ACETILCISTEINA EN VADEMECUM
 

 

DESCRIPCION

Mecanismo de acción: Como mucolítico, se cree que los grupos sulhidrilo libres de la acetilcisteína reaccionan sobre los puentes disulfuro existentes en las secreciones bronquiales. Esto ocasiona la desagregación de las fibrillas de mucoproteínas, lo que se traduce finalmente en una disminución de la viscosidad del mucus. La acetilcisteína no despolimeriza las proteínas ni tiene efectos sobre la fibrina o las células vivas. Sin embargo, no existen realmente evidencias clínicas que apoyen estas aseveraciones y algunos clínicos sugieren que la reducción de la viscosidad se debe simplemente a una hidratación de la secreción bronquial. Por su carácter reductor, la acetilcisteína ejerce una actividad citoprotectora en el aparato respiratorio, actuando frente a la acción lesiva del estrés oxidativo por radicales libres oxidantes de diversa etiología a nivel pulmonar. En base a su estructura derivada de la cisteína, la acetilcisteína actúa como precursor en la síntesis de glutatión y normaliza sus niveles cuando éstos se reducen por una agresión oxidante continuada sobre el aparato respiratorio.

Como antídoto del paracetamol, los grupos sulhidrilo de la acetilcisteína sirven como sustrato para el metabolito tóxico del paracetamol, sustituyendo al glutation. En efecto, se cree que la hepatoxicidad del paracetamol es debida a una depleción del glutation hepático. Para que la acetilcisteina sea efectiva en estos casos, debe administrarse a las pocas horas de la ingestión masiva del paracetamol.

Los grupos sulhidrilos son también importantes para la respuesta de los nitratos vasodilatadores empleados en el tratamiento de las enfermedades isquémicas del miocardio. Es bien sabido que el uso prolongado de los nitratos induce tolerancia con pérdida de efectividad. Se cree que esta inducción de tolerancia se debe a la depleción de glutation y otras sustancias que llevan grupos SH, por lo que la administraciòn de acetilisteina puede restaurar la eficacia de los nitratos.

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

Como mucolítico: Tras la administración de acetilcisteína por vía oral, la absorción se produce rápidamente. La acetilcisteína se desacetila y circula en forma libre ligada a las proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad es de un 10%. Tras la administración por vía oral de una dosis de 600 mg de acetilcisteína se obtiene un valor de Cmáx (acetilcisteína libre) de 15 nmol/ml, un valor de tmáx de 0,67 h. y una semivida del fármaco de aproximadamente 6 h. También se observa un incremento en los niveles plasmáticos de cisteína y glutatión, aspecto relacionado con su propio mecanismo de acción. La acetilcisteína difunde de forma rápida a los líquidos extracelulares, localizándose principalmente a nivel de la secreción bronquial. Su eliminación es renal, en un 30%, y sus principales metabolitos, los aminoácidos cistina y cisteína.

Como antídoto de una sobredosis de paracetamol: El paracetamol es rápidamente absorbido por el tracto digestivo superior con niveles máximos que aparecen entre los 30 y 60 minutos de una dosis terapeútica y a las 4 horas después de una sobredosis. El farmaco no es tóxico por sí mismo, pero es metabolizado extensamente en el hígado a conjugados sulfatados y glucurónidos que son eliminados por la orina y que tampoco son tóxicos. Sin embargo, una pequeña fracción es metabolizada por el citocromo P-450 y una enzima con función de oxidasa generando un metabolito tóxico que se conjuga con el glutatión para producir cisteína y derivados del ácido mercaptúrico que son posteriormente eliminados por los riñones. Las dosis terapeúticas de paracetamol no saturan las vías metabolicas de conjugación, no produciendose suficiente metabolito reactivo para ocasionar depleción de glutation. Sin embargo, dosis de 150 mg/kg o más de paracetamol (30 o más comprimidos de paracetamol en un adulto) saturan las vías metabolicas de conjugación y una cierta cantidad del producto es metabolizado a través del citocromo P-450. La depleción del glutation hepático y la unión del metabolito a las proteínas de los hepatocitos ocasiona una necrosis celular que puede llegar a provocar una insuficiencia hepática. La administración de acetilcisteína reduce el daño hepático provocado por la sobredosis de paracetamol siempre y cuando se administre antes de las primeras 16 horas después de la sobredosis.

Toxicidad: Los estudios de toxicidad aguda llevados a cabo con la acetilcisteína en rata y ratón por vía oral, intraperitoneal y endovenosa han puesto de manifiesto la baja toxicidad del principio activo, para el que se han descrito valores de DL50 superiores a 7 g/kg en ratón y a 6 g/kg en rata.

  • Estudios de toxicidad crónica referidos a acetilcisteína y realizados con rata, a dosis de hasta 2.000 mg/kg/día y a dosis de hasta 300 mg/kg/día, durante periodos de hasta 52 semanas, demuestran que la acetilcisteína es bien tolerada, incluso a las dosis más altas.
  • Carcinogenesis: aunque no se han realizado estudios de carcinogeneisis en animales de laboratorio, los estudios de toxicidad cróniva no han mostrado evidencia de actividad oncogénic.
  • Mutagenesis: los datos publicados indican que la acetilcisteína no es mutagénica en los test de Ames con o sin activación metabólica

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Como mucolítico: La acetilcisteína está indicada como tratamiento coadyuvante en los procesos respiratorios que cursan con hipersecreción mucosa excesiva o espesa, tales como bronquitis aguda y crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, atelectasia debida a obstrucción mucosa: complicaciones pulmonares de la fibrosis quística y otras patologías relacionadas.

