CLOZAPINA EN VADEMECUM

CLOZAPINA

Nota importante

DESCRIPCION

La clozapina es un fármaco antipsicótico activo por vía oral. Químicamente emparentado con la loxapina, la clozapina difiere en cuanto a su actividad y efectos adversos. La clozapina es unas tres veces más potente de la clorpromazina, el prototipo de los fármacos antipsicóticos. En comparación con otros fármacos, la clozapina tiene una mayor afinidad hacia el sistema límbico y una menor incidencia de síntomas extrapiramidales. Además, la clozapina es el único antipsicótico que es eficaz en pacientes refractarios a otras medicaciones. Sin embargo, debido a sus efectos adversos que pueden ser bastante serios, la clozapina es considerado en segundo lugar siendo preferidos combinaciones de de otros antipsicóticos.

Mecanismo de acción: los efectos clínicos de los antipsicóticos se deben en su mayor parte a un antagonismo en los receptores dopaminérgicos del sistema nervioso central. El sistema dopaminérgico central se extiende a numerosas áreas del cerebro, habiéndose identificado varios tipos de receptores dopaminérgicos. Los antipsicóticos tradicionales (p. ej. el haloperidol o las fenotiazinas) bloquean los receptores D2 en mayor extensión que los D1. La clozapina bloquea preferentemente los receptores D1 y D4, siendo menores sus efectos sobre los receptores D2. La menor afinidad de la clozapina hacia los receptores D2 explica parcialmente sus menores efectos extrapiramidales.

La mayor eficacia de la clozapina en la esquizofrenia puede ser debida a su efecto adicional sobre los receptores serotoninérgicos 5HT-2, así como por al aumento que produce de la recirculación del ácido gamma-aminobutírico en el núcleo accumbens, con la correspondiente inhibición de las neuronas dopaminérgicas.

La clozapina presenta, adicionalmente un actividad bloqueante alfa-1 adrenérgica, lo que se traduce en sedación, relajación muscular, hipotensión, taquicardia refleja, así como en algunos cambios en el trazado electrocardiográfico. La clozapina muestra una elevada afinidad hacia los receptores muscarínicos, lo que produce a menudo efectos anticolinérgicos indeseables. Paradójicamente, produce hipersalivación. Este efecto se debe a que la clozapina actúa como antagonista sobre cuatro de los cinco receptores muscarínicos, pero es un agonista del receptor M4.

La clozapina es un depresor del sistema nervioso central y reduce el umbral convulsivo, produciendo convulsiones en el 10% de los pacientes tratados con las dosis más altas. Sobre el EEG, la clozapina muestra unos efectos que se asemejan más a los de los antidepresivos que a los de los antipsicóticos

Farmacocinética: el fármaco se absorbe rápidamente después de una administración oral, pero debido a un intenso metabolismo de primer paso, sólo el 25-50% de la dosis alcanza la circulación sistémica. Aunque los alimentos no parecen afectar la cantidad de fármaco absorbida, sí que intensifican la recirculación enterohepática. Las concentraciones plasmáticas de clozapina son muy variables y dependen de factores como el tabaquismo, el metabolismo hepático, la absorción gástrica, la edad y el género.

La clozapina se distribuye rápida y extensamente. Cruza la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna. Se une en un 95% a las proteínas del plasma, alcanzándose un estado de equilibrio a los 7-10 días después de iniciado un tratamiento. El comienzo de sus efectos antipsicóticos aparecen al cabo de varias semanas, pero pueden ser necesarias varios meses para obtener la respuesta máxima.

