ENFERMEDAD DE GAUCHER

Sección de Hematología

nota importante
ENFERMEDAD DE GAUCHER [ICD-10: E75.2]

Vias enzimáticas relacionadas con la enfermedad de Gaucher

Atlas de Hematología: Enfermedad de Gaucher

INTRODUCCION

La enfermedad de Gaucher es una rara enfermedad autosómica recesiva producida por un déficit de glucocerebrosidasa (glucosilceramidasa), enzima que interviene en la degradación lisosómica de los glucolípidos (*). En ausencia de dicha enzima se produce una acumulación secundaria de glucocerebrósidos insolubles (glucosilceramida) en los lisosomas de los macrófagos. La enfermedad de Gaucher es más frecuente en la población judía, de origen Ashkenazi , aunque también se presenta en otras poblaciones no judías. La glucocerebrosidasa está codificada por un gen (GBA) situado en 21q en el cromosoma 1

Clínicamente se conocen tres subtipos de enfermedad de Gaucher (*): el tipo 1, que representa el 99 % de casos y cursa sin trastornos neurológicos; el tipo 2, que cursa con manifestaciones neurológicas graves y que produce la muerte dentro de los primeros dos años de vida, y el tipo 3 o forma juvenil de la enfermedad, que se caracteriza por un inicio tardío de los síntomas neurológicos y cuyo curso es prolongado.

Aunque el déficit de glucocerebrosidasa ocurre en todas las células del organismo, los responsables de las manifestaciones clínicas no neurológicas de la enfermedad son los macrófagos cargados de glucolípidos.

  • El tipo 1 cursa con pocas manifestaciones clínicas o es asintomático; ello hace que el diagnóstico se efectúe en muchos casos en la edad media o avanzada de la vida. La enfermedad cursa con esplenomegalia, a veces de tamaño gigante, responsable de la trombocitopenia y anemia que pueden presentar estos pacientes debido a hiperesplenismo, y también con hepatomegalia. La afección ósea también es frecuente y produce un ensanchamiento en forma de campana de la región distal del fémur; es la denominada deformación en frasco de Erlenmeyer, que constituye un signo clásico de la enfermedad. También son frecuentes la necrosis aséptica de las cabezas femorales, los infartos óseos y las fracturas patológicas de los huesos largos, así como las crisis recurrentes de dolores óseos con signos inflamatorios, en ocasiones acompañados de fiebre, pero sin alteraciones radiológicas.
  • En el tipo 2, los síntomas neurológicos aparecen en el primer año de vida, destacando entre ellos la apraxia oculomotora, estrabismo, hipertonía y retroflexión de la cabeza.
  • El tipo 3 cursa con idénticos trastornos neurológicos pero de aparición más tardía (durante los primeros años de vida).

Microfotografía de céulas espumosas en la médula osea

Microfotografía de céulas espumosas en el hígado

Microfotografía de céulas espumosas en el bazo

DIAGNOSTICO

El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher se basa en la identificación de las células espumosas características en la medula ósea (*), el hígado (*) y el bazo (*) . En la sangre periférica el hallazgo de dichas células es excepcional, pero en cambio es habitual el de monocitos que contienen fosfatasa ácida tartrato-resistente.

La célula de Gaucher es un histiocito de 20 a 80 mm de diámetro, de núcleo picnótico, excéntrico, único o múltiple, cuyo citoplasma ofrece un aspecto diferente según la cantidad y el estado fisicoquímico del cerebrósido almacenado, adquiriendo en los casos más típicos el aspecto de papel de pergamino o de seda arrugada.

Su observación al microscopio electrónico de transmisión es definitiva, ya que se aprecian claramente unas estructuras tubulares muy típicas y numerosas microvellosidades. La característica citoquímica más destacada es su intensa actividad de fosfatasa ácida, parcialmente tartratoresistente. Las concentraciones séricas de la fosfatasa ácida y de la enzima convertidora de la angiotensina se hallan aumentadas. La determinación de la actividad de la 3-glucosidasa leucocitaria es de gran valor diagnóstico y también es útil para la identificación de personas heterocigóticas para dicha enfermedad. El análisis genético permite detectar hasta 8 mutaciones del gen GBA.

