ACETOHEXAMIDA EN VADEMECUM IQB

DESCRIPCION

La acetohexamida es un antidiabético oral perteneciente a la clase de las sulfonilureas. Se utiliza conjuntamente con la dieta y el ejercicio para reducir la glucosa sanguínea en los pacientes con diabetes tipo 2. La acetohexamida tiene un tercio de la potencia de la clorpropamida y dos veces la de la tolbutamida. Todos los fármacos antidiabéticos de la familia de las sulfonilureas tienen el mismo mecanismo de acción si bien existen diferencias cuantitativas en lo que se refiere a sus propiedades farmacocinéticas. Al igual que la tolazomida, la acetohexamida es metabolizada a un metabolito activo que es el responsable de sus efectos prolongados. Además, la acetohexamida es la única sulfonilurea que exhibe propiedades uricosúricas haciéndola particularmente útil en los pacientes con gota.

Mecanismo de acción: la acción hipoglucemiante de la acetohexamida se debe en primer lugar a una estimulación de las células b pancreáticas. Se cree que las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales potásicos ATP-dependientes de la membrana de la célula pancreática, reduciendo la conductancia del potasio y por tanto provocando una despolarización de la membrana. Esta despolarización estimula la entrada de calcio extracelular a través de los canales de calcio operados por voltaje aumentando las concentraciones intracelulares de Ca++ que a su vez inducen la secreción de insulina vía exocitosis. Estos fármacos no son efectivos en la diabetes mellitus tipo 1 debido a la ausencia de células b operativas. Adicionalmente, la acetohexamida tiene algunos efectos extrapancreáticos que también contribuyen a su efecto hipoglucémico. Estos efectos incluyen la reducción de la producción basal de glucosa por el hígado, y un aumento de la sensibilidad a la insulina debido a un aumento en el número de receptores insulínicos o a modificaciones de la capacidad de estos para fijar la insulina.

La importancia relativa de cada uno de estos mecanismos sobre los efectos terapéuticos globales del fármaco varía según los fármacos y según los pacientes, lo que explica la diferencia en la potencia entre ellos.

Farmacocinética: La acetohexamida se administra por vía oral y se absorbe rápidamente por el tracto digestivo. El inicio del efecto hipoglucemiante se observa al cabo de una hora con un máximo descenso de la glucosa a las dos horas. La duración del efecto es de aproximadamente 12 a 24 horas. No se conoce muy bien como el fármaco se distribuye en el organismo. Un alto porcentaje del fármaco (90%) se une a las proteínas del plasma. No se sabe si se excreta en la lecha materna.

La acetohexamida es metabolizada en el hígado a un compuesto biológicamente activo, la hidroxihexamida que se cree es la responsable del prolongado efecto hipoglucémico. Tanto el fármaco sin alterar como sus metabolitos son eliminados fundamentalmente en la orina. La semi-vida de eliminación del producto sin alterar es de 1.3 horas y la de su metabolito, 6 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento de al diabetes tipo 2 no adecuadamente controlada por la dieta y el ejercicio:

Administración oral

  • Adultos: Inicialmente, 250 mg por vía oral administrados antes del desayuno; esta dosis se puede aumentar cada 2-7 días (de 250 a 500 mg) hasta un máximo de 1500 mg/día divididos en dos dosis, una por la mañana y otra por la noche antes de la cena. Por regla general dosis £ 1000 mg/día originan un control de la glucemia con una única dosis diaria.
  • Ancianos: Inicialmente, 125-250 mg por vía oral una vez al día antes del desayuno. Estas dosis se ajustarán según la respuesta hasta un máximo de 1500 mg al día.
  • Adolescentes, niños y bebés: no se ha establecido la seguridad y eficacia de este fármaco en esta poblaciones.

En la diabetes mellitus tipo 2, las dosis de acetohexamida deben ser individualizadas. Se requiere una frecuente monitorización de la glucosa en plasma para determinar cual es la mínima dosis efectiva.

En los pacientes con insuficiencia hepática, se deberá administrar con precaución por metabolizarse extensamente el fármaco en el hígado.