La clozapina se metaboliza extensamente e través de los enzimas microsomales hepáticos CYP1A2 y CYP34A. Uno de los dos principales metabolitos, el desmetilmetabolito (norclozapina) es farmacológicamente activo. Parece ser que existe una correlación entre los niveles de norclozapina en plasma y los efectos negativos sobre la cuenta de neutrófilos. Como en el caso de la mayor parte de los antipsicóticos, las concentraciones plasmáticas de clozapina siguen una curva bifásica de eliminación, siendo la semi-vida de eliminación terminal del 6 a 33 horas. Aproximadamente el 50% de la dosis es eliminada en la orina, pero solo una pequeña cantidad de esta corresponde la fármaco nativo. Las mujeres y los pacientes ancianos muestran unas mayores concentraciones plasmáticas de clozapina y de su metabolito que las obtenidas en pacientes de menor edad

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la esquizofrenia refractaria a otros tratamientos:

Administración oral:

  • Adultos: se recomiendan unas dosis iniciales de 12.5 mg el primer día para minimizar el riesgo de una excesiva sedación, hipotensión ortostática y convulsiones. Si el fármaco es bien tolerado, las dosis pueden ser aumentadas en 25 a 50 mg cada dos días a lo largo de un período de 2 semanas hasta llegar a una dosis diarias de 300—450 mg- Si fueran necesarias dosis más altas, los incrementos de 50 a 100 mg cada vez deben hacerse a intervalos de una semana. Hasta que el paciente esté estabilizado, se recomienda dividir la dosis diaria en 2 administraciones. Los problemas debidos a la sedación pueden ser minimizados si la dosis diaria se administra por la noche.
    Las dosis máxima recomendadas para adultos son de 900 mg/día.

Debido a que los efectos terapéuticos se instauran lentamente en los pacientes esquizofrénicos, la eficacia del tratamiento se debera evaluar a los 3-6 meses, determinándose entonces los beneficios del mismo en comparación con los posibles efectos secundarios. En algunos individuos puede ser necesario un apoyo psiquiátrico y familiar durante 2 años o más después de iniciar el tratamiento con clozapina

  • Adultos con enfermedades hepáticas o cardiovasculares, ancianos y pacientes debilitados: las dosis iniciales deben ser más reducidas y los incrementos realizados como menos dosis (no más de 25 mg cada vez) a intervalos de 1 semana. Los dosis máximas en estos pacientes no deben ser mayores de 300-450 mg/día
  • Adolescentes y niños de > 9 años: se recomiendan dosis de 6.25-12.5 mg/día al iniciar el tratamiento aumentando lentamente las dosis hasta 200-300 mg/día

Tratamiento de los desórdenes bipolares:

Administración oral:

  • Adultos: solo se dispone de datos limitados en lo que se refiere al uso de la clozapina en el tratamiento, por lo que es difícil proporcionar recomendaciones. En 21 pacientes con el subtipo maniaco bipolar las dosis medias de clozapina fueron de 325.6 ± 161.9 mg/día. En cualquier caso, si se emplea la clozapina para el tratamiento de los desórdenes bipolares, se recomienda un escalado d elas dosis similar al utilizado en la tratamiento de los síntomas psicóticos

Tratamiento del tremor y de las psicosis en la enfermedad de Parkinson:

Administración oral:

  • Adultos: se han administrado dosis iniciales de 12.5 mg/día aumentando hasta un máximo de 75 mg/día en dosis divididas para reducir los temblores. En un estudio, la clozapina mostró una eficacia similar a la benztropina cuando administró en dosis de 75 mg/día en dos tomas. Las dosis medias que han mostrado ser eficaces en las psicosis oscilan entre 25 y 37 mg/día

Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento (p. ej. agitación, agresión, fobias, psicosis, etc.) debido a síndromes orgánicos del cerebro o demencias

Administración oral:

  • Ancianos: inicialmente 12.5 mg/día con objeto de minimizar un exceso de sedación, hipotensión y convulsiones. Si el fármaco se bien tolerado durante dos semanas, se pueden incrementar las dosis en 12.5 mg cada dos días, hasta llegar a los 50 mg/día. Hay que hacer constar que la clozapina pueden interferir de forma significativa con otros fármacos utilizados en el tratamiento de las demencias como por ejemplo los inhibidores de la colinesterasa

