FELBAMATO EN VADEMECUM

FELBAMATO

Nota importante

DESCRIPCION

El felbamato es un agente anticonvulsivo oral. Se utiliza para el tratamiento de las crisis parciales en adultos y el síndrome de Lennox-Gastaut en niños y adultos. El felbamato es químicamente similar al meprobamato, un agente ansiolítico, pero el felbamato no posee actividad relajante muscular. El felbamato es eficaz como tanto adyuvante o como monoterapia, mostrando un amplio espectro de actividad, y, en la actualidad, no muestra teratogenicidad en el cribado de los animales. En 1994, la aparición de la anemia aplásica y más tarde, de insuficiencia hepática aguda, limitan el uso de felbamato a solo el tratamiento de convulsiones refractarias a otros agentes.

Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo exacto por el cual el felbamato ejerce su actividad anticonvulsiva . Un posible mecanismo implica los receptores presentes en el sistema nervioso central de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se cree que las convulsiones son iniciadas y propagadas por la estimulación del receptor de NMDA, que puede ser regulada por la activación de un receptor de canales de calcio. Estos canales están regulados por el aminoácido glicina. La unión de la glicina al receptor de NMDA provoca un aumento en la frecuencia de apertura del canal de NMDA mediada por receptor, que es importante en la iniciación y propagación de convulsiones. Se cree que el felbamato antagoniza los efectos de la glicina por la unión al sitio de unión de glicina del receptor de NMDA, lo que aumenta el umbral convulsivo y la previene de la propagación de las convulsiones. El felbamato tiene una relativamente débil actividad inhibidora de la anhidrasa carbónica. El felbamato no tiene ningún efecto sobre los receptores de benzodiazepina y no hay interacción con los receptores GABA-A.

Farmacocinética: la absorción de felbamato después de la administración oral es de aproximadamente 90% y no se ve afectada por los alimentos. Su unión a proteínas plasmáticas oscila entre el 25-35%. No se ha establecido el rango terapéutico de felbamato. El tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima es de 1-6 horas.

Alrededor del 15% de una dosis se metaboliza a agentes que tienen actividad anticonvulsiva insignificante. La mayoría (40-50%) de la dosis administrada está presente en la orina sin cambios, y 40% se recupera en la orina como metabolitos no identificados y conjugados. Menos de 5% de una dosis administrada por vía oral se recupera en las heces. La vida media plasmática de felbamato es 13-23 horas y no se cambia después de dosis múltiples.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. Los ratones recibieron felbamato con el alimento durante 92 semanas a dosis de 300 600, y 1200 mg/kg mientras que las ratasse dosificaron durante 104 semanas en dosis de 30 100, y 300 (machos) o 10,30, y 100 (hembras) mg/kg. Las dosis máximas de estos estudios produjeron concentraciones plasmáticas en estado estacionario que eran iguales o menores que las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes epilépticos que recibieron 3.600 mg/día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas de células hepáticas en los ratomes machos tratados con la dosis alta y en los ratones hembras.

La hipertrofia hepática fue significativamente mayor en una forma dependiente de la dosis en ratones, sobre todo los machos, pero también en las hembras. En cambio, la hipertrofia hepática no fue observada en las ratas hembra. La relación entre la aparición de adenomas hepatocelulares benignos y el hallazgo de hipertrofia hepática resultante de la inducción de enzimas del hígado no se ha examinado. Hubo un aumento estadísticamente significativo de tumores de células intersticiales benignos en los testículos de las ratas macho tratados con las altas dosis que recibieron felbamato. La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocido.

