FLUVASTATINA EN VADEMECUM

FLUVASTATINA

Nota importante

DESCRIPCION

La fluvastatina es un fármaco activo por vía oral indicado para el tratamiento de las dislipidemias. Es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, enzima clave en la síntesis del colesterol. Aunque químicamente se asemeja a otros fármacos de esta misma familia (lovastatina, simvastatina, y pravastatina) tiene unas propiedades biofarmacéuticas únicas. A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la fluvastatina tiene una semi-vida plasmática corta sin metabolitos activos y una escasa penetración en el sistema nervioso central. Además, su metabolismo sigue una vía diferentes de las demás estatinas. Estas propiedades hacen que la fluvastatina tenga menos reacciones adversas que otros fármacos similares y, en particular, menos interacciones con otros fármacos.

Mecanismo de acción: la fluvastatina interfiere con la actividad de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA), una enzima hepática, con lo que se interrumpe la vía sintética de la biosíntesis de colesterol en el hombre. Como consecuencia, los niveles del colesterol hepático son reducidos, estimulándose la captación de las LDLs. La fluvastatina reduce el colesterol total circulante, el colesterol asociado a las LDLs y los triglicéridos. La fluvastatina es más potente que la lovastatina como inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Farmacocinética: la fluvastatina se administra por vía oral. Después de la administración de la forma farmacéutica normal, la absorción es rápida y casi completa en el estómago, aunque el metabolismo hepático de primer paso reduce al 24% la biodisponibilidad después de una dosis de 10 mg. La presencia de alimento en el estómago reduce la velocidad de la absorción pero no la cantidad absorbida.

Después de la administración en ayunas de la formulación normal (cápsulas de 20 o 40 mg) las concentraciones máximas de fluvastatina se alcanzan en menos de una hora, pero pueden retrasarse hasta 6 horas cuando se administra con la comida. La farmacocinética de la forma de liberación sostenida de la fluoxetina es muy variable debido a la naturaleza de su absorción y a su metabolismo de primer paso, especialmente si se ingiere con la comida. Las concentraciones máximas de fluvastatina en esta formulación "retard" se alcanzan a las 3 horas aproximadamente después de su administración en ayunas, con una biodisponibilidad relativa del 29%. La administración con una comida con elevado contenido graso, retrasa la absorción obteniéndose la Tmx a las 6 horas y aumenta la biodisponibilidad en el 50%. Sin embargo, la fluvastatina de liberación sostenida se puede administrar de cualquier forma, ya que los efectos antilipidémicos no varían cuando el fármaco se administra con la cena o 4 horas después a pesar de las diferencias en la farmacocinética. Una vez que se inicia la absorción, las concentraciones plasmáticas de fluvastatina aumentan rápidamente pudiendo aparecer varios picos sucesivos. La biodisponibilidad sistémica de la fluvastatina es mayor en las mujeres que en los hombres, si bien esto pudiera ser debido a la diferencia de peso. La fluvastatina se une en gran extensión (98%) a las proteínas del plasma. No atraviesa la barrera hematoencefálica.

La fluvastatina experimenta un metabolismo significativo de primer paso en el hígado, que en los animales de laboratorio y en voluntarios ha mostrado ser saturable. El metabolismo hepático tiene lugar en su mayor parte a través del sistema enzimático CYP2C9. Otras vías metabólicas implican en menor grado las isoenzimas CYP 2C8 y CYP 3A4. La semi-vida de eliminación del fármaco nativo es de 1.2 horas, siendo completamente metabolizado antes de su excreción en las heces. Sólo el 5% es eliminado por vía renal.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipercolesterolemia (hiperlipoproteinemia tipo IIA y IIB), hipertrigliceridemia y dislipidemias mixtas:

Administración oral (formulación normal):

  • Adultos: la dosis inicial de fluvastatina es de 20 a 40 mg una vez al día (que produce usualmente una reducción de las LDLs del 22 al 25%), aumentando la dosis hasta 40 mg dos veces al día (que consiguen una reducción de las LDLs del 35-36%) o pasando a la formulación de liberación sostenida (80 mg). Los ajustes de la dosis y las determinaciones plasmáticas del colesterol se deben realizar a intervalos de 4 semanas o más. Se deben usar las dosis más bajas posibles reservando la dosis de 80 mg solo para aquellos pacientes inadecuadamente controlados con la dosis de 40 mg
  • Ancianos: las mismas dosis que los adultos. Usualmente, estos pacientes suelen mostrar mayores reducciones de las LDLs que los adultos con las mismas dosis
  • Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia de la fluvastatina no han sido determinadas.

