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DESCRIPCION El aripiprazol es un fármaco antipsicótico que reune las propiedades de ser un agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonista de los receptores 5HT2a de la serotonina. Se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia Mecanismo de acción: en los modelos animales de hiperactividad dopaminérgica el aripiprazol presenta las propiedades de un antagonista y en los modelos animales de hipoactividad dopaminérgica las propiedades de un agonista. In vitro el aripiprazol presenta una alta afinidad hacia los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2a serotoninérgicos y una moderada afinidad hacia los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, αa-1 adrenérgicos y H1 de la histamina. El aripiprazol presenta también una moderada afinidad hacia el lugar de recaptación de serotonina pero no muestra afinidad hacia los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol. El aripiprazol en dosis de 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante 2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligando del receptor D2/D3 en el caudado y putamen, tal como se observó por tomografía de emisión de positrones. Propiedades farmacocinéticas: después de una dosis oral el aripiprazol se absorbe bastante bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 3-5 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es del 87%, sin que la absorción sea afectada por comidas
con alto contenido en grasas. El aripiprazol es metabolizado muy extensamente por el hígado, principalmente por tres vías de
biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Basados en estudios in vitro
las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación de
aripiprazol y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. En las condiciones de equilibrio (steady state) el metabolito activo dehidro-aripiprazol representa
aproximadamente el 40% del AUC de aripiprazol en plasma. Toxicidad: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad en la reproducción no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían los límites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueron limitados o sin relevancia clínica. Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/o pérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 14 veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento de los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales en ratas hembras a 60 mg/kg/día (14 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada para humanos). Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oral repetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamente recomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2). Sin embargo, las concentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosis máxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6% de las concentraciones encontradas en la bilis de monos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6%) de sus límites de solubilidad in vitro. Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, el aripiprazol se consideró no genotóxico. El aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente y posibles efectos teratógenos en ratas, con exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y en conejos con exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínica máxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para la toxicidad de desarrollo. INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, los datos disponibles insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis máxima de 30 mg/día con precaución pacientes con insuficiencia hepática grave Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Ancianos: la eficacia del aripiprazol en el tratamiento de esquizofrenia en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad en esta población se debe utilizar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 debe reducirse la dosis del fármaco, aumentándola una vez discontinuada la administración de dichos inhibidores CYP3A4 ó CYP2D6. Por el contrario, cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver interacciones) CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El aripiprazol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de aripiprazol deberá hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis. Discinesia tardía: El riesgo de discinesia tardía se incrementa con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico; si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, después de la retirada del tratamiento. |
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Síndrome neuroléptico maligno: Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se asocia con la administración de los fármacos antipsicóticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo a aripiprazol, deben ser discontinuados |
Convulsiones: Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociadas a éstas. Hipotensión ortostática: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1- adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó: hipotensión ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y síncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización. El aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Regulación de la temperatura corporal: se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación. |
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Disfagia : Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración |
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El aripiprazol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios bien controlados y adecuados en mujeres. Los estudios en animales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad. Las pacientes deberán notificar a su médico si están embarazadas o si tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiente información de seguridad en humanos, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto. El aripiprazol se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia. Se desconoce si aripiprazol se
excreta en la leche materna, por lo que recomienda no utilizar este fármaco durante la lactancia. |
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INTERACCIONES Debido al antagonismo del receptor α1-adrenérgico, el aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debería utilizar aripiprazol con precaución cuando se utilice en combinación con alcohol u otros fármacos de acción central, ya que se solapan los efectos dversos como la sedación La famotidina un bloqueante de la secreción gástrica de ácido, reduce la absorción del
aripiprazol, si bien este efecto no es clínicamente significativo. En un ensayo clínico en sujetos sanos, el ketoconazol aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente y aumentó el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se debe proceder, por lo tanto, a reducciones similares de dosis. En caso de retirada del inhibidor CYP2D6 ó 3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante. Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las Cmax y AUC del aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Las reducciones correspondientes del metabolito activo fueron 69% y 71% , respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol sólo. Por lo tanto la dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan) se deben esperar efectos similares y se debe aumentar la dosis de aripiprazol. No se han encontrado interacciones significativas entre el aripiprazol en dosis de 10 a 30 mg/dia y los fármacos que son sustratos para las isoenzimas CYP2D6 (p.ej. dextrometorfano), CYP2C9 (p.ej. warfarina) CYPC19 (p.ej. omeprazol) y CYP3AS4 |
REACCIONES ADVERSAS Síntomas extrapiramidales: en un ensayo comparativo con haloperidol, a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor de síndromes extrapiramidales incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, (25,8%) que los tratados con el haloperidol (57,3%). De igual forma, el aripiprazol ocasiona una incidencia de reacciones adversas menor que la olanzapina. Las reacciones adversas más frecuentes son:
Otras reacciones adversas bastante raras son:
PRESENTACION ABILITY comp 5 mg de aripiprazol. OTSUKA PHARMACEUTICAL |
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 4 de Mayo de 2006. Equipo de Redacción de IQB |
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Tratamiento de la esquizofrenia