Dosis máximas recomendadas

  • Adultos: 900 mg/día. Los pacientes debilitados pueden requerir una dosis menor.
  • Ancianos: 450 mg/día. Los pacientes debilitados pueden requerir una dosis menor.
  • Adolescentes: 200-300 mg/día Los pacientes debilitados pueden requerir una dosis menor.
  • Niños de > 9 años: 200-300 mg/día Los pacientes debilitados pueden requerir una dosis menor
  • Niños de < 8 años: no se han investigado la eficacia y seguridad de la clozapina en esta población

Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis deberán ser ajustadas en función de la respuesta clínica y del grado de insuficiencia hepática. El escalado de las dosis se debe llevar a bajo más lentamente con incrementos de las dosis de 25 mg no más de una o dos veces a la semana

Pacientes con insuficiencia renal: las dosis deben ser ajustadas en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal.


 

CONTRAINDICACIONES

La clozapina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al producto o a cualquier componente de su formulación. La clozapina no se debe administrar a pacientes con historia de desórdenes mieloproliferativos o con historia de supresión medular inducida por la clozapina. Tampoco se debe administrar a pacientes con leucopenia, neutropenia, agranulocitosis o granulocitopenia. Una agranulocitosis inducida por clozapina a la que se añada una infección puede resultar fatal.

Debido a que el riesgo de una agranulocitosis inducida por clozapina puede aumentar en presencia de otros fármacos que suprimen la función de la médula ósea, el uso de la clozapina está contraindicado en pacientes bajo tratamiento con quimioterapia o inmunosupresores

Los pacientes que hayan experimentado agranulocitosis bajo el tratamiento con clozapina, nunca deben ser tratados nuevamente con este fármaco.

Se recomienda una analítica sanguínea con fórmula y recuento de blancos antes de iniciar un tratamiento con clozapina, no debiendose administrar este fármaco si el recuento de blancos es < 3.500 mm3. Además, se debe realizar un análisis de sangre cada semana durante al menos 6 meses. Si al cabo de este tiempo, el recuento de blancos se mantiene > 3.000 mm3, los análisis se pueden espaciar a uno cada 2 semanas. Si en cualquier momento durante el tratamiento la cuenta de blancos cae por debajo de 2.000 mm3, se debe retirar inmediatamente la clozapina y no administrarse nunca más.

Los pacientes deben ser advertidos para que en el caso de fiebre, dolor de garganta, letargia u otros síntomas de infección, se pongan inmediatamente en contacto con su médico. Si la clozapina es discontinuada por cualquier razón, debe mantenerse la monitorización semanal de los blancos durante al menos 4 semanas.

La clozapina puede producir una serie de reacciones adversas en el sistema nervioso central y debe utilizarse con suma precaución en pacientes alguna enfermedad neurológica preexistente o con alteraciones cerebrovasculares.

La clozapina no se debe administrar a pacientes epilépticos no controlados. La clozapina reduce el umbral convulsivo, y puede precipitar crisis convulsivas serias, en particular con dosis de más de 600 mg/día o cuando se han prescrito incrementos en la dosis de mas de 100 mg/día

La clozapina induce una depresión del sistema nervioso central y, por consiguiente esta contraindicada en pacientes en coma o con otro tipo de depresión nerviosa grave.

La clozapina no debe ser administrada a pacientes con discinesia tardía, aunque debido a su menor afinidad hacia los receptores D2 en comparación con otros antipsicóticos como el haloperidol o las fenotiazinas, a menudo la clozapina es administrada en sustitución de estos últimos cuando los pacientes desarrollan discinesia.

La clozapina ocasiona menos síntomas extrapiramidales que otros antipsicóticos aunque en general estos fármacos deben ser utilizados con precaución en los pacientes con Parkinson ya que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos puede agravar los síntomas extrapiramidales.

La clozapina tiene una potente actividad anticolinérgica y debe emplearse con suma precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, íleo paralítico, hipertrofia prostática o retención urinaria que que puede exacerbar estas condiciones. Además, los efectos anticolinérgicos de la clozapina pueden ser aditivos con los de otras medicaciones anticolinérgicas

Los efectos sedantes de la clozapina son más evidentes en los primero días del tratamiento. Se deberá advertir sobre este hecho a los pacientes que deban conducir, manejar maquinaria o que realicen actividades que requieran un estado de alerta mental, hasta que se familiaricen con el fármaco.

