Perfil toxicológico del Trióxido de Arsénico en el tratamiento de la APL

Se sabe que el arsénico es un carcinógeno humano asociado a cánceres de pulmón, vejiga, piel, hígado y próstata. Aunque el mecanismo por el cual induce el cáncer no es conocido, se cree que el arsénico ocasiona una hipometilación del ADN y mutaciones por deleción.

Cuando a partir de 1996 comienzan las comunicaciones sobre la eficacia del trióxido de arsénico en la leucemia promielocitica refractaria al tratamiento convencional con ácido trans-retinoico y antibióticos antraciclínicos, surgieron las preguntas acerca de la seguridad de este nuevo viejo fármaco. El primer perfil riesgo/beneficio para el trióxido de arsénico fué establecido por Rust y Soignet (2000) a partir de los resultados combinados del estudio piloto en 12 pacientes realizados por Soignet en un único centro y del estudio multicéntrico en 40 pacientes, estudio dirigido por el mismo investigador.

Como hemos visto en el apartado "Eficacia Clínica" el tratamiento de pacientes con recaídas de leucemia promielocítica con dosis de 0.15 mg/kg durante durante la fase de inducción, seguida de hasta cuatro ciclos de mantenimiento resultó en un 87% de remisiones completas. Las dosis acumuladas de trióxido de arsénico durante la fase de inducción ascendieron a 410 mg. (entre 115 y 1.014 mg)

En ambos estudios, fueron frecuentes las reacciones adversas, pero limitadas y reversibles, con tendencia a disminuir con el tiempo. Las reacciones adversas comunes observadas fueron:

Por su importancia, tanto en gravedad como en su frecuencia, hay que destacar la hiperleucocitosis, el síndrome de diferenciación de la APL y la prolongación del intervalo QT.

El síndrome de diferenciación de la APL, también llamado síndrome del ácido retinoico es una complicación potencialmente letal del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (APL) con ácido trans-retinoico (tretinoína). Descrito inicialmente por Frankel y col. (1992) se han comunicado numerosos casos en la literatura. Este síndrome es relativamente frecuente en pacientes con APL tratados con trióxido de arsénico, lo que sugiere que las causas del mismo se encuentran en las células promielocíticas anormales al ser activadas durante el proceso de diferenciación.

Las características clínicas de este síndrome son fiebre, infiltrados pulmonares asociados a distrés respiratorio, efusiones pleurales y pericardíacas, aumento de peso inexplicable, ascitis, alteración de la contractilidad miocárdica, insuficiencia renal o hepática, hipotensión episódica y en algunos casos, coma. Estos síntomas suelen ir asociados a una leucocitosis aunque también se observan en pacientes con recuentos de leucocitos normales. Los síntomas se presentan usualmente a los 7-10 después de iniciarse el tratamiento. Clínicamente el SAR se parece al "síndrome de pérdida capilar" asociado a la administración de varias citokinas en particular de la interleukina-2 y su diagnóstico puede ser díficil ya que en ocasiones se asemeja a una sepsis, neumonía e insuficiencia cardíaca que, a menudo, se presentan en la terapia de inducción.

La incidencia del síndrome del ácido retinoico es del 6-27% siendo más elevada cuando el tratamiento se lleva a cabo con ácido trans-retinoico no combinado a quimioterapia. En el caso del trióxido de arsénico, se han descrito incidencias parecidas (25-27%).

La mortalidad en todos los pacientes con síndrome de diferenciación en la ALP asciende al 5-17%.

La fisiopatología del síndrome de diferenciación en la ALP no es bien conocida pero se cree que en ella intervienen factores de crecimiento hematopoyético (interleukina-1b, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral alfa, etc) cuya secreción aumenta en las células tratadas con tretinoína o As₂O₃, y a un aumento de la adhesión de las células leucémicas al endotelio.

El tratamiento con corticoides en grandes dosis (dexametasona i.v. en dosis de 10 mg durante 3 a 5 días, o la prednisolona en dosis de 30 mg/día durante 7 días) no sólo son efectivas en eliminar los síntomas y parar la enfermedad, sino también en reducir la mortalidad.