El pronóstico de la enfermedad de Gaucher es muy variable. En el tipo 2, los pacientes suelen morir a los pocos meses. En cambio, hay pacientes con el tipo 1 en los que el diagnóstico se realiza en la senectud. En los pacientes con enfermedad de Gaucher la incidencia de síndromes linfoproliferativos crónicos está aumentada.

Para determinar la progresión de la enfermedad o su respuesta a los tratamientos en los niños y adultos se utiliza el análisis con biomarcadores. Los niveles elevados de quititriosidasa (CHITO) reflean un exceso de almacenamiento de lípidos. Estos niveles usualmente disminuyen y permanecen luego estables después de un tratamiento con imiglucerasa

TRATAMIENTO

El tratamiento de la enfermedad de Gaucher puede ser sólo sintomático o bien curativo. La esplenectomía es útil para corregir la trombocitopenia y la anemia, así como para suprimir las molestias abdominales causadas por la esplenomegalia gigante. Sin embargo, su realización acelera probablemente la progresión de la enfermedad en otros lugares como el hígado y los huesos. Por ello, se ha propuesto la realización de la esplenectomía parcial, que evitaría este hecho, a la vez que protegería contra la aparición de sepsis fulminantes tras la intervención. Con todo, el papel de la esplenectomía parcial no puede considerarse como totalmente aceptado. También se ha realizado la embolización esplénica.

Monografia de la imiglucerasa
El tratamiento de restitución enzimática ha sido últimamente potenciado debido a que actualmente pueden producirse grandes cantidades de glucocerebrosidasa modificada (alglucerasa o imiglucerasa). La administración intravenosa de la enzima durante varios meses produce una notable mejoría en las manifestaciones clínicas y biológicas de la enfermedad. Sin embargo, como se obtiene de tejidos humanos y existe la posibilidad de transmisión de enfermedades infecciosas, a pesar de que los métodos de purificación empleados destruyen virus como los de la inmunodeficiencia humana y el de la hepatitis B, su administración no está indicada en pacientes asintomáticos o con mínimas manifestaciones clínicas.
Monografia del miglustat
Recientemente (2003) ha sido aprobado el Miglustat, un inhibidor de la enzima glucosilceramida sintasa, la enzima glucosil-transferasa responsable del primer paso en la síntesis de la mayor parte de glucoesfingolípidos
 

La enfermedad de Gaucher puede curar mediante el trasplante alogénico de medula ósea, puesto que los macrófagos, responsables del fenotipo de la enfermedad, derivan de la célula madre hemopoyética pluripotencial. Un nuevo procedimiento consiste en el trasplante autólogo de células madre en las que se ha insertado el gen o el DNAc de la glucocerebrosidasa normal (transferencia génica).

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REFERENCIAS

  • P Alfonso, A Cenarrob, JI Pérez-Calvo, J Puzod, M Giralte, P Giraldo, M Pocovía. Efecto del tratamiento enzimático sustitutivo sobre el perfil lipídico en pacientes con enfermedad de Gaucher. Med Clin 2003;120(17):641-6 (ref.1)
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  • D Elstein, A Abrahamov, A Dweck, I Hadas-Halpern, A Zimran. Gaucher Disease. Pediatric Concerns. Pediatr Drugs 2002; 4 (7): 417-426 (ref. 2)
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  • D Elstein, A Abrahamov, I Hadas-Halpern, A Zimran. Gaucher’s disease. The Lancet (2001) Vol 358 p. 324-327 (ref. 3)
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  • Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher Disease Journal of Bone & Joint Surgery, American Volume, May2001, Vol. 83 Issue 5, p748-63 (ref.4)
Monografia apta para discapacitados Monografía revisada el 1 de febrero de 2010. Equipo de Redacción de IQB
 

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