AMIFOSTINA EN VADEMECUM
 

AMIFOSTINA

 
Nota importante

DESCRIPCION

La amifostina (etanetiol, éster dihidrogenofosfato del 2-[(3-amino propil)aminol]), es un tiofosfato orgánico que, en modelos animales, protege de manera selectiva los tejidos normales, pero no los tumorales, frente a la citotoxicidad de las radiaciones ionizantes y de los agentes quimioterápicos. Inicialmente desarrollado como radioprotector para usos miliotares, la amifostina ha mostrado reducir la nefrotoxicidad aguda y acumulativa del cisplatino protegiendo igualmente frente a daños neurológicos. En un importante estudio clínico, la amifostina redujo la incidencia y severidad de la mielosupresioón, nefrotoxidad y neuropatías periféricas inducidas por un tratamiento quimioterápico combinado con cisplatin-ciclofosfamida. Estos efectos se mantienen a lo largo de los diversos ciclos y no interfieren con la eficacia del tratamiento antitumoral.

La amifostina ha mostrado su eficacia protectora en los tratamiento con paclitaxel, mefalan y mitomicina C en pacientes pediátricos. Algunos estudios preliminares han puesto de manifiesto que la amifostina puede aumentar las plaquetas, los eritrocitos y los neutrófilos y reducir la necesidad de transfusiones de sangre en pacientes son síndromes mielodistróficos. En pacientes con cáncer de cuello y de cabeza, la amifostina administrada antes de la radioterapia reduce de forma significativa la incidencia de xerostomia en comparación con los pacientes tratados sólo con radioterapia, aunque no afecta el índice de supervivencias ni de curaciones.

Mecanismo de Acción: La acción citoprotectora de la amifostina se debe al tiol desfosforilado, que se produce a partir del fármaco mediante la acción de fosfatasas alcalinas unidas a la membrana de las células. Este tiol reacciona con los iones carbonio cargados producidos por los agentes alquilantes y con los radicales libres producidos por las radiaciones ionzantes desactivándolos y evitando daños celulares sobre el ADN. La explicación de la selectividad protectora de la amifostina sobre las células normales se debe a que estas expresan mayores cantidades de fosfatasas alcalinas que las células tumorales. Además, el menor pH que rodea las células tumorales reduce la actividad de la fosfatasa alcalina. Los efectos protectores a nivel renal se deben a la presencia de grupos sulfhídrilo que impiden que el cisplatino se una a los túbulos renales

Propiedades farmacocinéticas: Los estudios de farmacocinética han mostrado que la amifostina es aclarada rápidamente del plasma, permaneciendo en el plasma <10% a los 6 minutos tras la administración del fármaco. La amifostina es rápidamente metabolizada a su metabolito activo, WR-1.065 (tiol libre). El WR-33.278 (disulfuro) es el metabolito subsiguiente, inactivo. Se desconoce si la amifostina atraviesa la barrera placentaria. Tras la infusiónn durante 15 minutos de una dosis de 910 mg/m2, la semivida a es <1 minuto, mientras que la semivida de eliminación de la amifostina es <10 minutos. En la infusión durante 15 minutos de una dosis de 910 mg/m2, la concentración pico plasmática de la amifostina es de aproximadamente 200 mmol/l. El Vdss es de 7 l y el aclaramiento de 2 l/min. La concentración pico plasmática del metabolito activo, WR-1.065, durante la infusión de 15 minutos es de aproximadamente 35 mmol/l. La determinación del WR-1.065 en las células de médula ósea a los 5-8 minutos de la infusión en 3 pacientes mostró unos valores de 82, 121 y 227 mmol/kg. Por orina se excreta menos del 4% de amifostina y sus metabolitos.

Toxicidad: Dada la asociación de la amifostina con agentes que poseen por sí mismos potencial carcinogénico, no se han llevado a cabo estudios especiales de carcinogénesis. El test de Ames en Salmonella typhimurium no reveló actividad mutagénica.

