METFORMINA EN VADEMECUM

Nota

DESCRIPCION

La metformina es un fármaco antidiabético utilizado en los diabéticos de tipo 2 para reducir los niveles elevados de glucosa post-prandial.

Mecanismo de acción: aunque el mecanismo de acción de la metformina no está completamente determinado, se cree que su principal efecto en la diabetes de tipo 2 es la disminución de la gluconeogenesis hepática. Además, la metformina mejora la utilización de la glucosa en músculo esquelético y en tejido adiposo aumentando el transporte de la glucosa en la membrana celular. Esto puede ser debido a una mejor fijación de la insulina a sus receptores ya que la metformina no es eficaz en los diabéticos en lo que no existe una cierta secreción residual de insulina. La disminución de la absorción intestinal de la glucosa sólo ha sido observada en animales.

A diferencia de las sulfonilureas, la metformina prácticamente no ocasiona hipoglucemias ya que no modifica sensiblemente las concentraciones de insulina. Esta propiedad de no aumentar los niveles de insulina es importante en el tratamiento de los diabéticos obesos con diabetes no insulino-dependiente.

La metformina origina una disminución del 10-20% en la oxidación de los ácidos grasos y un ligero aumento en la oxidación de la glucosa. A diferencia de la fenformina (la primera biguanina introducida en la clínica) la metformina no inhibe la oxidación mitocondrial de lactato a menos que las concentraciones plasmáticas sean excesivas (por ejemplo en pacientes con insuficiencia renal) y/o haya hipoxia.

Desde el punto de vista clínico, la metformina reduce la hiperglucemia en ayunas y post-prandial. La disminución de la glucosa en ayunas es del 25-30%. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina raras veces produce hipoglucemia. Tampoco ocasiona un aumento de peso y, de hecho, puede causar una modesta pérdida de peso debido a un efecto anoréxico inducido por el fármaco. La metformina también reduce las LDLs plasmáticas reduciendo ligeramente los triglicéridos y el colesterol. Los pacientes tratados con metformina muestran una mejora signiifcativa de la HbA1c y una mejora del perfil lipoproteico, en especial si éste se encontraba inicialmente alterado.

Farmacocinética: la metformina se administra por vía oral. Su biodisponibilidad es del 50-60%. Después de una dosis oral de metformina (de liberación retardada) las concentraciones máximas se consiguen a las 7 horas y los niveles plasmáticos son un 20% más bajos que los objetidos después la misma dosis de fármaco no retardado. La absorción del fármaco es idéntica si se administra 2.000 mg en una sola dosis de liberación retardada que si se administra la misma dosis en dos comprimidos normales. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción de los comprimidos convencionales de metformin. Pese a ello, se recomienda que el fármaco se ingiera con las comidas. Por el contrario, los alimentos aumentan la extensión de la absorción de metformina en comprimidos de liberación retardada (a partir de medidas de la AUC) en un 50% aunque no se modifican el Tmax y la Cmax.

La metformina se distribuye rápidamente en los tejidos y fluídos periféricos y más lentamente en los eritrocitos. Las mayores concentraciones del fármaco se encuentran en los riñones, hígado y glándulas salivares. la metformina no es metabolizada en el hígado ni se une a las proteínas plasmáticas o hepáticas.

La metformina se elimina por los riñones, en su mayor parte sin metabolizar, mediante un proceso tubular. Los fármacos catiónicos pueden, por tanto, alterar su secreción tubular. Un 10% de la dosis es excretada en la heces mientras que el 90% lo hace por vía renal en las 24 horas siguientes a la administración. La semi-vida de eliminación es de unas 17.6 horas.

La metformina se puede acumular en pacientes con CrCl < 60 ml/min, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Puede también producirse acumulación de metformina en los ancianos, debido a una reducción de la función renal. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática, aunque en teoría esta condición puede aumentar también el riesgo de acidosis láctica.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica en los ratones (de 91 semanas de duración) y en las ratas (104 semanas) con dosis 4 veces superiores a las utilizadas en la clínica no han observado evidencias de carcinogénesis en ambas especies. Sin embargo en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día se observó un aumento de la incidencia de pólidos benignos en el estroma uterino.