Prolongación del intervalo QT

Un importante efecto adverso atribuído al trióxido de arsénico es la prolongación del intervalo QT que se observa en el electrocardiograma. La prolongación del intervalo QT ocasiona las "torsades de pointes", una arritmia ventricular polimorfa que puede ocasionar síncopes y, ocasionalmente la muerte. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir estas arritmias ventriculares pueden ser identificados a partir de un cierto número de factores como son el género femenino, la presencia de hipokaliemia o hipomagnesemia, uso de diuréticos, bradicardioa, insuficiencia cardíaca congestiva, reciente conversión de una fibrilación auricular, cardiomiopatias, aumento del intervalo QT después de la administración de un fármaco y QT basal prolongado.

Con objeto de identificar la relación entre la administración del trióxido de arsénico y el desarrollo de un intervalo QT prolongado, Barbey y cols (2003) analizaron los electrocardiogramas de 99 pacientes con APL avanzada que recibieron un total de 170 cursos de tratamiento con trióxido de arsénico en los estudios de fase I y II. Estos autores encontraron un QT prolongado en 38 pacientes de los cuales 26 mostraron un aumento absoluto (QT > 500 milisegundos). En comparación con el estado basal, el intervalo QT corregido (en función de la frecuencia cardíaca) aumentó de 30 a 60 milisegundos en el 36.6% de los tratamientos y en > de 60 milisegundos en el 35.4%. La prolongación del QT fué mayor en hombres que en mujeres durante el primer curso de tratamiento y en aquellos pacientes con hipokaliemia. En todos los casos, el valor del QT retornó a la normalidad al finalizar el curso del tratamiento, lo que muestra que el fármaco no induce un cambio permanente de este parámetro electrocardiográfico. En un paciente hipokaliémico, el trióxido de arsénico indujo unas "torsades de pointes" que se resolvió espontáneamente al normalizar los electrolitos.

Con objeto de comprobar si la prolongación del intervalo QT estaba correlacionado con las concentraciones plasmáticas de arsénico, Zhou y col (2003) determinaron las concentraciones de arsénico en sangre a las 2, 4, 8 y 24 horas después de la inyección de una dosis de 0.16 mg/kg de trióxido de arsénico en 30 pacientes con APL. Los electrocardiogramas fueron obtenidos simultáneamente, calculándose los QTc con la fórmula de Bazett. En este estudio todos los pacientes mostraron un alargamiento del intervalo QTc, el cual partiendo de un valor basal de 407.4 ± 45.6 mseg. alcanzó un valor máximo de 439.6 ± 58.6 mseg a las 8 horas de la infusión, disminuyendo después. Las concentraciones plasmáticas de arsénico alcanzaron su valor máximo a las 4 horas, lo que indica que hay un retraso de 4 horas entre estas y su máximo efecto sobre el QTc

En total, se han descrito tres muertes debidas a torsades de pointes durante el tratamiento con trióxido de arsénico y otras tres muertes súbitas. Sin embargo, hay que destacar que todas estas muertes se produjeron con trióxido de arsénico preparado como "fórmula magistral" en las farmacias de los hospitales. En más de 800 los pacientes tratados con TRISENOX (trióxido de arsénico preparado por un laboratorio farmaceútico (i.e. Cell Therapeutics, Londres, UK) no se ha producido ninguna fatalidad

En cualquier caso, la incidencia de esta reacción adversa y, sobre todo de sus consecuencias, puede ser minimizada monitorizando adecuadamente los electrolitos plasmáticos y realizando los electrocardiogramas antes y durante las primeras infusiones de trióxido de arsénico y a intervalos regulares (al menos 2 veces por semana) durante los tratamientos de inducción y consolidación. Además deben evitarse los fármacos que prolongan el QT (*)

Neuropatía periférica

Se han comunicado neuropatías periféricas tanto en los estudios de fase II como en los demás estudios clínicos realizados con el As₂0_3. Normalmente son de caracter leve o moderado, y se resuelven al discontinuar el tratamiento. Estas neuropatías se caracterizan por parestesias, hipostesias, marcha anormal, hiperreflexia y síndrome miasténico. Solo en dos casos se manifestaron parestesias lo suficientemente graves como para discontinuar precozmente el tratamiento.