INDICACIONES

Quimioterapia:

La amifostina está indicado para reducir el riesgo de infección relacionado con la neutropenia (por ejemplo: la fiebre neutropénica) resultado de la poliquimioterapia con ciclofosfamida y cisplatino en pacientes con carcinoma ovárico avanzado (estadio III o IV de la FIGO). La amifostina está indicado para proteger a los pacientes con tumores sólidos avanzados de origen no germinal frente a la nefrotoxicidad acumulada del cisplatino y de regímenes que incluyen cisplatino, donde las dosis unitarias de cisplatino oscilan entre 60-120 mg/m2, conjuntamente con medidas de hidratación adecuadas.

Radioterapia: amifostina está indicado, en asociación con la radioterapia fraccionada estándar, para proteger frente a la xerostomía aguda y tardía en cáncer de cabeza y cuello. [1]

DOSIFICACION

Proxilaxis de la nefrotoxidad en pacientes tratados con cisplatino:

Administración intravenosa:

  • Adultos: 910 mg/m2 por vía i.v. en 15 minutos una vez al día 30 minutos antes de la quimioterapia. La quimioterìa se debe administrar a los 15 minutos de terminar la insfusión de amifostina. Vigilar la presión arterial y parar la infusión si la presión sistólica cae de forma significativa. Si la dosis de 910 mg/m2 no puede ser administrada en su totalidad, reducir la dosis a 740 mg/m2 para los siguientes ciclos

Profilaxis de la xerostomía en pacientes bajo radioterapia:

Administración intravenosa:

  • Adultos: 200 mg/m2 por vía i.v. una vez al día en una infusión de 3 min 15 a 30 minutos antes de la sesión de radioterapia. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y la presión arteriela debe ser monitorizadas antes e inmediatamente después de la infusión [2]

Profilaxis a los efectos tóxicos en pacientes tratados con agentes quimioterápicos y radioterapia:

Administración intravenosa:

  • Adultos: en la mayor de parte de los estudios se han administrado dosis de 100 a 340 mg/m2/día por vía i.v. en 15 minutos antes de la sesión de quimioterapia o radiación. La máxima dosis toleradas son del orden de 340/m2/día durante 4 días/semana [3]

Inducción de la hematopoiesis en pacientes son síndrome myelodisplástico (anemia refractaria con o sin sideroblastos o exceso de blastos:

Administración intravenosa:

  • Adultos: se inicia el tratamiento con 100 mg/m2 i.v. tres veces por semana incrementando progresivamente las dosis en fracciones de 100 mg/m2 hasta un máximo de 300 mg/m2 tres veces a la semana. El tratamiento inicial debe ser de 8 semas continuandolo durante 6 meses si la respuesta es favorable. Aproximadamente un 40% de los pacientes responden a esta tratamiento con un aumento notable de las plaquetas y de los neutrófilos.

Antes de la infusión de amifostina, los pacientes deberán ser hidratados adecuadamente y durante la infusión de la solución reconstituida de amifostina, los pacientes permanecerán en decúbito supino. Si se produjera hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición de Trendelenburg y recibir una infusión de suero fisiológico normal. La hipotensión puede darse durante o poco después de la infusión de amifostina, a pesar de una hidratación y posicionamiento adecuados del paciente. Antes de la quimioterapia, el tratamiento antihipertensivo deberá interrumpirse 24 horas antes de la administración de amifostina, y estos pacientes deberán ser controlados cuidadosamente durante el tratamiento. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con amifostina y radioterapia y medicación antihipertensiva concomitante, deberán ser controlados cuidadosamente durante el tratamiento.

Se recomienda que, antes de y conjuntamente con amifostina a dosis relevante para quimioterapia (740-910 mg/m2), se administre medicación antiemética, incluyendo dexametasona 20 mg IV y un antagonista del 5-HT3, especialmente cuando se utilice una quimioterapia altamente emetógena, tal como el cisplatino. A dosis relevantes para radioterapia (200 mg/m2 por fracción de 2 Gy), se recomienda antieméticos profilácticos. Cuando amifostina se administra con una quimioterapia altamente emetógena, debe controlarse cuidadosamente el balance líquido del paciente

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La amifostina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a los compuestos aminotiólicos. No deberán recibir tratamiento con amifosfina los pacientes hipotensos o en estado de deshidratación.. Debido a la ausencia de experiencia en pacientes con afectación renal o hepática, en niños o en pacientes de más de 70 años de edad, amifostina se encuentra contraindicado en estos grupos de pacientes.

