BORTEZOMIB EN VADEMECUM

Vademecum

BORTEZOMIB

Nota importante

DESCRIPCION

El bortezomib es un agente antineoplásico intravenoso, consistente en un ácido dipeptidil borónico. En su forma sólida, el bortezomib es un ester borónico del manitol que se hidroliza en ácido borónico monomérico al disolverlo en agua para inyección.

Mecanismo de acción: el bortezomib es un inhibidor reversible del proteasoma 26S de las células de los mamíferos. El proteasoma 26S es una proteína compleja que se degrada a proteínas ubiquitinadas y el complejo ubiquitina-proteasoma juega un papel importante en la regulación de algunas proteínas intracelulares. La inhibición del proteasoma 26S previene la lisis de varias proteínas que intervienen en la cascada de señales dentro de la célula, ocasionando la muerte de esta. El bortezomib ha mostrado ser citotóxico frente a una serie de líneas celulares cancerosas y "in vivo" retrasa del formación de tumores, incluyendo el mieloma múltiple.

Farmacocinética: después de una inyección intravenosa de 1.3 mg/m2, las máximas concentraciones plasmáticas obtenidas en 8 pacientes con mieloma crónico oscilaron entre 109-1300 ng/ml dependiendo de la función renal (ClCr = 109-169 mL/min). La semi-vida de eliminación fue de 9 a 15 horas. La unión de este fármaco a las proteínas del plasma es del 83% cuando las concentraciones plasmáticas se encuentran entre los 100-1000 ng/mL.

Los estudios in vitro indican que el bortezomib se metaboliza por oxidación a través de las isoenzimas del citocromo P450 CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP2C9, y CYP 1A2. El fármaco experimenta una desboronización para formar dos metabolitos sin boro que son posteriormente hidroxilados. Todos los metabolitos del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Se desconoce como se distribuye y se elimina el bortezomib en el ser humano.

No se conoce la farmacocinética del bortezomib después de dosis múltiples.

Toxicidad: se ha estudiado la cardiotoxicidad del bortezomib en el mono con dosis dos veces más altas que las recomendada en el hombre. Estas dosis ocasionaron una elevación de la frecuencia cardíaca, seguida de una profunda y progresiva hipotensión, bradicardia y la muerte en las 12 a 24 horas después de la inyección. Las dosis > 1.2 mg/kg produjeron igualmente alteraciones proporcionales de los parámetros cardíacos. En los estudios de toxicidad repetida en el mono, se observaron hemorragias del miocardio, inflamación y necrosis.

La administración crónica de bortezomib a las mismas dosis que las utilizadas en la clínica humana ocasionó en los monos una anemia grave así como trombocitopenia y toxicidad gastrointestinal, neurológica y linfoide. En los estudios de toxicidad en los animales de laboratorio, los efectos neurotóxicos se caracterizaron por inflamación axonal y degeneración de los nervios periféricos, raíces espinales dorsales y tractos de la médula espinal. Además de observaron necrosis puntuales y hemorragias multifocales en el cerebro, el corazón y los ojos.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del mieloma múltiple en monoterapia:

El bortezomib está indicado para el tratamiento del mieloma múltiple de pacientes que hayan recibido previamente otras quimioterapias y muestren, a pesar de las mismas, una progresión de la enfermedad.

Administración intravenosa:

  • Adultos: Las dosis recomendadas de bortezomib son de 1.3 mg/m2/dosis en forma de un bolo intravenoso dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguidas de 10 días de descanso (días 12 a 21). Este período de 21 días se considera como un ciclo. Deben transcurrir al menos 72 horas entre dos dosis consecutivas de bortezomib
 

El tratamiento se debe discontinuar si las reacciones adversas hematológicas alcanzasen el grado 4 y las reacciones adversas generales alcanzasen el grado 3. Una vez resuelta la reacción adversa, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse con una reducción del 25% de las que obligaron a discontinuar el tratamiento (p.ej. si la dosis administrada al retirar el fármaco era de 1.3 mg/m2, el tratamiento se reiniciará con 1 mg/m2.