Administración oral (formulación de liberación sostenida):

  • Adultos: en los pacientes que necesitan una reducción de las LDLs > 25%, el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 80 mg una vez al día, administrada antes de acostarse. Si se necesitasen reducciones menores, se recomienda iniciar el tratamiento con la formulación normal. En general, las dosis de fluvastatina utilizadas en la práctica oscilan entre 20 y 80 mg/día.
  • Ancianos: las mismas dosis que los adultos. Usualmente, estos pacientes suelen mostrar mayores reducciones de las LDLs que los adultos con las mismas dosis
  • Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia de la fluvastatina no han sido determinadas

Máximas dosis recomendadas

  • Adultos: 80 mg/día.
  • Ancianos: 80 mg/día
  • Adolescentes:no se han establecido la seguridad y eficacia de la fluvastatina
  • Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia de la fluvastatina
  • Pacientes con insuficiencia hepática: no se recomienda el uso de la fluvastatina en pacientes con enfermedades hepáticas.
  • Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis en el caso de una insuficiencia ligera o moderada. Menos del 6% de la dosis de fluvastatina se excreta por vía renal. No hay información sobre el comportamiento de la fluvastatina en casos de insuficiencia renal grave.
  • Hemodiálisis intermitente: se desconoce el comportamiento de la fluvastatina en la hemodiálisis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La fluvastatina está contraindicada con pacientes con enfermedad hepática o en pacientes con elevaciones inexplicadas de las transaminasas. Además se recomienda reducir el consumo de alcohol, y se deben tomar precauciones en pacientes alcohólicos. Se recomienda que antes de comenzar un tratamiento, se determine la función hepática, realizando posteriormente análisis de rutina cada 12 semanas.

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La fluvastatina se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo y no debe usarse durante el mismo. El desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de hormonas y de membranas celulares son dependientes del colesterol y de productos derivados de este. La interferencia de esta vía de síntesis puede ocasionar lesiones irreparables en los fetos.

La fluvastatina se excreta en la leche materna y puede interferir con el desarrollo y crecimiento del lactante. No se aconseja la lactancia durante el tratamiento con fluvastatina.

 
 

Se desconoce la seguridad del uso de la fluvastatina en niños o en adolescentes de menos de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

 

 
Monografia sobre la rabdomiólisis

Se ha comunicado rabdomiólisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria en pacientes tratados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la fluvastatina. En cualquier paciente en el que aparezca miopatía (dolor o debilidad muscular unidos a un aumento de la creatina fosfokinasa, CPK, 10 veces por encima del valor normal) se debe considerar la posibilidad de esta reacción adversa, en particular si estos síntomas se encuentran acompañados de fiebre y malestar.

La fluvastatina se debe utilizar con precaución en aquellos casos en los que hay una disminución de la perfusión renal, debido a que puede producirse una insuficiencia renal si tuviera lugar una rabdomiólisis inducida por el fármaco. Algunas condiciones que predisponen a esta reacción adversa son la hipotensión, las infecciones agudas, las enfermedades endocrinas, el desequilibrio electrolítico, la epilepsia, la cirugía mayor y los traumas. El riesgo de rabdomiólisis también está aumentado cuando se administran algunos fármacos como la eritromicina o el gemfibrozil.

La fluvastatina no ha sido evaluada en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. En general, estos pacientes responden peor a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa debido a que carecen de receptores funcionales a las LDL.

 
Monografia sobre los sistemas enzimáticos dependientes del citocromo P450

INTERACCIONES

La fluvastatina es completamente metabolizada en el hígado, en su mayor parte por las isoenzimas CYP 2C9 (75%) y, en menor extensión por las isoenzimas CYP 2C8 y CYP3A4. Si una de estas vías metabólicas es inhibida por cualquier razón, las otras vías compensan dicha inhibición. El metabolismo relativamente bajo por el sistema CYP34A (que es uno de los que más intervienen en el metabolismo de numerosos fármacos) hace que la fluvastatina muestre menos interacciones con otros fármacos que son afectados por esta vía metabólica, y por tanto, que sean menos probables reacciones adversas como la miopatía o rabdomiólisis.

 

La administración concomitante de colestiramina con fluvastatina reduce de forma significativa las concentraciones séricas de la segunda, debido a la formación de un complejo que impide la absorción de la estatina. Sin embargo, las reducciones del colesterol ocasionadas por ambos fármacos son aditivas. En el caso de que un paciente recibiera ambas medicaciones, se recomienda un intervalo de varias horas entre las administraciones de una y otra.

La administración concomitante de cimetidina, ranitidina u omeprazol puede reducir hasta en un 20% el aclaramiento de la fluvastatina, con los correspondientes aumentos de los niveles plasmáticos.