Pacientes con insuficiencia renal: si la CrCl < 80 ml/min evitar el uso de este fármaco.

Nota: si se transfieren pacientes desde la clorpropamida a la acetohexamida, se deben tomar precauciones especiales ya que los efectos de la clorpropamida pueden persistir durante 1 a 2 semanas y se pueden acumular los efectos hipoglucemiantes de ambos agentes. Cuando se transfieren pacientes desde otros antidiabéticos orales a acetohexamida, se puede iniciar el tratamiento con las dosis normales de esta última.

 

 
 
 

CONTRAINDICACIONES

La acetohexamida está contraindicada en pacientes con alergia conocida a las sulfonilureas. La acetohexamida está contraindicada en pacientes con diabetes tipo1, cetoacidosis diabética, coma diabético, cirugía mayor o trauma grave. También está contraindicada en pacientes con hiperglucemia y glucosuria secundarias a un fallo renal. En estos pacientes se debe utilizar la insulina.

Puede ser necesario el uso temporal de insulina durante períodos de estrés (infecciones, trauma, cirugía o fiebre) ya que estas condiciones inducen grandes alteraciones en la regulación de la glucosa que sólo pueden ser controladas con insulina.

La acetohexamida debe ser evitada en pacientes con insuficiencia renal por eliminarse por esta vía un metabolito activo del fármaco. Los pacientes azotémicos pueden experimentar, por tanto, una prolongada hipoglucemia.

 

 
Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

La acetohexamida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios adecuados en el hombre para determinar los efectos del fármaco sobre el feto, los estudios en animales de laboratorio han mostrado efectos adversos. Por lo tanto, las pacientes bajo tratamiento con acetohexamida deberán ser transferidas a insulina en el momento en que deseen quedarse embarazada. Si se utilizase acetohexamida durante las últimas semanas del embarazo, se deberá discontinuar un mes antes del parto para evitar el riesgo de una prolongada hipoglucemia en el recién nacido.

No se sabe si la acetohexamida se excreta en la leche materna por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

Las sulfonilureas pueden ser combinadas con otros fármacos antidiabéticos (por ej., inhibidores de la a-glucosidasa, metformina o insulina) para mejorar el control glucémico. Sin embargo, estas combinaciones no han sido comparadas frente a la terapia intensiva con monofármacos. Algunas combinaciones de antidiabéticos aumentan el riesgo de hipoglucemias, por lo que se deberán vigilar de cerca los niveles de glucemia.

La cimetidina y la ranitidina han mostrado afectar la farmacocinética de algunas sulfonilureas, en particular la glipizida, la gliburida y la tolbutamida. Esta interacción no ha sido documentada en los pacientes tratados con acetohexamida. Sin embargo, se deber vigilar la respuesta glucémica de los pacientes tratados con este fármaco en los que se instaure o discontinue un tratamiento antiácido con antagonistas H2.

Los pacientes bajo tratamiento antidiabético pueden tener hipoglucemias si se administran concomitantemente captopril o enalapril. No se conoce el mecanismo de esta interacción, aunque se cree que se debe a un aumento de la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la administración de inhibidores de la ECA puede requerir una reducción de las dosis de antidiabéticos.

El cloramfenicol parece inhibir el metabolismo hepático de la tolbutamida y la clorpropamida. Se puede observar una hipoglucemia clínica cuando el antibiótico se utiliza en combinación con la tolbutamida. No se sabe si este efecto del cloramfenicol tiene lugar en el caso de otras sulfonilureas. Sin embargo, si se inicia o se discontinua un tratamiento con cloramfenicol en pacientes tratados con sulfonilureas, incluyendo la acetohexamida, se deberá mantener una estrecha vigilancia sobre el paciente para comprobar que se mantiene el control glucémico.

La administración de esteroides anabólicos o de andrógenos a pacientes tratados con fármacos antidiabéticos puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Los andrógenos tienen efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y pueden aumentar los niveles de glucosa en ayunas. Estos efectos no son observados en los sujetos normales. Los niveles de glucosa deben ser vigilados para evidenciar una posible hipoglucemia si se administran andrógenos simultáneamente con metformina.

