DARUNAVIR EN VADEMECUM
 

Vademecum

DARUNAVIR
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El darunavir (en forma de etanolato) es un es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1. Se utiliza, en combinación con dosis bajas de ritonavir y con otros antirretrovirales, para tratar a pacientes adultos y niños de tres o más años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), un virus que provoca el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En adultos, el darunavir también se utiliza con otro medicamento, el cobicistat, en combinación con otros medicamentos contra el VIH, para tratar la infección por VIH-1.

Mecanismo de acción: el darunavir (KD de 4.5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

El darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislados clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, en las células mononucleares de la sangre periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con unos valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/ml). El darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0.1 y 4.3 nM. Estos valores de la CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 mM y > 100 mM.

Farmacocinética: el darunavir se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A. El ritonavir inhibe la CYP3A, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de darunavir. Cuando se administra una dosis única de darunavir de 600 mg por vía oral en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día, se produce un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir. Por lo tanto, darunavir sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir para lograr las exposiciones suficientes.

La farmacocinética del darunavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir (100 mg), se ha evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. El darunavir, coadministrado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, alcanzó las máximas concentraciones plasmáticas (Tmax) aproximadamente a las 2,5-4 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis de 600 mg de darunavir solo solo y después de la administración conjunta de 100 mg de ritonavir dos veces al día fue de 37% y 82%, respectivamente. Los datos in vivo sugieren que darunavir/ritonavir es un inhibidor de la P-glicoproteína (P-gp).

Cuando se administraron comprimidos de darunavir coadministrados con ritonavir con los alimentos, la Cmax y el AUC de darunavir aumentaron en aproximadamente el 40% mayor en relación con el estado de ayuno. Por lo tanto, los comprimidos de darunavir, coadministrado con ritonavir, siempre deben tomarse con la comida.

El darunavir se une aproximadamente un 95% a las proteínas plasmática, principalmente a la glucoproteína alfa-1-ácida.

Los experimentos "in vitro" con microsomas hepáticos humano indican que el darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. El darunavir se metaboliza ampliamente por las isoenzimas del citocromo P450, principalmente por CYP3A. Después de una administración única de una dosis de 400 mg de 14C-darunavir, coadministrado con 100 mg de ritonavir, la mayoría de la radiactividad en el plasma fue debida a darunavir. Se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir en los seres humanos; todos mostraron actividad 90% menor que la actividad de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Después de la administración de una sola dosis de 400 mg de 14C-darunavir, coadministrado con 100 mg de ritonavir, aproximadamente el 79,5% y el 13,9% de la dosis administrada de radioactividad r se recuperó en las heces y la orina, respectivamente. El darunavir intacto representó aproximadamente el 41,2% y el 7,7% de la dosis administrada en las heces y orina, respectivamente. La semi-vida de eliminación terminal del darunavir es de aproximadamente 15 horas cuando se coadministra con ritonavir. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento de darunavir, administrado solo y coadministrado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, fue de 32,8 L/ y 5,9 L/h, respectivamente.

El darunavir se metaboliza principalmente por el hígado. Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario de darunavir/ritonavir fueron similares después de dosis múltiples de 600/100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal, insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), e insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). El efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir no se ha evaluado.

La co-infección con del virus de la hepatitis B y/o virus de la hepatitis C con el VIH no tuvo ningún efecto aparente sobre la exposición de darunavir.

Después de la administración de 14C-darunavir/ritonavir, aproximadamente el 7.7% de la dosis administrada de darunavir se elimina en la orina como fármaco inalterado. La fármacocinética del daruvavir no se altera significativamente en los sujetos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min). No hay datos farmacocinéticos disponibles en sujetos con insufiencia renal grave o en enfermos con enfermedad renal terminal.

Como tanto el ritonavir como el darunavir se unen extensamente a las proteínas del plasma, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros se
observaron unicamente efectos moderados de darunavir. En los roedores, los órganos diana identificados
fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. En las ratas y en los perros constató un descenso de los parámetros eritrocitarios, junto con una elevación del tiempo parcial de tromboplastina. Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de las enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata la combinación de darunavir con ritonavir, ocasionó un pequeño increment en el efecto sobre los parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y un aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas machos). Cuando el tratamiento consistió en darunavir solo, en el perro, no se hallaron signos de toxicidad sobre los órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.