La clozapina se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades cardíacas o pulmonares significativas. Frecuentemente la clozapina produce hipotensión ortostática y/o taquicardia. Además, la clozapina puede potenciar la hipotensión producida por hipovolemia, deshidratación o fármacos antihipertensivos. Aproximadamenre el 25% de los pacientes experimentan una taquicardia que no es una simple respuesta a una hipotensión

Como ocurre con otros antipsicóticos, la clozapina pueden producir alteraciones de la repolarización en el ECG, así como otros serios efectos cardiovasculares y respiratorios. Se han comunicado casos de hipotensión ortostática, síncope y parada cardiorespiratoria cuando el escalado de la dosis ha sido muy rápido. En el caso de que un paciente discontinuw el tratamiento con clozapina durante más de 2 dias, se deberá recomenzar un proceso de ajuste de dosis para evitar estos efectos cardiovasculares.

Deben tomarse precauciones cuando se administra la clozapina a pacientes de la tercera edad, ya que estos pacientes son más susceptibles a los efectos anticolinérgicos de esta medicación. En estos pacientes, se recomienda unas dosis iniciales más pequeño y una escalado con incrementos más pequeños y más espaciados- Además, en esta población es mayor el riesgo de agranulocitosis y de supresión de la función de la médula ósea

La clozapina no se debe administrar a pacientes con las enzimas hepáticas elevadas, con ictericia o con hepatitis


 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La clozapina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Aunque los estudios en animales no han evidenciado efectos adversos sobre los fetos, no se han realizado estudios adecuados en el hombre. No se aconseja la administración de la clozapina durante el embarazo a menos de que sea absolutamente necesaria. Las pacientes deben informar a su médico si se quedan embarazadas o si planean tener hijos.

La clozapina se concentra en la leche humana y puede producir serios afectos adversos en el lactante. La lactancia deberá ser evitada si las madres están tratadas con clozapina


 
 

No se han establecido la seguridad y eficacia de la clozapina en niños y adolescentes. Solo hay algunos datos limitados sobre el uso de la clozapina en niños de > 9 años con esquizofrenia. Debido a los posibles efectos secundarios, el tratamiento con clozapina sólo debe ser considerado cuando la esquizofrenia en los niños sea refractaria a otras medicaciones. Además de la agranulocitosis y de las convulsiones que puede producir la clozapina, también pueden aparecer en los niños efectos cardiovasculares por lo que se recomienda una vigilancia muy estrecha,

Deberán tomarse precauciones si se administra anestesia general a pacientes tratados con clozapina, debido a los efectos depresores del SNC

 
Monografía del síndrome neuroleptico maligno

Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno durante el tratamiento con fármacos antipsicóticos, incluyendo la clozapina

 
 

Se han comunicado casos de elevaciones de la glucosa en pacientes con antecedentes o sin ellos de hiperglucemia previa. Los pacientes con diabetes mellitus preexistente deben ser monitorizados regularmente , determinando los niveles de glucosa con una frecuencia mayor de lo habitual

No se recomienda la retirada brusca de la clozapina a menos de que se produzca una condición que así lo aconseje (p. ej. leucopenia). La discontinuación se debe llevar a cabo gradualmente, a lo largo de una o 2 semanas, vigilando estrechamente.

 
 

INTERACCIONES

La actividad anticolinérgica de la clozapina puede interferir con fármacos colinérgicos como el donazepilo o la tacrina. Otros fármacos que ocasionan una depresión del sistema nervioso central pueden aumentar la intensidad y la frecuencia algunas reacciones adversas como la somnolencia, sedación, mareos e, incluso, depresión respiratoria

Debe evitarse el consumo de bebidas alcohólicas. Además del alcohol, otros fármacos que pueden mostrar efectos adversos aditivos a los de la clozapina son los agonistas opiáceos, los antihistamínicos H1, los ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y antidepresivos tricíclicos. El tramadol se debe utilizar con precaución.