No se observaron efectos clastogénicos en ninguno de los tests de mutagénesis "in vitro" o "in vivo"

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Diabetes tipo II

Administración oral (comprimidos estándar)

  • Adultos: las dosis recomendadas son de 500 mg dos veces al día. Esta dosis de puede aumentar a 1000 mg/dos veces al día.

La metformina se usará exclusivamente en casos de diabetes de madurez no complicada con cetosis, cuando hayan fracasado los intentos de controlar la enfermedad con dieta sólo, o con dieta más sulfonilureas.

Administración oral (comprimidos de liberación sostenida)

  • Adultos: la dosis recomendada es de 1000 mg una vez al día.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES 

La metformina está estrictamente contraindicada en la insuficiencia renal (el nivel de creatinina en suero debe ser normal), insuficiencia hepática o respiratoria avanzada, insuficiencia cardiaca congestiva, coronariopatías o arteriosclerosis avanzada. No se recomienda su uso en el alcoholismo u embarazo.  De deberá administrar con precajución en enfermos de edad avanzada o muy debilitados o con patologías agudas que impliquen riesgos de alteración de la función  renal: deshidratación (diarrea, vómitos), fiebre, estados infecciosos  y/o hipotóxicos graves (choques, septicemias, infección urinaria, neumopatía).

  • La metformina deberá ser retirada, temporal o definitivamente, si aparece una sintomatología clínica que predisponga a la hipoxia tisular, como infecciones graves (principalmente urinarias), hemorragias importantes, anemia avanzada, etc. 
  • La creatinina sérica debe ser medida antes de establecer el tratamiento con metformin y vigilada periódicamente (en general, 1 ó 2 veces al año). 
  • En caso de exploración radiológica, con administración intravenosa de contraste (UIV, angiografía), se debe suspender el tratamiento con metformina para reinstaurarlo pasados dos días del examen radiológico. En caso de intervención quirúrgica o de otras posibles causas de descompensación de la diabetes, debe considerarse el tratamiento con insulina. 
  • La metformina, utilizado sola, no provoca jamás hipoglucemia; es  necesario tener precaución en caso de administración concomitante de metformina con insulina o sulfamidas hipoglucemiantes, debido a una posible potenciación de la acción. 
  • El enfermo evitará en todo momento el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento. 
  • Tratamiento de la acidosis láctica: Si pese a todas las precauciones se presentara un cuadro de acidosis láctica, debería ser tratado enérgicamente por ser una condición de evolución rápida y pronóstico grave. 
  • El paciente deberá ser ingresado con la máxima urgencia en un centro asistencial para recibir el tratamiento adecuado, cuya base es la corrección de la acidosis mediante el empleo de infusión intravenosa de bicarbonato sódico, a dosis masivas si es preciso. 
  • Los primeros síntomas de acidosis láctica son: náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito o aletargamiento.  El paciente debe consultar al médico si aparecen uno o varios de dichos síntomas, y, especialmente, si no tienen relación con el inicio de la medicación, el aumento de dosis, una causa alimenticia o medicamentos fácilmente identificables (antibióticos, analgésicos, etc.), o una enfermedad ocasional no relacionada con la diabetes. 

No se conocen datos de intoxicación cuando se utiliza metformina a la dosis propuesta. 

En caso de ingestión masiva accidental, y si ésta es reciente, debe hacerse un lavado de estómago. Se controlará el balance hidrocarbonado (glucemia, etc.). Se vigilarán las cifras de urea, creatinina, lactatos y electrólitos en sangre. Atención al pulso y  tensión arterial. Se corregirán los desórdenes electrolíticos. Se tratará como acidosis láctica si los lactatos son superiores a 5 mEq/l y la disminución de los aniones supera los 7 mEq/l. 