En un estudio sobre la reproducción realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores a lo normal cuando se desarrolló toxicity materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con dosis de darunavir de hasta 1,000 mg/kg/día y con niveles de exposición inferiore a los que se observan clinicamente en ser humano con la dosis recomendada. Con estas dosis de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir.

En un estudio sobre el desarollo pre y postnatal efectuado en ratas, el darunavir administrado con y sin ritonavir, ocasionó una reducción transitoria del aumento del peso corporal de las crías antes del destete y se observó un leve retraso en la apertura de ojos y oídos. El darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron una respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una reducción de la supervivencia. Estos efectos se puden atribuir a la exposición de las crías al fármaco presente en la leche materna.

En ratas jóvenes dosis únicas de darunavir (20 mg/kg a 160 mg/kg en las edades de 5-11 días) o múltiples dosis de darunavir (40 mg/kg a 1000 mg/kg a la edad de 12 días) causaron mortalidad asociada con convulsiones en algunos de los animales. Dentro de este rango de edad las concentraciones en plasma, hígado y cerebro fueron dependientes de la dosis y de la edad siendo considerablemente mayores que las observados en ratas adultas. Estos resultados se atribuyeron a la ontogenia de las enzimas hepáticas CYP450 involucrados en el metabolismo de darunavir y la inmadurez de la barrera hematoencefálica.

Se ha evaluado el potencial cancerígeno del darunavir mediante la administración por vía oral del fármaco durante 104 semanas con dosis en ratones de 150, 450 y 1.000 mg/kg/día y con dosis de 50, 150 y 500 mg / kg/día en ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas y de carcinomas hepatocelulares en machos y hembras de ambas species. En las ratas machos se observó adenoma folicular de células tiroideas. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se consideran de importancia limitada para el ser humano. La administración repetida de darunavir en ratas, originó la inducción de las enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminacion de la hormona tiroidea, lo que predispone a las ratas, pero no a los humanos a neoplasias del tiroides . En las dosis más alta ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir fueron entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapeúticas recomendadas.

Despues de 2 años de administración de darunavir con exposiciones iguales o inferiores a la exposición humana, se observaron cambios en los riñones de ratones (nefrosis) y nefropatía crónica progresiva en las ratas.

El darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos estándar "in vitro" e "in vivo" iincluyendo el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames), etc.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) coadministrado con ritonavir (darunavir / ritonavir), y con otros agentes antirretrovirales:

Administración oral (pacientes sin tratamiento previo):

  • Adultos: La dosis oral recomendada de darunavir es de 800 mg (un comprimido de 800 mg o 8 ml de la suspensión oral) concomitantemente con 100 mg de ritonavir (un comprimido de 100 mg/cápsula o 1,25 ml de una solución 80 mg/mL ritonavir oral) una vez al día y con la comida. La dosis de 8 ml darunavir debe tomarse como dos administraciones 4 ml con la jeringa de dosificación oral incluida.

Administración oral (pacientes previamente tratados):

Para los pacientes con tratamiento previo con antirretrovirales se recomienda realizar pruebas genotípicas. Sin embargo, cuando las pruebas genotípicas no son posible, se recomienda dos veces la dosis diaria de 600/100 mg de darunavir/ritonavir.

  • Adultos: La dosis oral recomendada de darunavir es de 800 mg (un comprimido de 800 mg o 8 ml de la suspensión oral) concomitantemete con 100 mg de ritonavir (un comprimido de 100 mg/cápsula o 1,25 ml de una solución 80 mg / mL ritonavir oral) una vez al día y con la comida. Una dosis de 8 ml darunavir debe tomarse como dos administraciones 4 ml con el incluido jeringa de dosificación oral.
  • Pacientes pediátricos previamente tratados (3 a 17 años y con peso al menos de 15 kg):
    • > 15 kg a < 30 kg: 380 mg (3,8 ml) darunavir/50 mg (0,6 ml) ritonavir
    • > 40 kg. 30 kg a < 40 kg: 460 mg (4,6 ml) darunavir/60 mg (0,8 ml) ritonavir
    • > 40 kg : 600 mg (6 ml) darunavir100 mg (1,2 ml) ritonavir
  • Pacientes pediátricos con un peso mínimo de 10 kg e inferior a 15 kg: La dosis en función del peso es de darunavir 35 mg/kg una vez al día con ritonavir 7 mg/kg
  • Niños < 3 años: No se ha establecido la seguridad y eficacia de darunavir con dosis bajas de ritonavir en niños no tratados previamente