Las benzodiazepinas y la clozapina pueden ser utilizadas conjuntamente pero con precaución debido al riesgo de efectos aditivos depresores sobre el sistema nervioso central. Se han observado casos en los que el clonazepam administrado a pacientes estabilizados con clozapina indujo una fuerte somnolencia, confusión, desorientación y ataxia. Raramente se han descrito depresión respiratoria con hipotensión en pacientes tratados con clozapina y benzodiazepinas. Sin embargo, se recomienda comenzar el tratamiento con dosis de benzodiazepinas un 50% menores de lo habitual hasta que se conozcan las respuesta del paciente

El uso de la clozapina con fármacos que inducen una supresión de la función de la médula ósea aumenta el riesgo de efectos mielosupresores.

La clozapina es metabolizada por las isoenzimas CYP1A2 y CYP2D6. Los fármacos que inducen estas enzimas (p.ej, la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la rifabutina, y la rifampina) pueden reducir la eficacia de la clozapina. En el caso de la asociación clozapina-fenitoína, ambos fármacos se unen extensamente a las proteínas del plasma. Si la fenitoína desplaza a la clozapina, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de esta, y su metabolización puede ser acelarada. El resultado final puede ser una pérdida de la eficacia clínica de la clozapina

Por el contrario, los fármacos que inhiben las isoenzimas CYP1A2 y CYP2D6 pueden reducir el aclaramiento de la clozapina y, por consiguiente su toxicidad. Algunos de los fármacos que pueden producir este efecto son la amiodarona, cimetidina, clomipramina, desipramina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, mibefradil, paroxetina, propafenona, quinidina, ritonavir, sertralina, y tioridazina. Se recomienda la vigilancia del paciente si se añade cualquiera de estos fármacos a la clozapina.

La cisaprida está contraindicada en los pacientes que reciben fármacos que producen una prolongación del QT, incluyendo algunos antipsicóticos. Dado que la clozapina puede ocasionar unos efectos sobre el ECG similares a los antipsicóticos, no se recomienda su uso concomitante con cisaprida.

La clozapina se fija en un 95% a las proteínas del plasma y puede desplazar o ser desplazada por otros fármacos que también lo hacen. Entre estos, destacan por su importancia clínica la digoxina, la warfarina, la heparina o la fenitoína.

Dependiendo del agente en particular, se pueden observar efectos anticolinérgicos aditivos cuando la clozapina se utiliza concomitantemente con fármacos antimuscarínicos. Se recomienda precaución cuando la clozapina se utiliza con los siguientes fármacos: atropina o similares; antihistamínicos H1 (carbinoxamina, clemastina, difenhidramina, prometazina, etc), algunas fenotiazinas (mesoridazina, promazina, tioridazina, triflupromazina), algunos antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina, amoxapina, clomipramina, protriptilina, etc) u otros fármacos con actividad antimuscarínica (p.ej., ciclobenzaprina y disopiramida). Otros fármacos que poseen una débil actividad anticolinérgica son amantadina, bupropion, clorpromazina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, procainamida, y trimipramina. Los médicos tienen que tener en cuenta que los efectos antimuscarínicos pueden ser observados no solo a nivel del tracto digestivo, sino también en la vejiga, ojos y sobre la regulación de la temperatura corporal.

Se recomienda reducir el consumo de café ya que la cafeína puede inhibir los efectos terapéuticos de la clozapina.

La clozapina, utilizada conjuntamente con fármacos antihipertensivos puede aumentar el riesgo de hipotensión. Por otra parte, no se debe utilizar epinefrina para tratar una hipotensión inducida por la clozapina, debido a la actividad beta-adrenérgica que puede empeorar la hipotensión


 
Monografía del sindrome neuroléptico maligno

La clozapina utilizada con el litio puede aumentar el riesgo de desarrollo convulsiones, confusión, discinesia y, posiblemente, el síndrome neuroléptico maligno. Una correcta hidratación del paciente puede minimizar este riesgo.