En el caso de presentarse neuropatías periféricas o dolor neuropático, las dosis de bortezomib se deben reducir de acuerdo con el siguiente esquema

  • neuropatía periférico de grado 1 sin dolor ni pérdida de función: no se toma ninguna medida
  • neuropatía periférica de grado 1 o 2 y dolor neuropático de grado 1: reducir la dosis a 1 mg/m2
  • neuropatía periférica de grado 2 con dolor o neuropatía de grado 3: discontinuar el bortezomib hasta que resuelvan las reacciones adversas y reanudarlo después con dosis un 25% menores.
  • neuropatía periférica de grado 4: discontinuar el tratamiento

El bortezomib es un fármaco antineoplásico por lo que se deberán tomar precauciones para su manipulación y administración. En el 5% de los pacientes se ha observado irritación local de la piel, pero no se han detectado lesiones tisulares en el caso de extravasación del fármaco.

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de quimioterapéuticos.

 

 

 

Tratamiento en combinación con otros fármacos:

El bortezomib se administra en combinación con melfalan y prednisona oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas. En los ciclos 1-4, el bortezomib se administra dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, el bortezomib se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29). Melfalan y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Otra posibilidad de tratamiento es la combinación de bortezomib con dexametasona durante 8 ciclos de una duración de 28 días por ciclo.

 
 

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

El bortezomib está contraindicado en los pacientes que sean alérgicos al fármaco, al boro o al manitol

La toxicidad digestiva, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con bortezomib. Se han notificado algunos casos, poco frecuentes, de íleo paralítico , por lo que los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente vigilados.

El tratamiento con bortezomib se asocia frecuentemente a una neuropatía periférica, sobre todo sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensorial periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Los pacientes con síntomas neuropáticos preexistentes (hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias, sensación de quemazón, dolor neuropático o debilidad) pueden experimentar un empeoramiento de los mismos. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la modificación de las dosis de bortezomib. Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico.En un 12% de los pacientes, el bortezomib ocasiona episodios de hipotensión ortostática. Se deben tomar precauciones en los pacientes con historia de síncope, deshidratación o que se encuentren bajo tratamiento con fármacos hipotensores. Es posible que sea necesario un reajuste de las dosis de estos últimos.

En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. El bortezomib puede rebajar el umbral convulsivo, recomendándose precaución en los pacientes con antecedentes convulsivos.

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, con aparición de una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben ser sometidos a una estrecha vigilancia.La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. En raras ocasiones se ha descrito un alargamiento del intervalo QTc.

El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociados con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.

Se desarrolla trombocitopenia en el 43% de los pacientes, con un pico máximo el día 11, recuperándose el número de plaquetas en los siguientes ciclos. No hay evidencia de una trombocitopenia acumulativa. Antes de cada ciclo, debe llevarse a cabo un recuento de plaquetas y si estas son <25.000/mm3, el bortezomib debe ser suspendido y reiniciado con dosis reducidas. El médico deberá juzgar sobre la conveniencia de transfusiones paliativas. Se han descrito hemorragias intracerebrales y gastrointestinales asociadas a la trombocitopenia producida por el bortezomib.

 

El bortezomib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazada durante un tratamiento con bortezomid deberán tomar las medidas anticonceptivas adecuados. El bortezomib no fue teratogénico en las ratas y conejos cuando se administró durante el período de organogenesis en dosis aproximadamente la mitad de las utilizadas clínicamente, si bien se observó una pérdida significativa de los fetos vivos. No se han realizado estudios apropiados con el bortezomid en mujeres embarazadas y, por tanto, no se aconseja su uso. Si una mujer quedara embarazada durante un tratamiento deberá ser advertida de los posibles riesgos para el feto

 
Monografía sobre el citocromo P450

INTERACCIONES

No se han realizado estudios clínicos específicos para determinar posibles interacciones del bortezomib con otros fármacos. Varios estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han puesto de manifiesto que el bortezomib es un sustrato de las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, y CYP1A2. Por lo tanto, los fármacos que inhiben estas enzimas (p.ej. el ketoconazol, ritonavir -inhibidores de la CYP3A4-, o la fluoxetina - inhibidor de la CYP2C19-) deben ser evitados o administrados con precaución ya que reducen el aclaramiento del bortezomid y, por tanto, aumentan la posibilidad de reacciones adversas.

Por el contrario, el omeprazol (inhibidor de la CYP2C19) no parece afectar la farmacocinética del bortezomib.

No se han realizado estudios de las posibles interacciones del bortezomib con los inductores de estas isoenzimas (p.ej fenitoína, rifampina), si bien es posible que estos fármacos reduzcan la eficacia del fármaco al favorecer su aclaramiento. Se recomienda precaución.