El darunavir debe ser co-administrado con ritonavir para ejercer su efecto terapéutico. El incumplimiento de la correcta coadministración de darunavir con ritonavir dará lugar a concentraciones plasmáticas de darunavir que no serán suficientes para lograr el efecto antiviral deseado y alterará algunas interacciones entre medicamentos.

Los pacientes que tienen dificultad para tragar comprimidos de darunavir pueden utilizar la suspensión oral de darunavir con 100 mg/ml.

Los médicos deberán seleccionar la dosis adecuada de darunavir/ritonavir para cada niño individualmente basado en el peso corporal (kg) y no deben exceder la dosis recomendada para adultos.

Antes de prescribir darunavir, los niños con un peso superior o igual a 15 kg deben ser evaluados por su capacidad para tragar los comprimidos. Si un niño no es capaz de tragar un comprimido debe ser considerado el el uso de darunavir suspensión oral.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La darunavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. También está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

También son contraindicaciones: La combinación de rifampicina y darunavir junto con dosis bajas de ritonavir, y la administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de darunavir/ ritonavir está contraindicada con medicamentos que son altamente dependientes de la isoenzima CYP3A para su eliminación y en los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales, debido al indice terapéutico estrecho que tiene la combinación. Algunos de estos fármacos son:

- antiarrítmicos (amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaína sistémica)
- alfuzosina
- antihistamínicos (astemizol, terfenadina)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina)
- fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida)
- neurolépticos (pimozida, sertindol)
- sedantes/hipnóticos [triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral)
- sildenafilo (cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar)
- inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina)

Si no se administra la combinación darunavir/ritonavir con alimentos puede resultar en una pérdida de eficacia del darunavir.

Durante el programa de desarrollo clínico se informó de hepatitis se informó en el 0,5% de los pacientes que recibieron la terapia de combinación con darunavir/ritonavir. Los pacientes con enfermedad hepática preexistente, incluyendo hepatitis B o C crónica activa, tienen un mayor riesgo de anomalías de la función hepática incluyendo acontecimientos adversos hepáticos graves.

Se han notificado de daño hepático, incluyendo algunas muertes. Estos por lo general han ocurrido en pacientes con VIH-1 avanzado tratados con múltiples medicamentos concomitantes, con comorbilidades como la hepatitis B o C y/o con riesgo de desarrollar el síndrome de reconstitución inmune. Una relación causal con el tratamiento con darunavir / ritonavir no ha sido establecida.

Debee llevarse a cabo pruebas de laboratorio adecuadas antes de iniciar el tratamiento con darunavir/ritonavir y los pacientes deben ser monitorizados durante el tratamiento. El aumento de la vigilancia de las AST / ALT debe ser considerado en pacientes con hepatitis crónica subyacente, cirrosis, o en pacientes que tengan elevaciones de pre-tratamiento de las transaminasas, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con darunavir/ritonavir.

La evidencia de aparición o empeoramiento de la disfunción hepática (incluyendo una elevación clínicamente significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia hígado) en pacientes tratados con darunavir/ritonavir debe llevar a la consideración de la interrupción o suspensión del tratamiento.

Reacciones cutáneas severas, acompañadas de fiebre y/o elevaciones de transaminasas, en algunos casos, se han reportado en el 0,4% de los sujetos. El síndrome de Stevens-Johnson ha sido descrito en menos del 0,1% de los casos. Durante la experiencia post-comercialización, han sido reportados casos de necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantemática generalizada aguda. Si se presentan signos o síntomas de reacciones graves de la piel se debe suspender el tratamiento con darunavir/ritonavir inmediatamente. Estos pueden incluir, pero no se limitan a erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y/ o eosinofilia.

