MIGLUSTAT EN VADEMECUM
 

MIGLUSTAT

 
nota importante

DESCRIPCION

EL miglustat es un inhibidor de la enzima glucosilceramide sintasa, que es la enzima responsable del primer paso de la síntesis de la mayor parte de los glucoesfingolípidos. La enfermedad de Gaucher tipo1 es causada por una deficiencia funcional de la glucocerebrosidasa, la enzima que media la degradación del glicoesfingolípido glucosilceramida. El hecho de no degradar la glucosilceramida ocasiona el almacenamiento lisosomal de este material dentro de los macrófagos tisulares lo que conduce a una patología generalizada. Los macrófagos que contienen glucosilceramida almacenado se encuentran típicamente en el hígado, el bazo y la médula ósea y ocasionalmente en pulmón, riñón e intestino. Las consecuencias hematológicas secundarias incluyen anemia grave y trombocitopenia, además de una hepatoesplenomegalia progresiva característica. Las complicaciones esqueléticas incluyen osteonecrosis y osteopenia con fracturas patológicas secundarias. La terapia de reemplazo enzimático es el estándar de tratamiento para la mayoría de los pacientes que requieren tratamiento para esta enfermedad.

Mecanismo de acción: el miglustat actúa como un inhibidor competitivo y reversible de la enzima glucosil-ceramida sintasa, la enzima inicial en una serie de reacciones que conducen a la síntesis de la mayoría de los glicoesfingolípidos. El objetivo del tratamiento con miglustat es reducir la tasa de la biosíntesis de glicoesfingolípidos de manera que la cantidad de sustrato de los mismos se reduzcae a un nivel que permita la actividad residual de la enzima glucocerebrosidasa deficiente para ser más eficaz (terapia de reducción de sustrato). Estudios realizados in vitro e in vivo han demostrado que miglustat puede reducir la síntesis de los glicoesfingolípidos basados glucosilceramida.

Farmacocinética: después de una dosis de 100 mg por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas de miglustat (Tmax) se alcanzan a las 2-2,5 horas en pacientes con enfermedad de Gaucher. Las concentraciones plasmáticas muestran una disminución biexponencial, caracterizada por una fase de distribución corta y una fase de eliminación más larga. La semi-vida efectiva del miglustat es aproximadamente de 6 a 7 horas, lo que predice que el estado de equilibrio se alcanzará de 1,5 a 2 días después del inicio de un tratamiento de tres veces al día. El miglustat, administrado a dosis de 50 y 100 mg tres veces al día durante un máximo de 12 meses en pacientes con enfermdad de Gaucher, exhibe una farmacocinética lineal.

La administración conjunta de miglustat con alimentos da lugar a una disminución en la tasa de absorción de miglustat (la concentración máxima en suero [Cmax] disminuye un 36% y el retraso en el Tmax es de 2 h, pero no tiene ningún efecto estadísticamente significativo sobre el grado de absorción (El AUC se reduce un 14%). La biodisponibilidad oral media de una cápsula de 100 mg de miglustat es de aproximadamente el 97% con respecto a una solución oral administrada en condiciones de ayuno.

El miglustat no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución es de 83-105 litros en pacientes con enfermedad de Gaucher, lo que indica que el miglustat se distribuye en los tejidos extra-vasculares.

La vía principal de excreción de miglustat es renal. El miglustat se excreta sin cambios por la orina. La insuficiencia renal tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de miglustat que resulta en aumento de la exposición sistémica en estos pacientes. No hay evidencia de que miglustat se metabolice en los seres humanos.

Datos limitados en pacientes con enfermedad de Fabry y la función renal alterada indican que el aclaramiento del miglustat disminuye con la disminución de la función renal. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave.

Toxicidad: la administracion oral de miglustat a ratas Sprague Dawley macho y hembra, durante 2 años en dosis de 30, 60 y 180 mg/kg/dia, dio lugar a una mayor incidencia de hiperplasia y adenomas de celulas intersticiales testiculares (celulas de Leydig) en ratas macho a todos los niveles de dosis. La exposicion sistemica con la minima dosis fue inferior o comparable a la observada en el ser humano a las dosis recomendadas en el hombre. No se observo un aumento asociado al fármaco en la incidencia de tumores en ningún otro órgano en
ratas, ni macho ni hembra. La pérrdida de peso y la diarrea y lesiones (erosiones y ulceraciones) en la mucosa gastrointestinal han sido los principales efectos comunes a todas las especies Otros efectos observados en animales con dosis que dan lugar a niveles de exposicion similares a los utilizados en la clínica incluyen alteraciones en los organos linfoides en todas, las especies estudiadas, alteraciones en los niveles de transaminasas, vacuolizacion en tiroides y pancreas, cataratas, nefropatia y alteraciones del miocardio en ratas.