Coagulación intravascular diseminada

Básicamente, la coagulación intravascular diseminada es un estado de hipercoagulabilidad desencadenado por una serie de desórdenes como la sepsis, lesiones del endotelio, complicaciones obstétricas (abruptio placenta, embolismo del líquido amniótico, aborto séptico, etc.) o neoplasias, acompañado de una serie de hallazgos de laboratorio:

• activación de los procoagulantes
• activación fibrinolítica
• desaparición o disminución de los inhibidores
• pruebas bioquímicas de lesiones orgánicas terminales

La respuesta en un tejido normal en caso de lesión es la generación instantánea de trombina confinada al lugar de la misma, lo que ocasiona la coagulación de la sangre en la superficie de los vasos dañados e interrumpe la hemorragia. En la coagulación intravascular diseminada, se ocasiona una producción masiva e incontrolada de trombina libre que irrumpe en la circulación, produciéndose trombrosis microvasculares con la consiguiente isquemia que afecta a los órganos y tejidos en los que ocurren. En un intento para contrarrestar la patencia microvascular, se genera un exceso de plasmina, de modo que puede verificarse tanto una fibrinogenólisis sistémica como una fibrinolisis local. Los síntomas clínicos de la coagulación intravascular diseminada dependen, pues, de la producción descontrolada de ambas enzimas: hemorragias generalizadas que van desde petequias a hemorragias severísimas con trombosis micro- o macro-vasculares. Las consecuencias son hipoperfusión, infartos y lesiones orgánicas. En los casos más graves, los pacientes pueden desarrollar un cuadro de shock con taquicardia, taquiapnea e hipotensión.

La coagulación intravascular diseminada de tipo crónico se caracteriza por hemorragias y trombosis confinadas en un órgano o región anatómica.

Este síndrome es característico de la leucemia promielocítica aguda y se cree que empeora con la leucocitosis. La gran mayoría de los pacientes observados en los estudios pilotos (41 de 52) mostraban este síntoma al ingresar en los mismos. El tratamiento con As₂0₃ no parece exacerbar la coagulación intravascular diseminada, siendo la mortalidad observada del 11%, consistente con el 10-15% de mortalidad precoz por esta causa reportada en la literatura.

Acumulación del arsénico

Aunque existe un riesgo potencial de acumulación de arsénico que pueda ocasionar cáncer de piel y de otros tipos, los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que el riesgo de padecer cáncer por ingesta de 1 mg/kg/dia durante toda la vida, es del 0.1 al 0.2%. Esto quiere decir que después de la ingesta de 1.800 mg (para un sujeto de 70 kg que viva 70 años) el riesgo de cáncer es de 1 a 2 por cada 1.000 individuos. Las dosis medias de arsénico en los pacientes tratados con trióxido de arsénico tanto en los periodos de inducción como de consolidación y mantenimiento ascendieron en los ensayos clínicos a 686 mg (57- 2.185 mg) , es decir la mitad de la que se supone ocasiona cancer en 1 o 2 casos por 1000. Es, por lo tanto, poco probable que el tratamiento estándar con trióxido de arsénico represente un factor de riesgo significativo de cáncer, sobre todo si se tiene en cuenta los beneficios demostrados en la leucemia promielocítica.

Si aparecieran síntomas que sugiriesen una intoxicación aguda por arsénico (confusión, debilidad muscular y convulsiones), se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con el fármaco y considerar un tratamiento con quelantes. El protocolo convencional para la intoxicación aguda de arsénico consiste en la administración intramuscular de dimercaprol en dosis de 3 mg/kg cada 4 horas hasta que haya desaparecido el peligro de muerte. Seguidamente se puede administrar penicilamina en dosis de 250 mg hasta 4 veces al día (< 1 g/día)