vasculares y el glomérulo. Debido a que la Km de la aldosa reductasa en mucho mayor que la concentración de glucosa normal, conversión de glucosa a sorbitol se encuentra usualmente inactiva. Sin embargo, en presencia de hiperglucemia, se activa la aldosa reductasa produciéndose el sorbitol en cantidades crecientes que inicia su propio proceso metabólico interfiriendo con la vía glicolítica normal de la glucosa. El sorbitol no difunde fácilmente a través de la membrana de las células y puede acumularse en exceso ocasionando hichamiento de las células y daños osmóticos. Esto ocurre, por ejemplo, en la caso de las caratatas diabéticas por acumulación del sorbitol en el cristalino. Otra de las consecuencias de la entrada de la glucosa en la vía metabólica del sorbitol es la acumulación de diacil-glicerol (figura 5) ocasionado por la desregulación de la proporción NADP/NAD+ de resulta de la oxidación del sorbitol. El diacilglicerol es un potente estimulante de la activación de la proteína kinasa C (PKC). La PKC afecta la permeabilidad vascular, la contractilidad, la síntesis del células del basamento y la proliferación celular in vitro. Durante los períodos de hiperglucemia, la actividad de la PKC aumenta en la retina y en las células endoteliales de la retina debido a un aumento de la síntesis de su precursor el diacil-glicerol (figura 7) Otras de las consecuencias de la activación de la vía metabólica de los polioles es la depleción del mioinositol. Este compuesto, estructuralmente emparentado con la glucosa, está presente en muchos animales y plantas y se ingiere con la dieta, pero también se sintetiza en el interior de las células a partir de la glucosa-6-fosfato. Muchos estudios en animales han demostrado que los niveles de mioinositol están reducidos en aquellos tejidos en los que opera la vía metabólica de los polioles. Se han propuesto varias explicaciones a esta depleción de los niveles de mioinositol en la diabetes. Una de ellas es que el exceso de glucosa compete con el mioinositol en los mecanismos de transporte al interior de la célula. Otra explicación, apoyada por el hecho de que los inhibidores de la aldosa reductosa impiden la depleción del mioinositol, es que la acumulación de sorbitol, impide la entrada de inositol en las células. Finalmente, otra explicación está basada en el hecho de que en las células nerviosas hay un exceso de Na+, que también interviene en el transporte del mioinositol al interior de las células (figura 8). ¿Cuales son las consecuencias de una depleción de mioinositol? El mioinositol es un precursor del fosfatidilinositol, un compuesto que actúa directamente o a través de segundo mensajeros, activando la proteína kinasa C, a su vez un activador Ca++-dependiente de la bomba Na+-K+-ATPasa. De esta forma, el fosfatidilinositol modula la actividad de esta bomba iónica, lo que se traduce, en último término en una reduccón de la salida del Na+ intracelular, un aumento de las concentraciones iónicas de sodio, una reducción de la depolarización y, finalmente, una disminución de la velocidad de conducción nerviosa. Estas modificaciones de los procesos en los que intervienen el sorbitol y el mioinositol han sido utilizadas para explicar la hiperfiltración glomerular, la permeabilidad incrementada de la barrera hematoretiniana y posible la hipertensión ya que la desregulación de la bomba Na+K--ATPasa en el músculo liso puede inducir un aumento de la respuesta contráctil a los estímulos hormonales y a los neurotransmisores. Teoría de los radicales libres Los radicales libres pueden también ocasionar lesiones sobre las células endoteliales en la retinopatía diabética. Los radicales libres se generan durante el metabolismo normal, pero también en la autoxidación de la glucosa que tiene lugar al interaccionar glucosa y proteínas para formar los productos de glicación avanzada. En condiciones normales los radicales libres con capturados por el glutation, sustancia que se forma en una reacción que requiere NADPH como cofactor. Si este cofactor es consumido en la vía metabólica de los polioles, se reducirá la cantidad de glutation disponible y, por tanto aumentará el número de radicales libres y el daño por ellos ocasionados. De igual forma, el óxido nitrico (NO) un factor directamente implicado en la vasodilatación, se forma mediante la acción de la NO-sintasa, una enzima que también requiere como cofactor del NADPH. El consumo del cofactor en la vía de los polioles reducirá los niveles de NO, lo que explicaría los fenómenos de vasoconstricción observados en la retinopatía diabética. Finalmente, un mecanismo adicional que se ha sugerido para explicar la patogenesis de la retinopatía diabética es que la glucosa en exceso no sólo afecta las proteínas estructurales cuando se forman los productos de glicación, sino que se puede producir una interacción entre la glucosa y proteínas funcionales como son la glutation reductasa, la NO-sintasa y otras. La pérdida de funcionalidad de estas enzimas favorecería un exceso de producción de radicales libres (Figura 9) |
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