El clofibrato, el fenofibrato, los salicilatos, y las sulfonamidas tienen todas ellas el potencial de desplazar las sulfonilureas desde sus lugares de fijación al proteínas del plasma, aumentando el riesgo de producirse una hipoglucemia. Más aún, se ha informado que el clofibrato reduce el aclaramiento plasmático de la clorpropamida. Sin embargo, se desconoce el efecto del clofibrato sobre la farmacocinética de otras sulfonilureas, incluyendo la acetohexamida.

Los inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs) pueden interferir con la respuesta compensatoria adrenérgica a la hipoglucemia. Este efecto puede conducir a un hipoglucemia clínicamente significativa en pacientes tratados con antidiabéticos como la acetohexamida o la insulina.

El miconazol ha demostrado inhibir el metabolismo de algunos antidiabéticos orales. Si se añade miconazol al tratamiento antidiabético, los pacientes deberán ser advertidos de la posibilidad de hipoglucemias. No se sabe si este efecto es compartido por otros antifúngicos de la misma familia.

La sulfinpirazona ha mostrado inhibir el metabolismo hepático de la tolbutamida. Su efecto sobre otros antidiabéticos orales es desconocido.

Las hormonas del tiroides son muy importantes en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, la gluconeogenesis, la movilización de los depósitos de glucógeno y la síntesis de proteínas. Se requiere una monitorización estrecha de la glucosa en sangre en aquellos pacientes bajo hipoglucemiantes orales o insulina en el momento en que se altere un tratamiento tiroideo. Pueden ser necesarios reajustes en las dosis de antidiabéticos si se añade o retira un tratamiento tiroideo.

La fenfluramina aumenta el efecto hipoglucémico de los fármacos antidiabéticos aumentan la captación de la glucosa por las células del músculo esquelético. La fenfluramine y la dexfenfluramina exhiben una actividad intrínseca hipoglucemiante y son especialmente efectivas en la reducción de los niveles post-prandiales de glucosa.

La administración concomitante de clorpropamida y etanol causa una reacción similar a la del disulfiram. Aunque esta reacción ha sido sólo observada frecuentemente con el uso de la clorpropamida, pudiera ocurrir también durante el tratamiento con acetohexamida.

Varios fármacos pueden antagonizar los efectos hipoglucemiantes de las sulfonilureas aumentando los niveles de glucosa en sangre. Entre estos se incluyen las diuréticos tiazídicos, la amfetamina, la fenitoína, la bumetanida, los corticosteroides, la corticotropina, el ACTH, la dextrotiroxina, el glucagón, los contraceptivos orales, los simpaticomiméticos y la isoniazida. Los pacientes que reciban simultáneamente alguno de estos fármacos y acetohexamida deberán vigilar sus niveles de glucosa en sangre por si tuviera lugar una pérdida del control glucémico.

Los beta-bloqueantes ejercen una compleja serie de efectos sobre la regulación de la glucosa, muestran interferencias farmacodinámicas con todos los fármacos antidiabéticos. Los beta-bloqueantes pueden prolongar la hipoglucemia al interferir con la movilización de los depósitos de glucógeno o hiperglucemia inhibiendo la secreción de insulina y reduciendo la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Como la secreción de insulina esta mediatizada por receptores beta-2, los beta-bloqueantes, en particular los no selectivos pueden antagonizar los efectos beneficiosos de las sulfonilureas. Los beta-bloqueantes también pueden enmascarar algunos de los síntomas de la hipoglucemia como la taquicardia y el tremor. Los pacientes bajo tratamiento concomitante de beta-bloqueantes y antidiabéticos deberán ser vigilados por si se produce una respuesta inapropiada. Los beta-bloqueantes cardioselectivos como el acebutolol, el atenolol o el metoprolol ocasionan menos problemas que otros beta-bloqueantes aunque pueden enmascarar los síntomas de una hipoglucemia.