Clasificacion de la FDA de Riesgo en el Embarazo

La metformina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. La metformina no es teratogénica en las ratas y las conejas, con dosis entre 2 y 6 veces las utilizadas en la clínica. Además, parece ser que este fármaco no atraviesa la barrera placentaria. Sin embargo, no se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas.

La metformina se excreta en la leche, alcanzando unos niveles similares a los que se obtienen en plasma. Debido al potencila para causar hipoglucemias en el lactante, se recomienda discontinuar la metformina durante la lactancia .

 

INTERACCIONES

La coadministración de metformina con otros antidiabéticos, en particular con insulina y sulfonilureas aumenta la actividad hipoglucémica de estos últimos en los enfermos diabéticos.

Aunque la acarbosa puede retardar la velocidad y la cuantía de la absorción dla metformina, esta interacción no parece clínicalmente significativa.

La furosemida aumenta las concentraciones de metformina en plasma y sangre en un 22% y la AUC en un 15% sin que se observe ningún cambio significativo en el aclaramiento renal dla metformina. Por otra parte, la metformina disminuye las concentraciones máximas de furosemida en plasma y sangre en un 31% y 12%, respectivamente, siendo también reducida la semi-vida de eliminación de la furosemida en un 32% aunque sin ser afectado el aclaramiento renal.

Algunas medicaciones, administradas concomitantemente con metformina pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica. Los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción renal tubular como la amiloride, cimetidina, digoxina, dofetileda, mitodrina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina, pueden reducir la eliminación dla metformina al competir en un proceso de transporte tubular común.

No se recomienda el fármaco anti-arrítmico dofetilida en pacientes tratados con fármacos catiónico ya que la metformina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de dofetilida.

Se ha observado interacción entre cimetidina y metformina con un aumento del 60% en la Cmax de la metformina y un aumento de la AUC del 40%. Otros fármacos antagonistas H-2, como la famotidina y la nizatidina parecen interaccionar menos que la cimetidina, debido a una menor excreción tubular.

Las concentraciones de lactato en sangre y la razón lactato/piruvato aumenta cuando la metformina se administra conco-mitantemente con corticosteroides (p.ej. hidrocortisona). Concentraciones elevadas de ácido láctico ha sido asociadas a un mayor grado de morbilidad. Por otra parte, los corticosteroides también aumentan la glucosa plasmática con la correspondiente pérdida del control glucémico.

En un estudio a dosis únicas de interacciones entre metformina y nifedipina en voluntarios normales, se observó que la co-administración de nifedipina aumentaba las concentraciones plasmaticas y la AUC de metformina en un 20% y un 9%, respectivamente, con un incremento de la cantidad de metformin excretado en la orina. La semi-vida de eliminación no fué afectada. Parece ser que la nifedipina aumenta la absorción de la metformina, hecho a tener en cuenta si ambos fármacos se administran concomitantemente.

Los pacientes bajo tratamiento antidiabético pueden tener hipoglucemias si se administran concomitantemente captopril o enalapril. No se conoce el mecanismo de esta interacción, aunque se cree que se debe a un aumento de la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la administración de inhibidores de la ECA puede requerir una reducción de las dosis de antidiabéticos.

Los salicilatos al inhibir la síntesis de la prostaglandina E2, pueden aumentar indirectamente la secreción de insulina. De esta manera los salicilatos pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. En grandes dosis, los salicilatos desacoplan la fosforilización oxidativa, ocasionando una depleción de glucógeno hepático y muscular y provocando hiperglucemia y glucosuria. Después de una sobredosis, la aspirina puede provocar pues hipo o hiperglucemia. Se debe evitar la administración de grandes dosis de aspirina a pacientes tratados con fármacos antidiabéticos.