Como resultado del proceso de síntesis, felbamato podría contener pequeñas cantidades de dos agentes carcinógenos animales conocidos, el carbamato de etilo compuesto genotóxico (uretano) y el compuesto no genotóxico metil carbamato. En teoría, es posible que un paciente de 50 kg que reciba r 3600 mg de felbamato podría estar expuesto a un máximo de 0,72 microgramos de uretano y 1800 microgramos de carbamato de metilo. Estas dosis diarias son de aproximadamente 1/35,000 (uretano) y 1/5, 500 (carbamato de metilo) de los niveles de dosis que demostraron ser cancerígenas en los roedores. Cualquier presencia de estos dos compuestos en felbamato utilizados en los estudios de carcinogenicidad vida era insuficiente para causar tumores.

No se observó evidencia de mutagénesis microbiana en el test de Ames Salmonella/microsomas prueba de la placa, ni en el ensayo de mutación génica de células de mamífero CHO / HGPRT, ensayo de intercambio de cromátidas hermanas en células CHO y ensayo citogenético de médula ósea.

Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en dosis orales de hasta 13,9 veces la dosis diaria total de 3.600 mg humana, o hasta 3 veces la dosis diaria total humana respectivamente.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización:

Administración oral: Monoterapia:

  • Adultos y niños> 14 años: la dosis recomendada es de 1200 mg/día en 3-4 tomas. Esta dosis se puede aumentar en incrementos de 600 mg cada 2 semanas hasta 2.400 PO mg/día según la respuesta clínica. Las dosis se pueden aumentar a 3.600 mg / día PO si están clínicamente indicadas. Los pacientes no tratados previamente se deben titular bajo supervisión clínica estrecha.

Administración oral: conversión a monoterapia:

  • Adultos y niños> 14 años: Iniciar el tratamiento con 1200 mg/día PO en 3-4 dosis divididas. Al inicio del tratamiento con felbamato, reducir la dosis de otros fármacos antiepilépticos en un tercio (1/3). En la semana 2, aumentar la dosis de felbamato a 2400 mg / día PO, mientras que se disminuye en otro tercio adicional las dosis de los otros antiepilépticosl. En la semana 3, aumentar la dosis de felbamato a 3600 mg / día PO administrados en dosis divididas y seguir reduciendo la dosis de los otros antiepilépticos, como se indica clínicamente.

Administración oral: Terapia adyuvante:Ñ

  • Adultos y niños> 14 años: Añadir felbamato a 1200 mg/día PO en 3-4 administraciones y reducir la dosis de otros medicamentos antiepilépticos en un 20-30%. La reducción de la dosis de otros medicamentos antiepilépticos ayudará a mantener las concentraciones en plasma y reducir los efectos secundarios de la fenitoína, el ácido valproico, o la carbamazepina concurrentes y sus metabolitos. Se deben obtener las concentraciones séricas de los otros anticonvulsivantes y hacer los ajustes de dosis necesarios. Aumentar la dosis de felbamato en incrementos 1.200 mg / día a intervalos semanales hasta un máximo de 3600 mg / día PO administrados en dosis divididas.

Pacientes con insuficiencia renal: aunque no se han publicado directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal es necesario realizar ajustes de dosis según la gravedad de la misma.

 

 

Para el tratamiento de las crisis parciales y generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en niños:

Administración oral como terapia adyuvante:

  • Niños 2-14 años: Añadir felbamato a los 15 mg / kg / día PO en 3-4 dosis divididas, mientras que se reducen de las dosis de otros antiepilépticos en un 20-30%. La reducción de la dosis de otros medicamentos antiepilépticos ayudará a mantener las concentraciones en plasma y reducir los efectos secundarios de fenitoína ácido valproico, o la carbamazepina concurrentes ,y sus metabolitos. Se deben obtener las concentraciones séricas de los otros anticonvulsivantes y hacer los ajustes de dosis necesarios. Aumentar la dosis de felbamato por incrementos de 15 mg / kg / día a intervalos semanales a 45 mg / kg / día PO. La dosis máxima es de 3.600 mg / día.