El diazoxido parenteral aumenta la glucosa en sangre. Existe pues una interacción farmacodinámica entre este fármaco y todos los antidiabéticos que puede requerir un reajuste de las dosis de los mismos.

La rifampina reduce las concentraciones séricas de clorpropamida, gliburida y tolbutamida como resultado de sus efectos sobre el metabolismo hepáticos. Las mismas interacciones pueden producirse con la rifabutina o la rifapentina y las sulfonilureas. Los médicos deben ser advertidos acerca de la posibilidad de una disminución de la eficacia hipoglucemiante si se administras rifamicinas a diabéticos tratados con sulfonilureas.

La interacción entre los anticoagulantes orales y las sulfonilureas es muy compleja. Se ha observado una inhibición del metabolismo de la clorpropamida y la tolbutamida por el dicumarol. La warfarina, por el contrario no presenta estos efectos sobre la cinética de la tolbutamida. La gliburida parece aumentar la respuesta hipoprotrombinémica a la warfarina, aunque en otros estudios no se ha observado esta interacción. En cualquier caso, el uso concomitante de warfarina y acetohexamida debe ser vigilado cuidadosamente.

El cromo, que forma parte de la molécula del factor de tolerancia a la glucosa (GTF) parece facilitar la unión de la insulina a los receptores insulínicos tisulares y favorecer el metabolismo de la glucosa. Dado que el uso del cromo puede ocasionar una reducción de la glucosa en sangre, los pacientes tratados con fármacos antidiabéticos (insulina, metformina, sulfonilureas, tiazolidinonas, etc) pueden necesitar un reajuste de las dosis. Se recomienda una cuidadosa vigilancia de los niveles de glucosa en sangre.

Se han observado alteraciones de la glucosa sanguínea. incluyendo hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes tratados concomitantemente con quinolonas y con fármacos antidiabéticos. Se recomienda un cuidados control de la glucemia si se administran quinolonas a pacientes diabéticos.

La niacina interfiere con el metabolismo de la glucosa y puede ocasionar hiperglucemia. Si se instaura un tratamiento con niacina, los pacientes deben ser vigilados para corregir una eventual pérdida del control glucémico.

La pentamidina puede lesionar las células pancreáticas. Este efecto puede ocasionar una aguda hiperglucemia seguida de un hiperglucemia si se prolonga la terapia con pentamidina. Los pacientes bajo antidiabéticos orales deberán ser cuidadosamente moritorizados durante el tratamiento con pentamidina haciendo los necesarios reajustes en las dosis.

La administración de octreotide en pacientes tratados con antidiabéticos orales o insulina puede producir hipoglucemia debido a la disminución de la motilidad intestinal que ocasiona una reducción de los niveles de glucosa post-prandiales. Los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados si se administran ambas medicaciones concomitantemente.

Dado que la metoclopramida y el cisapride aumentan la velocidad del vaciado gástrico, pueden afectar la absorción de la glucosa en los pacientes diabéticos, lo cual puede a su vez, afectar la respuesta clínica a los hipoglucemiantes. Las dosis de antidiabéticos pueden requerir reajustes si los pacientes reciben simultáneamente medicación procinética.

Se han observado concentraciones aumentadas de sulfonilureas libres con algunos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) que inhiben el citrocromo P450 o que desplazan las sulfonilureas de sus lugares de fijación. (por ej., la fenilbutazona). Sin embargo, la mayor parte de los AINES no han producido hipoglucemias cuando se han administrado concomitantemente con sulfonilureas. Como precaución se recomienda una mayor vigilancia de los niveles de glucosa en sangre si administran AINES. Los salicilatos pueden aumentar la hipoglucemia a través de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Si estos agentes se añaden o retiran en pacientes bajo antidiabéticos orales, se les deberá vigilar por si se produjera hipoglucemia o una pérdida del control glucémico. El celecoxib no ha mostrado ocasionar interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas de interés clínico.

Puede darse una fotosensibilización aditiva con la administración concurrente de sulfonilureas y otros agentes fotosensibilizadores incluyéndose entre estos últimos la griseofulvina, las fenotiazinas, las sulfonamidas, las tetraciclinas, algunos diuréticos, los análogos de la vitamina A y los agentes fotosensibilizadores utilizados en la terapia fotodinámica.