El rash (todos los grados, independientemente de la causalidad) se produjo en el 10,3% de los sujetos tratados con darunavir / ritonavir. El rash fue principalmente leve a moderado, y a menudo ocurrió dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento resolviéndose con la administración continuada. La tasa de interrupción debido a la erupción cutánea en sujetos tratados con darunavir/ritonavir fue de 0,5%.

El rash ocurrió con mayor frecuencia en los sujetos tratados previamente con recibieron regímenes que contienían darunavir / ritonavir + raltegravir en comparación con los sujetos que recibieron darunavir / ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. Sin embargo, la erupción que se consideró relacionada con la medicación se produjo en tasas similares para los tres grupos. Estas erupciones fueron de intensidad leve a moderada y no limitaron el tratamiento; no hubo interrupciones debidas a la erupción cutánea.

El darunavir contiene un resto de sulfonamida y, por tantor debe usarse con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamidas. Sin embargo, en los estudios clínicos con darunavir/ritonavir, la incidencia y la gravedad de la erupción fueron similares en pacientes con o sin antecedentes de alergia a sulfamidas.

Se han descrito nuevos casos de diabetes mellitus, exacerbación de la diabetes preexistente mellitus e hiperglucemia durante la vigilancia post-comercialización en pacientes infectados por el VIH tratados con un inhibidor de la proteasa (PI). Algunos pacientes requirieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales para mantener el control glucémico. En algunos casos, se ha producido la cetoacidosis diabética. En algunos pacientes en los que se discontinuó el tratamiento con un inhibidor de la proteasa, la hiperglucemia persistió durante algún tiempo.

Se ha observado la redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas, y "apariencia cushingoide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Actualmente se desconocen el mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos.

El síndrome de reconstitución inmune ha sido obervado informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluida darunavir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunológicos respondenr pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP], o la tuberculosis), que pueden requerir evaluación y el tratamiento.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han reportado en la configuración de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de aparición es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de iniciar el tratamiento antirretroviral.

Se ha comprobado un aumento de casos de hemorragías, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa., En algunos pacientes, fue necesaria la administración defactor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se pudo continuar con el tratamiento con inhibidores de la proteasa. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con IP y estos episodios.

Debido a que el potencial de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa del VIH no ha sido explorado plenamente en los pacientes tratados con darunavir/ritonavir se desconoce el efecto que tendrá sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa que se puedan administrar posteriormente.

Los estudios toxicológicos en animales jóvenes han mostrado unos elevados índices de mortalidad cuando el darunavir fue adminisstrado en dosis de 20 a 1000 mg/kg desde los días 23 a 26 de edad. La administración de darunavir a menores de 3 años está contraindicada.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El darunovir se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales de laboratorio ha mostrad que el darunavir, solo o en combinación con el ritonavir no tiene efetos embriotóxicos o teratogénicos en dosis 3 veces mayores que las utilizadas en clínica (ratas), mientras que en los ratones y en los conejos las dosis exentas de toxicidad fueron la mitad que las utilizadas en la clínica.

El CDC recomienda que las mujeres infectadas no den de mamar a sus hijos para evitar el riesgo de una transmisión postnatal del virus HIV. Aunque se desconoce si el darunavir es excretado en la leche humana, si que lo es en la leche de las ratas. Debido a la potencial transmisión del VIH y a los posibles efectos adversos que el darunavir podría ocasionar en el lactante no se recomienda la lactancia materna por parte de las mujeres tratadas con darunavir/ritonavir.

 

 
 

INTERACCIONES

El darunavir coadministrado con el ritonavir es un inhibidor de las isoenzimas CYP3A y CYP2D6 y, por tanto, la administración concomitante de darunavir y ritonavir con medicamentos que son metabolizados principalmente por estas isoenzimas puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas

Por otra parte, el darunavir y el ritonavir son metabolizados por la CYP3A y los fármacos inductores de esta isoenzima pueden aumentar la eliminación de ambos fármacos antivirales. Por el contrario, los fármacos que inhiben la CYP3A pueden aumentar las concentraciones de darunavir/ritonavir al reducir su metabolismo (Vease tabla)

Además de los fármacos ncluidos en la tabla se ha evaluado la interacción entre darunavir/ritonavir y los siguientes fármacos, concluyéndose que se necesitan ajustes de dosis en ninguno de los fármacos: : atazanavir, efavirenz, etravirina, nevirapina, omeprazol, ranitidina, rilpivirina, y tenofovir disoproxil fumarato. De la misma manera el dolutegravir no afecta la farmacocinética del darunavir y el darunavir/ritonavir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dolutegravir. Otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos que no muestran interacciones significativas son la zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina y abacavir.