 
 

La clozapina puede producir un bloqueo a-adrenérgico significativo, en particular en dosis elevadas, produciendo una grave hipotensión. No se debe utilizar con epinefrina, dopamina o con fármacos con actividad beta-agonista ya que una estimulación beta-adrenérgica pueden empeorar la hipotensión.

El tabaco aumenta el aclaramiento de la clozapina y puede producir una reducción sustancial de las concentraciones de clozapina, de manera que los fumadores pueden requerir unas dosis mayores del fármaco.

Los fármacos antipsicóticos pueden aumentar los niveles de prolactina, antagonizando los efectos hipo-prolactinémicos de la bromocriptina y de la cabergolina. Por otra parte, estos últimos son agonistas dopaminérgicos que pueden reducir la eficacia de los antagonistas de la dopamina tales como los antipsicóticos, incluyendo la clozapina

 
Monografia del pomelo

El zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la clozapina y, por consiguiente su toxicidad. En efecto, el pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 1A2 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con clozapina, ya que puede producirse un aumento de la depresión del SNC y otros efectos adversos


 
Monografía del hipérico

El hipérico (Hypericum perforatum) induce varias de las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, incluyendo las CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9. La administración concomitante de esta hierba medicinal con la clozapina puede reducir la eficacia terapéutica de esta. Se han documentado interacciones clínicamente significativas cuando esta hierba ha sido consumida con fármacos metabolizados por estas enzimas.


 
 

REACCIONES ADVERSAS

Es bastante frecuente una moderada leucopenia durante el tratamiento inicial con clozapina aunque también puede producirse una agranulocitosis que puede ser fatal durante el tratamiento. Se define como agranulocitosis inducida por clozapina a una cuenta de leucocitos <500 mm3 y como leucopenia a una cuenta de leucocitos < 2000 mm3. La incidencia de esta reacción adversa, estudiada entre 1990-1995 es de 0.6% (400 de 67.000 pacientes) de los cuales 12 murieron. Aproximadamente el 75% de las agranulocitosis se desarrollan en los 6 primeros meses de tratamiento. El riesgo de padecer agranulocitosis aumenta con la edad, siendo mayor en las mujeres.

La agranulocitosis suele desaparecer en un plazo de 7 a 28 días después de la retirada de la clozapina. No suele constituir un problema una sedación o somnolencia excesivas, pero si estas reacciones adversas se desarrollasen, pueden ser minimizadas mediante la administración de la dosis diaria a la hora de acostarse. Además, los efectos sedantes suelen disminuir durante los tratamientos prolongados.

Algunos pacientes pueden experimentar trastornos del sueño, con insomnio y desarrollo de pesadillas.

Aproximadamente el 7% de los pacientes experimentan cefaleas.

El tratamiento crónico con antipsicóticos puede ocasionar una discinesia tardía, aunque esta reacción adversa no ha sido, por el momento, reportada con la clozapina. Es más, muchos pacientes con discinesia tardía producida por fármacos como el haloperidol o las fenotiazinas, experimentan una mejoría de sus síntomas cuando se instaura una terapia con clozapina. Sin embargo, dado que esta condición es irreversible, los pacientes tratados crónicamente deben ser vigilados para detectar precozmente la aparición de movimientos involuntarios. Los ancianos y las mujeres suelen ser más propensos al desarrollo de esta reacción adversa.

El posible desarrollo de reacciones distónicas es menor con la clozapina que con otros fármacos antipsicóticos debido a sus menores efectos extrapiramidales. Sin embargo se han comunicado casos de rigidez muscular, tremor, agitación, acinesia, hipocinesia y acatisia en algunos pacientes tratados con clozapina. También se han comunicado casos de pacientes que desarrollaron el síndrome neuroléptico maligno, aunque la incidencia de esta reacción adversa es menor con la clozapina en comparación con otros antipsicóticos. El litio, administrado concomitantemente con la clozapina, aumenta el riesgo del síndrome neuroléptico maligno

Debe tomarse precauciones extremas si un paciente desarrolla fiebre durante el tratamiento con clozapina ya que esta puede ser indicativa de infección, granulocitopenia o síndrome neuroléptico maligno. En el caso de que un paciente muestre una elevación de la temperatura, deberá llevarse a cabo de inmediato un recuento de blancos para descartar una agranulocitosis. La incidencia de un episodio febril es mayor durante las primeras tres semanas de tratamiento, especialmente en la fase de ajuste de dosis.