Aunque son muy raras las comunicaciones de hipocalcemia clínicamente relevante, deben controlarse los niveles séricos de calcio en los pacientes con riesgo de hipocalcemia, tales como los afectos de síndrome nefrótico o pacientes tratados con dosis múltiples de amifostina. En efecto la inhibición de la hormona paratiroidea puede ocasionar una pérdida de calcio. Si se precisa, pueden administrarse suplementos de calcio según se requiera. Deberá tenerse precaución durante el tratamiento de los pacientes que estén recibiendo agentes hipocalcémicos.

No se ha establecido la seguridad de la amifostina en niños, ancianos y pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular, y en casos de arritmias, fallo cardíaco congestivo y episodios de isquemia. En estos casos se debenrá usar la amifostina con suma precaución.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

Se desconoce si la amifostina o sus metabolitos se eliminan en la leche humana. Por consiguiente, se recomienda que antes del comienzo del tratamiento con amifostina se interrumpa la lactancia. Aunque se ha demostrado que amifostina ejerce una toxicidad embrionaria, relacionada con la dosis, en la rata a dosis superiores a los 200 mg/kg, no es teratogenico. En el conejo, a la misma dosis que la recomendada en el hombre, la amifostina fué embriotçoxica en el 60% de los casos. No existen estudios en mujeres embarazadas. Dado que este fármaco se administrará de manera conjunta con tratamientos teratogénicos conocidos, esta terapia no deberá administrarse a la mujer embarazada. Si la paciente se quedara embarazada mientras estuviera recibiendo ese tratamiento, deberá ser advertida sobre el riesgo potencial para el feto. La amifostina está clasificada dentro de la categoría C de riesfo en el embarazo.

 

 
 

INTERACCIONES

El levamisol es un inhibidor de la fosfatasa alcalina y puede retardar la activación de la amifostina, reduciendo la formación del fragmento con del grupo tiol.

Los pacientes bajo tratamientos antihipertensivos u otras medicaciones que reducen la presión arterial deberán ser cuidadosamente vigilados debido a que se pueden dar efectos aditivos. De ser posible, los pacientes deberán suspender su medicación antihipertensiva 24 horas antes del tratamiento con amifostina.

No parece que la amifosfina en las condiciones utilizadas reduzca la eficacia del cisplatino, pero sólo existen datos limitados sobre la eficacia y efectos adversos del fármaco cuando se administra con otros antineoplásicos. Por lo tanto, la amifostina no se debe administrar a pacientes bajo una quimioterapia distinta que pueda producir un beneficio significativo excepto en el contexto de un ensayo clínico.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se ha comunicado el desarrollo de hipotensión, manifestada por una disminución pasajera de la presión arterial sistólica y, con menor frecuencia, por una disminución de la presión arterial diastólica. En el estudio randomizado en pacientes con cáncer de ovario, donde amifostina se administró a una dosis de 910 mg/m2 antes de la quimioterapia, la mediana del tiempo hasta el comienzo de la hipotensión fue de 13 minutos dentro del período de 15 minutos que duró la infusión de amifostina, y la mediana de duración de la hipotensión de 5 minutos. En algunos casos, fue preciso suspender prematuramente la infusión debido a una caída más pronunciada de la presión arterial sistólica. En muchos casos, la presión arterial volvió a valores normales en el plazo de 5-15 minutos. Se ha comunicado muy raramente pérdida de consciencia, a corto plazo y rápidamente reversible. Si la presión arterial vuelve a valores normales en el plazo de 5 minutos y el paciente se encuentra asintomático, puede reiniciarse la infusión, hasta la administración de la dosis plena de amifostina. Los síntomas clínicos de hipotensión revierten rápidamente con la infusión de líquidos y el tratamiento postural del paciente. En el estudio randomizado para pacientes con cáncer de cabeza y cuello donde se administró 200 mg/m2 de amifostina después de hidratación y antes de radioterapia, se comunicó hipotensión (todos los grados) en el 15% de los pacientes. En el 3% de los pacientes se observó hipotensión de grado 3. Con la administración de amifostina antes de la radioterapia, debe medirse la presión arterial antes y después de la infusión de amifostina