Por su parte, el bortezomib es un débil inhibidor de las CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, y CYP3A4 por lo que no es de esperar que afecte el metabolismo de los fármacos que son eliminados por estas enzimas, Frente al CYP 2C19 la concentración inhibitoria CI50 es de 18 nm (6.9 mg/ml) por lo que el bortezomib puede aumentar las concentraciones plasmáticas y la semi-vida de los fármacos que son metabolizados a través de este sistema enzimático.

El bortezomib no es un inductor enzimático de las CYP 3A4 y CYPA2 en cultivos primarios de hepatocitos humanos y, por tanto, no es probable que acelere el metabolismo de los fármacos susceptibles a estas enzimas.

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes tratados con antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con bortezomib, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

 
Monografía del árbol del té

Té verde: experimentos in vitro han demostrado que algunos de los componentes del té verde pueden bloquear la actividad del bortezomib. Se recomienda que se evite el consumo de esta hierba durante el tratamiento con el bortezomib.


 
Monografía del pomelo

El zumo de pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con bortezomib, ya que puede producirse un aumento de los efectos adversos.


 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas mas frecuentes se refieren a situaciones de astenia (fatiga, malestar, debilidad), presentes en el 65% de los pacientes, náusea (64%), diarrea (51%), anorexia) (43%), constipación (43%), trombocitopenia (43%), neuropatía periférica (37%), pirexia (36%), vómitos (36%), y anemia (32%). En un 18% de los casos, el tratamiento con bortezomib tuvo que ser discontinuado debido a las reacciones adversas.

Seguidamente se enumeran las reacciones adversas clasificadas por sistemas. Muy frecuente ≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000):