La fluvastatina aumenta los niveles plasmáticos de la digoxina, por lo que se recomienda una estrecha vigilancia de los enfermos que se encuentren estabilizados con digoxina e inicien un tratamiento de fluvastatina.

La rifampina puede aumentar de forma significativa la eliminación de la fluvastatina, reduciendo sus niveles plasmáticos.

El consumo de alcohol durante el tratamiento con fluvastatina incrementa de forma significativa el riesgo de hepatotoxicidad. Se recomienda reducir la máximo el consumo de bebidas alcohólicas.

El riesgo de producir una miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-Coa reductasa, en particular por los que son metabolizados por el sistema CYP3A4 (atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, etc) aumenta si se administran al mismo tiempo fármacos que inhiben este sistema. Algunos fármacos inhibidores del CYP3A4 son la ciclosporina, la eritromicina o claritromicina, y los antifúngicos imidazólicos (itraconazol, fluconazol, ketoconazol, etc). Sin embargo, en el caso de la fluvastatina este riesgo es mínimo ya que en condiciones normales este fármaco es metabolizado por el sistema CYP3A4 sólo en una pequeña proporción. Así, por ejemplo se ha comprobado que la administración de una dosis de 500 mg de eritromicina no afecta los niveles plasmáticos obtenidos después de dosis repetidas de 40 mg de fluvastatina una vez al día, y lo mismo ocurre en el caso del itraconazol. La fluvastatina (20 mg una vez al día) no afecta los niveles plasmáticos de la ciclosporina, pero su AUC y niveles plasmáticos máximos aumentan 1.9 y 1.3 veces, respectivamente. Es posible que otros inmunosupresores tengan un comportamiento parecido.

El riesgo de una miopatía aumenta cuando los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se administran concomitante con derivados del ácido fíbrico (clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato) o con el ácido nicotínico. Aunque la fluvastatina ha sido administrada sin problemas con estos fármacos, es necesaria una cuidadosa vigilancia por si desarrollasen miopatía, rabdomiólisis o insuficiencia renal.

La fluvastatina potencia los efectos de la warfarina, y se han comunicados varios casos de pacientes estabilizados bajo warfarina en los que las dosis del anticoagulante tuvieron que ser reducidas al añadirse a la medicación la fluvastatina, si bien no llegaron a producirse hemorragias. Dentro del rango de concentraciones terapéuticas, la fluvastatina no es desplazada de las proteínas del plasma a las que se encuentra unida por la warfarina o la aspirina. Los médicos deben ser advertidos de que deberán vigilar los efectos anticoagulantes de la warfarina si se añade o se retira la fluvastatina en pacientes anticoagulados.

La administración concomitante de fenitoína y de fluvastatina aumenta los niveles plasmáticos de ambos fármacos dado que ambos se metabolizan a través de la isoenzima CYP 2C9. La administración de una dosis de 300 mg de fenitoína a sujetos estabilizados con fluvastatina aumentó las concentraciones máximas y la AUC de esta en un 27 y 40% respectivamente, mientras que la Cmax de la fenitoína aumentaron en un 5% y la AUC en un 20%. Los pacientes tratados con fenitoína deberán, por tanto, ser vigilados si se instaura o retira un tratamiento con fluvastatina.

De igual forma, el irbesartan y el losartan son sustratos para el enzima CYP 2C9 y, teóricamente podrían interferir con la fluvastatina. Sin embargo, dadas las indicaciones de estos fármacos, es poco probable que dicha interacción tenga una significancia clínica.

El clopidogrel in vitro y a elevadas concentraciones inhibe la actividad del CYP 2C9, por lo que podría aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos que, como la fluvastatina, se metabolizan a través de este sistema. Otros fármacos que podrían actuar o actúan de esta manera son la gliburida y el diclofenac. Así, la administración de diclofenac con fluvastatina aumentó la Cmax y la AUC del anti-inflamatorio en un 60% y 25%, respectivamente. En diabéticos de tipo I estabilizados con gliburide (5-20 mg/día) la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día durante 14 días) aumentó la Cmax, AUC y T1/2 de la gliburide en un 50, 69 y 121% respectivamente, mientras que las Cmax y AUC de la fluvastatina aumentaron en un 44 y 51%. Sin embargo, no se modificaron los niveles plasmáticos de glucosa, insulina o péptido C. Por el contrario en un estudio realizado en voluntarios la administración de tolbutamida con la fluvastatina no afectó la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos de forma significativa.