El bexaroteno, un análogo de la vitamina A puede aumentar los efectos de las sulfonilureas provocando hipoglucemias.

 

 
Monografía del Castaño de las Indias

El Aesculus hippocastanum (castaño de las Indias) puede interaccionar con los fármacos antidiabéticos aumentando su efecto hipoglucémico. El mecanismo de esta interacción no es bien conocido y no existe documentación clínica sobre esta interacción.

 

 
Monografía de la Cimifuga racemosa

La Cimicifuga racemosa, (Cohost negro o raíz de Squash), una planta utilizada para el tratamiento de la dismenorrea, ha demostrado potenciar las medicaciones hipoglucémicas en animales. Por lo tanto, se debe usar esta hierba con precaución si se utiliza en pacientes diabéticos, determinándose frecuentemente los niveles de glucemia. No existe, por el momento, documentación clínica que avale esta interacción.

 

 
Monografía del ajo

El ajo (Allium sativum) aumenta los niveles de insulina en sangre, aumentando el riesgo de hipoglucemia en pacientes tratados con antidiabéticos orales o insulina. Se requiere una vigilancia adicional si se utiliza esta planta de forma regular.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La capacidad de muchos fármacos antidiabéticos, incluyendo la acetohexamida para reducir los niveles elevados de glucosa en la sangre, puede disminuir con el tiempo. Este proceso de llama fracaso terapéutico secundario. No se conoce el mecanismo exacto de este fenómeno, pero puede ser debido a un aumento progresivo de la enfermedad o una reducción de la respuesta al fármaco. No se debe confundir el fracaso secundario con el primario, que es cuando el fármaco no consigue reducir los niveles de glucosa en sangre cuando se administra por primera vez.

La acetohexamida, como todas las sulfonilureas, es bien tolerada por regla general, aunque a veces se producen efectos adversos, en particular durante las seis primeras semanas. Los reacciones adversas a la acetohexamida incluyen dispepsia, diarrea y jaquecas, usualmente dosis-dependientes desapareciendo cuando se reducen las dosis. Se embargo se ha informado de algunos casos de efectos gastrointestinales severos que obligaron a la discontinuación del tratamiento.

Las reacciones alérgicas a la acetohexamida incluyen rash maculopapular, urticaria, eritema y prurito. Estas reacciones son usualmente ligeras, pero si persisten se debe discontinuar el tratamiento. Se han comunicado casos raros de porfiria cutánea tarda y de reacciones de fotosensibilización, así como ictericia colestática. En algún caso, las sulfonilureas han desencadenado una porfiria hepática. Si esto ocurriese, se debe discontinuar la administración del fármaco.

Las sulfonilureas, incluyendo la acetohexamida, puede ocasionar leucopenia. trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y/o hemólisis que puede degenerar en una anemia hemolítica. Estos efectos son ligeros por regla general y normalmente desaparecen al discontinuar la medicación.

La hipoglucemia que puede presentarse durante el tratamiento con acetohexamida se manifiesta como hambre, palidez, náuseas o vómitos, fatiga, diaforesis, cefaleas, palpitaciones, entumecimiento de boca, temblores, visión borrosa, irritabilidad, confusión mental, taquicardia, jadeos y pérdida de conciencia. La hipoglucemia puede ser la consecuencia de unas dosis excesivas, pero también pueden ser debidos a una dieta inadecuada o a un exceso de ejercicio físico.

Las sulfonilureas cruza la barrera placentaria por lo que los recién nacidos de madres tratadas con estos fármacos pueden padecer hipoglucemia. Se ha observado hiponatremia y el síndrome de una adecuada secreción de la hormona antidiurética en algunos pacientes tratados con acetohexamida, aunque en casos muy raros.

 

 

PRESENTACION

La acetohexamida no se comercializa en España. En los EE.UU se conoce con el nombre de DYMELOR®

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 23 de diciembre de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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