La hipotensión es una reacción adversa bastante frecuente al comienzo de un tratamiento con clozapina, aunque se desarrolla tolerancia con el tiempo. Los pacientes deben ser advertidos de una posible hipotensión ortostática. Raras veces se presentan casos de síncope con o sin paradas cardiorespiratorias. El uso concomitante de benzodiazepinas puede empeorar este problema.

Los mareos y el vértigo aparecen en el 19% de los pacientes tratados con clozapina, especialmente durante la fase de ajuste de las dosis. Igualmente, el 25% de los pacientes muestran una taquicardia que desaparece cuando se alcanza un régimen estable de dosis. Los pacientes con alguna disfunción cardíaca suelen ser más sensibles a este efecto adverso. En la mayoría de los pacientes las alteraciones del electrocardiograma suelen ser benignas, aunque se han dado casos de graves reacciones cardiovasculares incluyendo trombosis y embolias pulmonares. Por otra parte, estas reacciones pueden aparecer meses o años después de iniciado el tratamiento. Se ha producido casos de miocarditis caracterizados por infiltrados eosinofílicos observados en la autopsia, típicos de una reacción de hipersensibilidad farmacológica.

Frecuentemente se observan efectos anticolinérgicos tales como xerostomía y retención urinaria, aunque paradójicamente, algunos pacientes experimentar una intensa sialorrea que puede llegar a perturbar el sueño. La administración de un agente anticolinérgico (en particular de mesilato de benztropina) suele minimizar este efecto. Otros efectos sobre el sistema nervioso autónomo son la diaforesis y alteraciones visuales

Se han comunicado algunos casos de priapismo en pacientes tratados con clozapina.

Se han comunicado casos de grave hipoglucemia que ha veces han conducido a cetoacidos tanto en pacientes diabéticos como en sujetos sin historia de hiperglucemia. La discontinuación de la clozapina normaliza la glucemia. Se desconoce el mecanismo de esta posible resistencia insulina inducida por la clozapina

 
nOTA

PRESENTACION

  • Clozapina Merck, comp. 100 mg. MERCK
  • Leponex, comp 25 y 100 mg. NOVARTIS
 

REFERENCIAS

  • Rajesh Pahwa, Kelly E. Lyons. Handbook of Parkinson Disease 4th Ed. 2007 Informa Healthcare USA, Inc., 500 páginas
 
 
  • Mauri MC, Rudelli R, Bravin S, et al. Clozapine metabolism rate as a possible index of drug-induced granulocytosis. Psychopharmacol 1998;137:341—4.
  • Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, et al. Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry 1996;53:1090—7.
  • Banov MD, Zarate CA Jr, Tohen M et al. Clozapine therapy in refractory affective disorders: polarity predicts response in long-term follow-up. J Clin Psychiat 1994;55:295—300.
  • Friedman JH et al. Benztropine versus clozapine for the treatment of tremor in Parkinson's disease. Neurology 1997;48:1077—81.
  • Onofrj M, Thomas A, Bonanni L. New approaches to understanding hallucinations in Parkinson's disease: phenomenology and possible origins. Expert Rev Neurother. 2007 Dec;7(12):1731-50. Review.
  • Schindehütte J, Trenkwalder C.Treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease with ziprasidone can induce severe dose-dependent off-periods and pathological laughing.Clin Neurol Neurosurg. 2007 Feb;109(2):188-91
 
  Monografía creada del 4 de Julio de 2008. Equipo de Redaccción de IQB  
   
 
 

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