La nefazodona puede reducir el metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa mediante la inhibición de la isoenzima hepáticas CYP 3A4 y, de hecho, se han comunicado algunos casos de miositis y rabdomiólisis secundarios a la administración de nefazodona concomitantemente con lovastatina o simvastatina. Sin embargo, como la fluvastatina (y la pravastatina) solo se metabolizan parcialmente por esta vía, es poco probable que tal interacción pueda producirse.

La coadministración de inhibidores de la proteasa anti-retrovírica con la fluvastatina puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido a que los primeros pueden inhibir el metabolismo de algunas estatinas, incluyendo la fluvastatina, debido a la inhibición del sistema CYP 3A4. Sin embargo, en el caso de la fluvastatina es menos probable que tales reacciones adversas puedan desarrollarse.

 

El hongo Monascus purpureus contiene varios compuestos que son químicamente similares a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo que se uso está desaconsejado en los tratamientos con las estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina)


 

REACCIONES ADVERSAS

En los estudios clínicos realizados antes de su comercialización, la fluvastatina fue extremadamente bien tolerada y sólo el 1% de los pacientes discontinuó el tratamiento debido a los efectos secundarios, que por otra parte fueron ligeros y pasajeros.

Las reacciones adversa observadas después de la administración de la formulación normal fueron idénticas a las observadas con la formulación de acción sostenida. Las más frecuentes fueron reacciones sobre el tracto digestivo.

Las siguientes reacciones adversas fueron observadas en >2% con una incidencia mayor que el placebo: dispepsia, diarrea, dolor abdominal y náusea/vómitos. Con la misma incidencia que el placebo se contabilizaron los siguientes secundarios: flatulencia y constipación

Otras reacciones adversas de tipo general observadas en > 2% de los pacientes, pero con una incidencia similar al placebo fueron rash, dolor de espalda, tos, mareos, malestar general y fatiga. Igualmente, se han descrito artropatía, mialgia relacionada con el ejercicio, sinusitis, bronquitis e insomnio.

Mientras que otras estatinas están asociadas a síntomas de toxicidad sobre los músculos esqueléticos, en el caso de la fluvastatina sólo en un paciente se observaron unos valores de la creatina fosfokinasa más de 10 veces mayores de lo normal después de realizar ejercicio físico.

Los tratamientos con inhibidores de la HMG-CoA reductasa suelen ir asociados a elevaciones de las enzimas hepáticas, elevaciones que desaparecen cuando los fármacos son discontinuados. En un estudio a largo plazo con la fluvastatina en dosis de 40 mg/día, el 0.6% de los pacientes desarrollaron elevaciones persistentes de las transaminasas. En los análisis retrospectivos de todos los estudios clínicos realizados, las incidencias de esta reacción adversa con las dosis de 20, 40 y 80 mg/día fueron del 0.2%, 1.5% y 2.7%, respectivamente. Las elevaciones de las transaminasas se produjeron mayoritariamente en las 12 primeras semanas de tratamiento. Dados parecidos se han obtenidos en los análisis retrospectivos de los estudios clínicos realizados con la formulación retardada de la fluvastatina. Por este motivo, se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a las 12 semanas, realizando posteriormente controles periódicos en aquellos pacientes en los que hayan comprobado elevaciones de las transaminasas. Si estas fueran intensas y persistentes, se recomienda la retirada del fármaco.

PRESENTACION

  • DIGARIL cáps. 20 mg y 40 mg SOLVAY PHARMA
  • DIGARIL comp. de liberación prolongada, 80 mg SOLVAY PHARMA
  • LESCOL, cáps. 20 y 40 mg NOVARTIS
  • LYMETEL, cáps. 20 y 40 mg GRUNENTHAL
  • LYMETEl PROLIB, comp. de liberación prolongada, 80 mg GRÜNENTHAL
  • VADITON PROLIB, Comp. de liberación prolongada, 80 mg MADAUS

 
REFERENCIAS
  • A Corsini, TA Jacobson, CM Ballantyne. Fluvastatin Clinical and Safety Profile. Drugs, 2004, Vol. 64 Issue 12, p1305-1324
  • D Williams, J Feely. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Drug Interactions with HMG-CoA Reductase Inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (5): 343-370
  • Scripture, C.D.; Pieper, J.A. Clinical Pharmacokinetics of Fluvastatin. Clinical Pharmacokinetics, Apr2001, Vol. 40 Issue 4, p263-72
  • Langtry HD, Markham A. Fluvastatin: A Review of its Use in Lipid Disorders. Drugs, (1999), Vol. 57 Issue 4, p583-607
  • Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, et al. Effects of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations. Am J Cardiol 1997;80:278—86.
  • Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 1993;269:3015—23.

 
Monografía creada el 5 de enero 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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