Las naúseas y vómitos son una constante en el 95% de los pacientes tratados con amifostina pudiendo ser severos. Es necesaria la administración profiláctica de antieméticos. La combinación de 20 mg de dexametason y un antagonista 5HT3 de la serotonina es una medida eficaz para prevenir los vómitos en la mayor parte d elos pacientes. Sin embargo, amifostina no aumentó la incidencia de las náuseas y los vómitos retardados inducidos por la quimioterapia basada en el cisplatino.

Se han comunicado reacciones alérgicas con la utilización de amifostina. La mayoría de los casos presentaron síntomas no específicos que incluyeron escalofríos y rashes cutáneos. Se han comunicado otras reacciones cutáneas que incluyen eritema multiforme y, en casos raros, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Se han comunicado casos raros de fiebre durante la infusión de amifostina o en pocas horas. Raramente se han comunicado reacciones anafilactoides, incluyendo disnea, hipotensión y urticaria. Otros efectos descritos durante o después de la infusión de amifostina son: rubor facial/ sensación de calor, escalofríos/sensación de frío, mareo, somnolencia, hipo y estornudos.

También se han comunicado raramente convulsiones. Un efecto farmacológico conocido de amifostina es la disminución de las concentraciones de calcio sérico. El mecanismo de hipocalcemia puede deberse a la inducción de hipoparatiroidismo clínicamente significativa.

 

 

PRESENTACION

ETHYOL Vial liof. 500 mg (SCHERING-PLOUGH)

 

 
 

REFERENCIAS

  • Castiglione F, Porcile G, Gridelli C . The potential role of amifostine in the treatment of non small cell lung cancer. Lung Cancer 2000 Jul 29:1 57-66
  • Santini V, Giles FJ . The potential of amifostine: from cytoprotectant to therapeutic agent. Haematologica 1999 Nov 84:11 1035-42
  • Orditura M, De Vita F, Roscigno A, Infusino S, Auriemma A, Iodice P, Ciaramella F, Abbate G, Catalano G . Amifostine: A selective cytoprotective agent of normal tissues from chemo-radiotherapy induced toxicity (Review). Oncol Rep 1999 Nov-Dec 6:6 1357-62
  • Capizzi RL . Amifostine reduces the incidence of cumulative nephrotoxicity from cisplatin: laboratory and clinical aspects. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 72-81
  • Capizzi RL . The preclinical basis for broad-spectrum selective cytoprotection of normal tissues from cytotoxic therapies by amifostine. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 3-21
  • Wasserman T. Radioprotective effects of amifostine. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 89-94
  • DiPaola RS, Schuchter L . Neurologic protection by amifostine. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 82-8
  • List AF. Use of amifostine in hematologic malignancies, myelodysplastic syndrome, and acute leukemia. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 61-
  • Selvaggi G, Belani CP. Carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer: the role of amifostine. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 51-60
  • Budd GT, Ganapathi R, Wood L, Snyder J, McLain D, Bukowski RM Approaches to managing carboplatin-induced thrombocytopenia: focus on the role of amifostine. Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 41-50
  • Dorr RT, Holmes BC. Dosing considerations with amifostine: a review of the literature and clinical experience Semin Oncol 1999 Apr 26:2 Suppl 7 108-19
  • Castiglione F, Dalla Mola A, Porcile GS. Protection of normal tissues from radiation and cytotoxic therapy: the development of amifostine. Tumori 1999 Mar-Apr 85:2 85-91
  • Capizzi RL. Clinical status and optimal use of amifostine. Oncology (Huntingt) 1999 Jan 13:1 47-59; discussion 63, 67 1

 
  Monografía revisada el 17 de septiembre de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).