La administración oral de miglustat a ratones CD1 macho y hembra, durante 2 años en
dosis de 210, 420 y 840/500 mg/kg/dia (con reduccion de dosis despues de medio año) dio lugar en ambos sexos a un aumento de la incidencia de lesiones inflamatorias e hiperplasicas en el intestino grueso. De forma ocasional se encontraron carcinomas en el intestino grueso en todas las dosis, con un aumento estadisticamente significativo en el grupo de mayor dosis. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en el ser humano. No se observó un aumento asociado al farmaco en la incidencia de tumores en ningún otro órgano.

El miglustat no mostró ningún potencial para inducir efectos mutagénicos o clastogénicos en la batería
estándar de ensayos de genotoxicidad.

Los estudios de toxicidad con dosis múltiples en ratas han demostrado efectos sobre el epitelio seminífero del testiculo. Otros estudios han revelado alteraciones en los parametros espermáticos (motilidad y morfologia) congruentes con una disminucion observada en la fertilidad. Estos efectos sobre la fertilidad se produjeron con niveles de exposicion similares a los observados en pacientes.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher Tipo 1 leve a moderada para quienes la terapia de reemplazo enzimático no es una opción terapéutica (por ejemplo, debido a restricciones tales como alergia, hipersensibilidad, o acceso venoso pobre).

Adinistración oral

  • Adultos: La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos enfermedad de Gaucher tipo 1 es una cápsula de 100 mg administrada por vía oral tres veces al día a intervalos regulares. Puede ser necesario reducir la dosis a una cápsula de 100 mg una vez o dos veces al día en algunos pacientes si se producen efectos adversos, tales como la diarrea o temblor.

En los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml / min / 1,73 m2), la administración de miglustat debn comenzar con una dosis de 100 mg dos veces al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml / min / 1,73 m2), la adminisgtración de miglustat debe comenzar a una dosis de una cápsula de 100 mg al día.

No se recomienda el uso de miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de </ 30 ml / min 1,73 m2),

El tratamiento debe ser dirigida por un médico con conocimientos en el manejo de la enfermedad de Gaucher.

 

Tratamiento en pacientes adultos y juveniles de las manifestaciones neurológicas progresivas de la enfermedad de Niemann-Pick:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: la dosis recomendada es de 200 mg tres veces al día
  • Niños: la dosis debe ser ajustada según el peso corporal de acuerdo con la tabla siguente:
Superficie corporal Dosis de miglustat
> 1.25 200 mg tres veces al día
0.88 - 1.25 200 mg dos veces al día
0.73-0.88 100 mg tres veces día
0.47 - 0.73 100 mg dos veces al día
< 0.47 100 mg una vez al día

Los beneficios del tratamiento pueden tardar hasta 6 meses en manifestarse. El tratamiento debe ser dirigida por un médico con conocimientos en el manejo de la enfermedad de Niemann-Pick.

Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de miglustat con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con
enfermedad de Niemann-Pick C.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de miglustat con una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2).

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El miglustat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de sy formulación.

Aproximadamente el 37% de los pacientes en ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor fisiológico exagerado de las manos.

Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con miglustat. Los estudios realizados en ratas han demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad

El beneficio del tratamiento con miglustat para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca.

En algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con miglustat se han observado reducciones leves del recuento de plaquetas sin asociarse a hemorragias. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas.

La diarrea y la pérdida de peso son frecuentes en los pacientes tratados con miglustat. La diarrea se debe a la inhibición de las disacaridasas intestinales como la sucrosa-isomaltasa, lo que resulta en una reducción de la absorción de los disacáridos de la dieta en el intestino delgado y en una diarrea osmótica. No está claro si la pérdida de peso se debe a la diarrea, a una reducción de la ingesta de alimentos o a una combinación de ambos factores. La diarrea va disminuyendo con el tiempo durante el tratamiento con miglustat, en particular si los pacientes reducen su ingesta de azúcar, lactosa y otros hidratos de carbono.