La co-administración de darunavir/ritonavir y otros inhibidores de la proteasa que no sean lopinavir / ritonavir, saquinavir, atazanavir, e indinavir no se ha estudiado. Por lo tanto, no se recomienda estos fármacos.

Se observaron cambios clínicamente significativas en las concentraciones de darunavir o disminuciones en las concentraciones de darunavir con el uso concomitante de raltegravir. La posible disminución de las concentraciones de darunavir no parece ser clínicamente relevante. La combinación darunavir/ritonavir + raltegravir se puede utilizar sin ajuste de dosis.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas identificadas con las combinaciones darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día y darunavir / ritonavir 600/100 mg dos veces al día se basan en resultados de los ensayos clínicos y los datos post-comercialización.

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Además, debido a la necesidad de administración conjunta de darunavir con ritonavir, es dificil atribuir un efecto adverso determinado a uno u otro fármaco o a la combinación (véase ritonavir: reacciones adversas)

La reacciones adversas mas frecuente, organizadas sistemas y frecuencias incluyen:

  • Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: herpes simple
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia, aumento del recuento de eosinófilos, leucocitopenia
  • Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: síndrome de reconstitución inmune, hipersensibilidad
  • Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: lipodistrofia (incluyendo lipohipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia), hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia; poco frecuentes: diabetes mellitus, gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio; poco frecuentes: depresión, estado de confusión, desorientación, ansiedad, alteración del estado de ánimo, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido, agitación.
  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, neuropatía periférica, mareos; poco frecuentes: síncope, convulsión, letargo, parestesia,hipoestesia, ageusia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia, alteración del ritmo del sueño
  • Trastornos oculares: poco frecuentes: alteración visual, hiperemia conjuntival, xeroftalmía
  • Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes: vértigo
  • Trastornos cardiacos: poco frecuentes: infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio,angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, bradicardia sinusal, taquicardia, palpitaciones
  • Trastornos vasculares: poco frecuentes: hipertensión, rubor
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: disnea, tos, epistaxis, rinorrea, irritación de la garganta
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea; frecuentes: vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensiónabdominal, flatulencia; poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, estomatitis, arcadas, hematemesis, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral, queilitis, labio seco, lengua saburral
  • Trastornos hepatobiliares: frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa; poco frecuentes: hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de transaminasas, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa.
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito; poco frecuentes: angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, dermatitis, eczema, eritema,hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma, piel seca, pigmentación de uña; raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson; no conocida: necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, artritis, artralgia, rigidez en las articulaciones, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica
  • Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, disminución del aclaramiento renal de la creatinina, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, frecuencia urinaria
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: disfunción eréctil, ginecomastia
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: astenia, fatiga; poco frecuentes: pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, escalofríos, sentimientos anormales, sensación de calor, irritabilidad, dolor, xerosis.

 

La experiencia humana sobre la sobredosis aguda de darunavir/ ritonavir es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 3.200 mg de la solución oral de darunavir solo y hasta 1600 mg de la formulación en comprimidos en combinación con ritonavir a voluntarios sanos sin efectos sintomáticos adversos.

No hay ningún antídoto específico para la sobredosis de darunavir. El tratamiento de la sobredosis de darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. La eliminación del principio activo no absorbido se debe hacer por emesis. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar a la eliminación del principio activo no absorbido. Dado que el darunavir esta extensamente unido a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación de la sustancia activa.

 

 

PRESENTACION

PREZISTA, suspensión 100 mg/mL, comp 75 mg, 150 mg, 600 mg y 800 mg darunavir

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 6 de abril de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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