Los beta-bloqueantes ejercen una compleja serie de efectos sobre la regulación de la glucosa, muestran interferencias farmacodinámicas con todos los fármacos antidiabéticos. Los beta-bloqueantes pueden prolongar la hipoglucemia al interferir con la movilización de los depósitos de glucógeno o hiperglucemia inhibiendo la secreción de insulina y reduciendo la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Los beta-bloqueantes también pueden enmascarar algunos de los síntomas de la hipoglucemia como la taquicardia y el tremor. Los pacientes bajo tratamiento concomitante de beta-bloqueantes y antidiabéticos deberán ser vigilados por si se produce una respuesta inapropiada. Los beta-bloqueantes cardioselectivos como el acebutolol, el atenolol o el metoprolol ocasionan menos problemas que otros beta-bloqueantes aunque pueden enmascarar los síntomas de una hipoglucemia.

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la sensibilidad a la glucosa ocasionando una intolerancia a la glucosa e hiperglucemia. La hipokaliemia producida por los diuréticos tiazídicos también puede ocasionar hiperglucemia. Por esta razón, existe una potencial interacción entre los diuréticos tiazídicos y todos los fármacos antidiabéticos. Esta interferencia puede ocasionar una pérdida del control glucémico, por lo que se requiere una estrecha vigilancia de los pacientes tratados con ambos tipos de medicación.

Se han observado alteraciones de la glucosa sanguínea. incluyendo hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes tratados concomitantemente con quinolonas y con fármacos antidiabéticos. Se recomienda un cuidados control de la glucemia si se administran quinolonas a pacientes diabéticos.

Los fármacos que inducen hiperglucemia pueden causar una pérdida temporal del control glucémico. Entre estos fármacos se encuentra la fenitoína. Deberán vigilarse los diabéticos tratados con este fármaco antiepiléptico.

Dado que la metoclopramida y el cisapride aumentan la velocidad del vaciado gástrico, pueden afectar la absorción de la glucosa en los pacientes diabéticos, lo cual puede a su vez, afectar la respuesta clínica a los hipoglucemiantes. Las dosis de antidiabéticos pueden requerir reajustes si los pacientes reciben simulatáneamente medicación procinética .

Las fenotiazinas, en particular la clorpromazina pueden aumentar el azúcar en sangre. Los pacientes tratados con fármacos antidiabéticos deberán ser monitorizados para comprobar si la instauración de un tratamiento con estos psicofármacos ocasiona una pérdida del control de la diabetes. Se deben determinar los niveles de glucosa si se inicia un tratamiento con IMAOS en sujetos diabeticos ya que los estudios en animales sugieren que los IMAOS pueden estimular la secreción de insulina. Se ha comprobado que los inhbidores de la monoaminooxidasa de tipo A prolongan la respuesta hipoglucémica a la insulina y a las sulfonilureas.

Las hormonas tiroídeas juegan un papel muy importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, en la gluconeogenesis, movilización de los depósitos de carbohidratos y de la síntesis de proteínas. Puede ser necesario un reajuste de las dosis de agentes antidiabéticos si se añade o discontinua un tratamiento a base de hormonas tiroideas.

La isoniazida puede aumentar los niveles de glucosa en sangre. Los pacientes tratados con fármacos antidiabéticos deberán controlados por si se produce una pérdida del control metabólico al comenzar un tratamiento con este fármaco.

El diazoxide aumenta la glucosa en sangre. Existe pues una interacción farmacodinámica entre este fármaco y todos los antidiabéticos

Los estrógenos y los progestágenos, incluyendo los contraceptivos orales reducen la tolerancia a la glucosa. Los diabéticos que estén bajo tratamiento contraceptivo, deberán ser vigilados cuidadosamente para comprobar que se mantiene un buen control glucémico. Se han observado cambios en la tolerancia a la glucosa en pacientes tratadas con > 50 µg de etinilestradiol al día. La presencia o ausencia de un progestágeno puede influir sobre este efecto. Las pacientes bajo tratamiento hormonal sustitutorio deberán ser monitorizadas cuidadosamente

La administración de esteroides anabólicos o de andrógenos a pacientes tratados con fármacos antidiabéticos puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Los andrógenos tienen efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y pueden aumentar los niveles de glucosa en ayunas. Estos efectos no son observados en los sujetos normales. Los niveles de glucosa deben ser vigilados para evidenciar una posible hipoglucemia si se administran andrógenos simultáneamente con metformina.