NOTA: El felbamato ha sido designado fármaco huérfano por la FDA para esta indicación.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fellbamato se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas para determinar el efecto de felbamato en el feto. No es teratogénico en modelos animales. El felbamato se excreta en la leche materna, pero sus efectos en el lactante son desconocidos. Se debe usaro durante el embarazo y la lactancia sólo si es estrictamente necesario.

 

 
 

Se han descrito varios casos de insuficiencia hepática aguda, incluyendo 4 muertes, asociados con el uso de felbamato. Se desconoce si una enfermedad hepática preexistente aumenta el riesgo de hepatotoxicidad inducida felbamato. Sin embargo, el fabricante aconseja evitar el uso de felbamato en los pacientes con enfermedad hepática preexistente. Todos los pacientes que reciben felbamato deben ser monitorizados para detectar signos de hepatotoxicidad.

Se ha informado de varios casos de anemia aplásica durante el tratamiento con felbamato. Se debe tener precaución en pacientes con trastornos de la sangre, incluyendo anormalidades en plaquetas (por ejemplo, trombocitopenia) o recuentos sanguíneos (por ejemplo, anemia aplásica), o anemia por deficiencia de hierro. El uso de felbamaro se debe evitar en casos de supresión de la médula ósea, antecedentes de depresión de la médula ósea, o un historial de reacciones hematológicas a otros medicamentos,

Las inyecciones intramusculares deben administrarse con precaución a pacientes que reciben felbamato. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia secundaria a la terapia con felbamato.

La seguridad y eficacia de felbamato en los niños no se han estudiado con la excepción de aquellos con el síndrome de Lennox-Gastaut.

La interrupción brusca de felbamato puede precipitar convulsiones. El felbamato se debe emplear con precaución en pacientes con hipersensibilidad a los arbamatos. Los pacientes sensibles a derivados de carbamato (por ejemplo, meprobamato, carisoprodol) también pueden ser sensibles a felbamato.

 

 
 

INTERACCIONES

La administración concomitante de felbamato y de otros fármacos antiepilépticos puede resultar en cambios en las concentraciones séricas de ambos. El felbamato aumenta las concentraciones séricas en estado estacionario del fenobarbital, fenitoína y ácido valproico. El felbamato causa una disminución en la concentración plasmática en estado estacionario de la carbamazepina, pero aumenta las concentraciones de carbamazepina-epóxido, un metabolito carbamazepina. Tanto la fenitoína y carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de felbamato por aumento del aclaramiento felbamato.

Parece ser que felbamato puede acelerar la eliminación del componente de estrógeno de algunos anticonceptivos orales. Hasta que se disponga de más datos, se debe asumir que el felbamato también pueden afectar a la eliminación de otros estrógenos en general.

El etanol no debe utilizarse con felbamato: se sabe que el etanol afecta el metabolismo de meprobamato, un compuesto químicamente relacionado con el felbamato. Independientemente de interacciones farmacocinéticas específicas, el etanol tiene un efecto aditivo sobre la depresión del SNC. Además, la ingestión regular de etanol seguida de una interrupción brusca puede provocar convulsiones.

 
  REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de reacciones adversas en los ensayos clínicos controlados reportada por el fabricante depende de si felbamato se ha usado solo o en combinación con otros agentes antiepilépticos.

En los adultos, las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la monoterapia con felbamato son fatiga (6,9%), insomnio (8,6%), cefalea (6,9%), ansiedad (5,2%), dispepsia (8,6%), náuseas / vómitos (8,6% ), estreñimiento (6,9%), diarrea (5,2%), rinitis (6,9%), e infección del tracto respiratorio superior (8,6%).

La incidencia de reacciones adversas aumenta cuando el felbamato se utiliza con otros fármacos antiepilépticos. Las reacciones más frecuentes en adultos que reciben felbamato como terapia adyuvante son los mencionados anteriormente, más somnolencia o mareos, nerviosismo, temblores, alteración de la marcha, la depresión, el dolor abdominal, diplopía, disgeusia y alteraciones visuales.