  • Infecciones e infestaciones: muy frecuente: herpes Zoster (incluyendo diseminado); frecuentes: neumonía, bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes simple; poco frecuentes: sepsis, bacteriemia, neumonía neumocócica, bronconeumonía, infección del tracto respiratorio superior e inferior, infección relacionada con el catéter, infección pleural, infección por haemophilus, infección por citomegalovirus, gripe, mononucleosis infecciosa, varicela, infección del tracto urinario, gastroenteritis, infección por cándida, infección fúngica, neuralgia post-herpética, candidiasis oral, blefaritis.
  • Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia; frecuentes: leucopenia, linfopenia; poco frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, linfadenopatía.
  • Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, poliartritis con exantema y glomérulonefritis proliferativa
  • Trastornos endocrinos: poco frecuentes: secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH)
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: pérdida de apetito; frecuentes: deshidratación, hipopotasemia, hiperglucemia; poco frecuentes: hiperpotasemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipernatriemia, hiponatremia, hipoglucemia, hiperuricemia, deficiencia de vitamina B12, incremento del apetito, hipomagnesemia, hipofosfatemia.
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: confusión, depresión insomnio, ansiedad; poco frecuentes: agitación, delirio, alucinaciones, desasosiego, oscilaciones del estado de ánimo, cambios del estado mental, trastorno del sueño, irritabilidad, sueños anormales.
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, parestesia, cefalea: frecuentes: polineuropatía, empeoramiento de neuropatía periférica, mareos, disgeusia, disestesia, hipoestesia, temblor; poco frecuentes: paraplejia, hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, convulsiones, neuropatía periférica motora, síncope, paresis, trastorno de la atención, actividad aumentada, ageusia, somnolencia, migraña, trastorno cognitivo, movimientos irregulares, mareo postural, ciática, mononeuropatía, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas.
  • Trastornos oculares: frecuentes: visión borrosa; dolor ocular; poco frecuentes: hemorragia ocular, trastornos de la visión, ojo seco, conjuntivitis, secreción ocular, fotofobia, irritación ocular, aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón de ojo.
    Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo; poco frecuentes: sordera, tinitus, hipoacusia, deterioro de la audición.
  • Trastornos cardíacos: poco frecuentes: fallo cardíaco, shock cardiogénico, infarto de miocardio, angina de pecho, angina inestable, desarrollo o exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva; insuficiencia cardiaca, hipocinesia ventricular, edema pulmonar y edema pulmonar agudo, detención, de seno, bloqueo auriculoventricular completo, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, palpitaciones; raros: Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo comienzo.
  • Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática y postural, hematoma, hipertensión; poco frecuentes: hemorragia cerebral, vasculitis, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar, petequias, equimosis, púrpura, decoloración venosa, dilatación venosa, hemorragia de herida, rubefacción, sofocos.
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: disnea; frecuentes: disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes: parada respiratoria, hipoxia, congestión pulmonar, derrame pleural, asma, alcalosis respiratoria, taquipnea, sibilancias, congestión nasal, ronquera, rinitis, hiperventilación, ortopnea, dolor torácico, dolor de senos, tirantez de garganta, tos productiva.
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento; frecuentes: dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, heces sueltas, dolor abdominal alto, flatulencia, distensión abdominal, hipo, úlceras bucales, dolor faringolaríngeo, sequedad de boca.; poco frecuentes: pancreatitis aguda, íleo paralítico, colitis asociadas a antibiótico, colitis, hematemesis, diarrea hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, enteritis, disfagia, molestias abdominales, eructos, trastorno de la motilidad gastrointestinal, dolor bucal, arcadas, cambios en hábitos intestinales, dolor esplénico, esofagitis, gastritis, trastorno de reflujo esofágico, dolor gastrointestinal, hemorragia gingival, dolor gingival, hernia de hiato, síndrome de intestino irritable, petequias en la mucosa oral, hipersecreción salivar, lengua sucia, decoloración de la lengua, impactación fecal.
  • Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: hepatitis, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia Pueden producirse elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación de la bilirrubina y aumento sérico de la fosfatasa alcalina
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: exantema; frecuentes: edema periorbital, urticaria, exantema pruriginoso, prurito, eritema, aumento de la sudoración, piel seca, eccema; poco frecuentes: exantema vascular, exantema eritematoso, reacción de fotosensibilidad, contusión, prurito generalizado, exantema maculoso, exantema papuloso, psoriasis, exantema generalizado, edema de párpado, edema facial, dermatitis, alopecia, trastorno de las uñas, decoloración de la piel, dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo, exantema caliente, sudores nocturnos, dolor a la presión, ictiosis, nódulo cutáneo.
  • Trastornos músculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos: muy frecuentes: mialgia; frecuentes: debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor de las extremidades, calambres musculares, artralgias, dolor óseo, dolor de espalda, tumefacción periférica; poco frecuentes: espasmos musculares, contracciones musculares o sensación de pesadez, rigidez muscular, tumefacción articular, rigidez articular, dolor en los glúteos, hinchazón, dolor de mandíbula.
  • Trastornos renales y urinarios: frecuentes: insuficiencia renal, disuria; poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, oliguria, cólico renal, hematuria, proteinuria, retención urinaria, frecuencia urinaria, dificultad para la micción, dolor en el flanco, incontinencia urinaria, urgencia de micción.
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: dolor testicular, disfunción eréctil.
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fatiga, pirexia.; astenia, debilidad, letargo, rigidez, malestar, síndrome pseudogripal, edema periférico, dolor torácico, dolor, edema; poco frecuentes: caídas, hemorragia de mucosa, inflamación de las mucosas, neuralgia, flebitis en el lugar de la inyección, inflamación por extravasación, hipersensibilidad a la exploración, eritema en el lugar de inyección, sensación de frío, sensación de presión torácica, dolor inguinal con malestar torácico, tirantez torácica.
 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable JANSSEN
VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable. JANSSEN

 

 
  REFERENCIAS
  • Li J, Zhou DB, Jiao L, Duan MH, Zhang W, Zhao YQ, Shen T. Bortezomib and dexamethasone therapy for newly diagnosed patients with multiple myeloma complicated by renal impairment. Clin Lymphoma Myeloma . 2009 Oct;9(5):394-8. [Texto completo]
  • Green C, Bryant J, Takeda A, Cooper K, Clegg A, Smith A, Stephens M. Bortezomib for the treatment of multiple myeloma patients. Health Technol Assess . 2009 Jun;13 Suppl 1:29-33.
  • Mesa RA, Verstovsek S, Rivera C, et al. Bortezomib therapy in myelofibrosis: a phase II clinical trial. Leukemia. 2008 May 29
  • Hideshima T, Mitsiades C, Akiyama M, et al. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS-341. Blood 2003;101:1530-4.
  • Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:2487-98.
 
 
  • E Terpos, O Sezer, P Croucher, MA Dimopoulos. Myeloma bone disease and proteasome inhibition therapies. Blood, 15 August 2007, Vol. 110, No. 4, pp. 1098-1104.

 
  Monografía revisada el 25 de enero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).