La seudoefedrina y otras aminas simpaticomiméticas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre a través de una estimulación de los receptores b-2 que produce un aumento de la glucogenolisis. Puede pués producirse una interacción si se administran simpaticomiméticos a diabéticos tratados con fármacos hipoglucemiantes y por, lo tanto, deberá vigilarse la posible pérdida del control de la glucemia.

En general, los agentes adrenérgicos aumentan la captación de glucosa por las células musculares. Por esta razón, la amfetamina, dextroamfetamina, dexflenfluramina o fenfluramina pueden potenciar la acción de algunos agentes antidiabéticos. Sin embargo, estos medicamentos se pueden utilizar en la diabetes siempre y cuando se vigilen de cerca los niveles de glucosa en sangre.

La metformina puede ocasionar una reducción en la absorción oral de la vitamina B12 al bloquear competitivamente la unión del complejo factor intrínseco-vitamina 12 a su receptor, unión que es calcio-dependiente. Esta interacción en raras ocasiones genera una anemia perniciosa que es reversible al discontinuar la metformina o al añadir un suplemento en cianocobalamina o vitamina B12. Algunos individuos parecen más predispuestos que otros a esta interacción. Se recomienda una vigilancia hematológica, con determinación de paramétros hematológicos en los pacientes sometidos a tratamientos crónicos con metformina

La niacina interfiere con el metabolismo de la glucosa y puede ocasionar hiperglucemia. Si se instaura un tratamiento con niacina, los pacientes deben ser vigilados para corregir una eventual pérdida del control glucémico

El cromo, que forma parte de la molécula del factor de tolerancia a la glucosa (GTF) parece facilitar la unión de la insulina a los receptores insulínicos tisulares y favorecer el metabolismo de la glucosa. Dado que el uso del cromo puede ocasionar una reducción de la glucosa en sangre, los pacientes tratados con fármacos antidiabéticos (insulina, metformina, sulfonilureas, tiazolidinonas, etc) pueden necesitar un reajuste de las dosis. Se recomienda una cuidadosa vigilancia de los niveles de glucosa en sangre.

El baclofen puede aumentar los niveles de glucosa en sangre. Las dosis de antidiabéticos pueden requerir un reajuste si se administran concomitantemente con este fármaco.

La pentamidina puede ser tóxica para las células pancreáticas. El tratamiento con pentamidina puede conducir en primer lugar a un hipoglucemia seguida de hiperglucemia si se prolonga el tratamiento. Los pacientes bajo tratamiento antidiabético podrán necesitar reajustes de dosis si se inicia un tratamiento con pentamidina.

La administración de octreotide en pacientes tratados con antidiabéticos orales o insulina puede producir hipoglucemia debido a la disminución de la motilidad intestinal que ocasiona una reducción de los niveles de glucosa post-prandiales. Los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados si se administran ambas medicaciones concomitantemente.

Los cambios en los hábitos dietéticos y la pérdida de peso asociada a un tratamiento con orlistat, puede mejorar el control metabólico en pacientes diabéticos obesos, efecto que puede ser aditivo a los efectos antidiabéticos de la metformina y de otros fármacos antidiabéticos por lo que puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Las concentraciones de lactato en sangre en la razón lactato/piruvato están aumentadas cuando se consume alcohol concomitantemente con un tratamiento con metformin. El alcohol también aumenta el riesgo de hipoglucemias.