En los niños, la terapia adyuvante se utiliza siempre, y la incidencia de reacciones adversas se incrementa aún más. Las reacciones más frecuentes en los niños incluyen todos los anteriores más la pérdida de peso y anorexia, dolor, alteraciones del estado mental, ataxia, incontinencia urinaria, miosis, hipo, faringitis, tos y otitis media.

Se han reportado enzimas hepáticas elevadas (en concreto, las elevaciones en SGPT) asociados con el tratamiento con felbamato con una incidencia del 5,2%. Además, se han detectado varios (8) casos de insuficiencia hepática aguda, incluyendo 4 muertes, asociados con el uso de felbamato. Uno de los 4 supervivientes recibio un trasplante de hígado. Los pacientes eran de ambos sexos, con edades de 5 a 78 años. El tiempo entre el inicio del tratamiento y el diagnóstico varió desde 14 hasta 257 días. Siete de los ocho pacientes estaban recibiendo otros anticonvulsivos.

Igualmente se ha informador que 10 pacientes habían desarrollado anemia aplásica durante el tratamiento con felbamato. Dos de estos 10 pacientes murieron. Aunque la incidencia real de la anemia aplástica es desconocida, se estima que ocurre con una incidencia que puede ser más de 100 veces mayor que la observada en la población no tratada. También se han reportado otras reacciones hematológicas raras incluyendo agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, trastornos plaquetarios cualitativos y pancitopenia.

Se han descrito reacciones dermatológicas con el tratamiento con felbamato: Las reacciones graves incluyen la púrpura y erupción maculopapular: se ha reportado un solo caso grave de necrólisis epidérmica tóxica.

Debido a una fotosensibilidad inducida por el felbamato, los pacientes deben usar precauciones apropriadas cuando se exponen a la luz solar o la luz UV.

 

 
 

PRESENTACIONES

Felbamato, Felbatol™ comp 400 y 600 mg. Suspensión 600 mg/5 mL

 

 
 

REFERENCIAS

  • Travaglini MT, Morrison RC, Ackerman BH, et al. Toxic epidermal necrolysis after initiation of felbamate therapy. Pharmacotherapy 1995;15:260—4.
  • Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2006 Mar;61(3):246-55. Review.
  • Stepien K, Tomaszewski M, Czuczwar SJ. Profile of anticonvulsant activity and neuroprotective effects of novel and potential antiepileptic drugs--an update. Pharmacol Rep. 2005 Nov-Dec;57(6):719-33. Review.
  • Benbadis SR, Tatum WO 4th. Advances in the treatment of epilepsy. Am Fam Physician. 2001 Jul 1;64(1):91-8. Review.
  • Kleckner NW, Glazewski JC, Chen CC, Moscrip TD.Subtype-selective antagonism of N-methyl-D-aspartate receptors by felbamate: insights into the mechanism of action. J Pharmacol Exp Ther. 1999 May;289(2):886-94.
  • Richens A, Banfield CR, Salfi M, Nomeir A, Lin CC, Jensen P, Affrime MB, Glue P. Single and multiple dose pharmacokinetics of felbamate in the elderly. Br J Clin Pharmacol. 1997 Aug;44(2):129-34.
  • Glue P, Sulowicz W, Colucci R, Banfield C, Pai S, Lin C, Affrime MB. Single-dose pharmacokinetics of felbamate in patients with renal dysfunction. Br J Clin Pharmacol. 1997 Jul;44(1):91-3.
  • Laxer KD. Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin.West J Med. 1994 Sep;161(3):309-14. Review.
  • [No authors listed] Efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome). The Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 1993 Jan 7;328(1):29-33.
  • Kosten TA, DeCaprio JL, Rosen MI. The severity of naloxone-precipitated opiate withdrawal is attenuated by felbamate, a possible glycine antagonist.Neuropsychopharmacology. 1995 Dec;13(4):323-33.

 
 

Monografía creada el 16 de Junio de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).