En los pacientes con alteraciones gastrointestinales que no responden a los tratamientos usuales (p.ej. modificación de la dieta o tratamiento con loperamida) se debe evaluar la presencia de una enfermedad subyacente como la enfermedad inflamatoria intestinal

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El miglustat se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudos adecuados y bien controlados del miglustat n mujeres embararazas. En los estudios de toxicidad sobre la reproducción animal el miglustat ocasionó un aumento de la mortalida en las conejas durante el período de organogenesis. En las ratas, se observó un aumento de las muertes fetales y un peso menor en los fetos llegados a término. La administración de miglustat está contraindicada durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos posibles para el feto.

En un estudio de 1 año de duración en ratas hembras, se observaron alteraciones en la lactancia. Se desconoce el mecanismo responsable de este efecto.

 

 

INTERACCIONES

El miglustat no inhibe ni induce diversos sustratos de las enzimas del citocromo P450; por consiguiente, es poco probable interacciones significativas con fármacos que son sustratos de dichas enzimas.

El tratamiento concomitante con loperamida durante los ensayos clínicos no parece alterar significativamente la farmacocinética de miglustat.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad y tolerabilidad del miglustat se han evaluado en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, en dos abiertos no controlados y uno abiertos ensayos controlados activos. Todos los pacientes informaron al menos un evento adverso durante su período de tratamiento con una dosis inicial de miglustat de 100 mg tres veces al día durante 12 meses o una dosis de 50 mg tres veces al día durante seis meses.

La reacción secundaria más frecuente fue la diarrea, observada en el 85% de los pacientes y la pérdida de peso que ocurrió en el 65%. Otras reacciones adversas cuya incidencia fue superior al 5%, clasificadas por organos y frecuencias fueron:

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: trombocitopenia
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: pérdida de peso, disminución del apetito
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión, insomnio, disminución de la libido
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: temblores; frecuentes: neuropatía periférica, ataxia, amnesia, parestesia, hipoestesia, cefalea, mareo.
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, flatulencia, dolor abdominal; frecuentes: náuseas, vómitos, distensión/molestia abdominal, estreñimiento, dispepsia
  • Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: espasmos musculares, debilidad muscular-
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: fatiga, astenia, escalofríos y sensación de malestar.
  • Exploraciones complementarias: frecuentes: conducción nerviosa anormal

 

 

PRESENTACION

Zavesca® cápsulas de 100 mg.Actelion Pharmaceuticals Inc EE.UU.

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Cox TM, Amato D, Hollak CE, Luzy C, Silkey M, Giorgino R, Steiner RD; Miglustat Maintenance Study Group.Evaluation of miglustat as maintenance therapy after enzyme therapy in adults with stable type 1 Gaucher disease: a prospective, open-label non-inferiority study. Orphanet J Rare Dis. 2012 Dec 27;7:102.
  • Stirnemann J, Vigan M, Hamroun D, Heraoui D, Rossi-Semerano L, Berger MG, Rose C, Camou F, de Roux-Serratrice C, Grosbois B, Kaminsky P, Robert A, Caillaud C, Froissart R, Levade T, Masseau A, Mignot C, Sedel F, Dobbelaere D, Vanier MT, Valayanopoulos V, Fain O, Fantin B, de Villemeur TB, Mentré F, Belmatoug N. The French Gaucher's disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients. Orphanet J Rare Dis. 2012 Oct 9;7:77.
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  • Walterfang M, Chien YH, Imrie J, Rushton D, Schubiger D, Patterson MC. Dysphagia as a risk factor for mortality in Niemann-Pick disease type C: systematic literature review and evidence from studies with miglustat. Orphanet J Rare Dis. 2012 Oct 6;7:76
  • Giraldo P, Alfonso P, Atutxa K, Fernández-Galán MA, Barez A, Franco R, Alonso D, Martin A, Latre P, Pocovi M. Real-world clinical experience with long-term miglustat maintenance therapy in type 1 Gaucher disease: the ZAGAL project. Haematologica. 2009 Dec;94(12):1771-5.
  • Ficicioglu C. Review of miglustat for clinical management in Gaucher disease type 1. Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr;4(2):425-31

 
  Monografía creada el 20 de septiembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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