 

El Aesculus hippocastanum (castaño de las Indias) puede interaccionar con los fármacos antidiabéticos aumentando su efecto hipoglucémico. El mecanismo de esta interacción no es bien conocido y no existe documentación clínica sobre esta interacción. La Cimicifuga racemosa, (Cohost negro) una planta utilizada para el tratamiento de la dismenorrea ha demostrado potenciar las medicaciones hipoglucémicas en animales. Por lo tanto, se debe usar esta hierba con precaución si se utiliza en pacientes diabéticos, determinándose frecuentemente los niveles de glucemia. No existe, por el momento, documentación clínica que avale esta interacción. El ajo (Allium sativum) aumenta los niveles de insulina en sangre, aumentando el riesgo de hipoglucemia en pacientes tratados con antidiabéticos orales o insulina. Se requiere una vigilancia adicional si se utiliza esta planta de forma regular.

 

REACCIONES ADVERSAS

La metformina es bien tolerada en general. Se han descrito algunos casos de intolerancia digestiva: (náuseas, vómitos, diarrea) durante los primeros días de tratamiento, de carácter leve y que no han exigido la interrupción de la medicación.

Estos efectos secundarios suelen desaparecer tomando la medicación durante o después de las comidas.

En un meta-analisis de los efectos de la metformina sobre la incidencia de cáncer, realizado en 1.535.000 pacientes, se observó que este fármaco reduce la incidencia del cancer en general y del cáncer de ovario, hígado, páncreas, mama y cander colorectal de forma significativa.

PRESENTACIONES

  • Dianben, Grag. 850 mg  (ROCHE) 
  • Glucophage, comp 500, 750 y 1000 mg
  • Glucophage de liberación sostenida, comp de 500 o 750 mg

REFERENCIAS

  • Charles MA, Eschwège E. Prevention of type 2 diabetes: role of metformin. Drugs 1999 58 Suppl 1: 71-3; discussion 75-82
  • Pugeat M, Ducluzeau PH. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin. Drugs 1999 58 Suppl 1: 41-6; discussion 75-82
  • Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanisms. Drugs 1999 58 Suppl 1: 31-9;
  • Zimmet P, Collier G . Clinical efficacy of metformin against insulin resistance parameters: sinking the iceberg. Drugs 1999 58 Suppl 1: 21-8; discussion 75-82
  • Mehnert H . Metformin in diabetes therapy. Internist (Berl) 1998 Feb 39:2 222-8
  • Bell PM, Hadden DR . Metformin. Endocrinol Metab Clin North Am 1997 Sep 26:3 523-37
  • Guthrie R. Treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus with metformin. J Am Board Fam Pract 1997 May-Jun 10:3 213-21
  • Davidson MB, Peters ALAn overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 1997 Jan 102:1 99-110
  • Wildasin EM, Skaar DJ, Kirchain WR, Hulse M . Metformin, a promising oral antihyperglycemic for the treatment of noninsulin-dependent diabetes mellitus. Pharmacotherapy 1997 Jan-Feb 17:1 62-73
  • Goo AK, Carson DS, Bjelajac A . Metformin: a new treatment option for non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Fam Pract 1996 Jun 42:6 612-8
  • Campbell RK, White JR Jr, Saulie BA. Metformin: a new oral biguanide. Clin Ther 1996 May-Jun 18:3 360-71; discussion 359
  • Lee AJ. Metformin in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Pharmacotherapy 1996 May-Jun 16:3 327-51 M
  • Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996 May 30:5 359-71
  • Melchior WR, Jaber LA. Metformin: an antihyperglycemic agent for treatment of type II diabetes. Ann Pharmacother 1996 Feb 30:2 158-64
  • Bailey CJ, Turner RC . Metformin. N Engl J Med 1996 Feb 29 334:9 574-9
  • Dunn CJ, Peters DH. Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs 1995 May 49:5 721-49 Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Association of metformin use with cancer incidence and mortality: a meta-analysis. Cancer Epidemiol. 2013 Jun;37(3):207-18. doi: 10.1016/j.canep.2012.12.009. Epub 2013 Jan 24.
 
  Monografía revisada el 2 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).