Como antídoto de sobredosis de paracetamol: siempre y cuando su administración se establezca en las primeras horas después de la sobredosis del analgésico

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION

Como mucolítico

  • Niños hasta 2 años: la posología media recomendada es de 100 mg de acetilcisteína por vía oral cada 12 horas (dosis máxima diaria: 200 mg).
  • Niños entre 2 y 7 años: la posología media recomendada es de 100 mg de acetilcisteína por vía oral cada 8 horas (dosis máxima diaria: 300 mg).
  • Adultos y niños mayores de 7 años: la posología media recomendada es de 200 mg de acetilcisteína por vía oral cada 8 horas (dosis máxima diaria: 600 mg).

Complicaciones pulmonares de la fibrosis quística: la posología media recomendada para la acetilcisteína en estos casos es la siguiente:

  • Niños hasta 2 años: 100-200 mg de acetilcisteína cada 12 horas.
  • Niños entre 2 y 7 años: 200 mg de acetilcisteína cada 8 horas.

Como antidoto de sobredosis de paracetamol: independientemente de la cantidad de paracetamol ingerida, administrar la acetilcisteina inmediatamente si han transcurrido 16 horas o menos desde la sobredosis. No esperar a tener los resultados de la analítica del paracetamol para iniciar el tratamiento. Se recomienda seguir los siguientes pasos:

  • 1. Proceder al vaciado gástrico por lavado gástrico o inducción del vómito. Esto puede conseguir mediante la administración de jarabe de ipecai e ingestión de copiosas cantidades de agua.
  • 2. En el caso de una sobredosis con una asociación (p.ej. paracetamol + codeína) puede estar indicada la administración de carbón activado. Sin embargo si se va administrar carbón activo, esta debe realizarse antes de la adminsitración de la acetilcisteina
  • 3. Tomar muestras de sangre para la determinación de nivles de paracetamol, enzimas hepáticas, BUN, glucosa y electrolitos.
  • 4. Administrar una dosis inicial de acetilcisteína de 140 mg/kg
  • 5. A la recepción de la análitica, en función de los niveles de paracetamol, tomar una de las seguientes opciones
    • [A] Si los niveles del fármaco están claramente dentro del rango de toxicidad (véanse estos en Interpretación del análisis del paracetamol) administrar una primera dosis de mantenimiento de 70 mg/kg de acetilcisteína 4 horas después de la dosis inicial (punto 4). La dosis de mantenimientose debe repetir a intervalos de 4 horas hasta completar las 17 horas. Monitorizar las funciones renal y hepática y los electrolitos durante este período de detoxificación
    • [B] No se han podido obtener los niveles plasmáticos de paracetamol: Proceder como en [A]
    • [C] Los niveles plasmáticos de paracetamol están por debajo del nivel tóxico y se sabe con seguridad que han trascurrido al menos 4 horas desde la ingestión del fármaco y la toma de muestras de sangre: discontinuar el tratamiento con acetilcisteína
    • [D] Los niveles plasmáticos de paracetamol están por debajo del nivel tóxico, pero se desconoce el momento de la ingestión o han transcurrido menos de 4 horas desde esta: en este caso, los niveles plasmáticos del fármaco pueden no haber llegado a su máximo por lo que se debe proceder a un nueva determinación, para determinar si se debe optar por el tratamiento de detoxificación de 17 horas
  • 6. Si el paciente vomita cualquier dosis oral en un plazo de una hora después de la misma, repetir la dosis
  • 7. En algunos casos, si el paciente no es capaz de ingerir la acetilcisteína, esta puede ser administrada por intubacion intraduodenal
  • 8. Repetir las determinaciones de SGPT, SGOT, bilirrubina, tiempo de protrombina, BUN, glucosa en sangre y electrolitos diariamente si los niveles de paracetamol han alcanzado el nivel tóxico

ANALISIS DEL PARACETAMOL. METODOS E INTERPRETACION

La ingestión aguda de dosis de paracetamol de 150 mg/kg o más puede ocasionar una toxicidad hepática. Sin embargo, muchas veces se desconoce la cantidad exacta ingerida y por lo tanto, la historia clínica no es fiable para establecer una pauta de tratamiento. Por lo tanto, es inportante que las concentraciones plasmáticas o séricas de paracetamol sea determinadas lo antes posible, pero NO antes de las 4 horas después de la ingestión. Si no se pueden obtener dichas determinaciones es necesario asumir que la sobredosis es potencialmente hepatotóxica.

INTERPRETACION DE LA ANALITICA DEL PARACETAMOL

1. Si se disponen de los niveles plasmáticos del paracetamol véase el nomograma para determinar si el valor se encuentra dentro o fuera del rango tóxico. Valores por encima de la línea continua que conecta el pico de 200 mg/mL a las 4 horas con el valor de 50 pg/mL a las 12 horas están asociados con una posibilidad de hepatoxicidad si no se administra un antidoto.

2. Si el valor está por encima de la línea discontinua, contimuar con las dosis de mantenimento de acetilcisteina. Es mejor errar del lado correceto y por esta razón la línea discontinua representa unos niveles por debajo del 25% de la línea continua que representa la toxicidad.

3. Si el valor está por debajo de la línea discontinua, el riesgo de una toxicidad hepática es mínimo y se puede discontinuar el tratamiento con acetilcisteina

METODOS ANALITICOS PARA EL PARACETAMOL

Los métodos más adecuados para la determinación del paracetamol en plasma son la cromatrografía líquido-líquido de alta presión (HPLC) o la cromatografía gas-líquido (GLC). El análisis detecta sólo el paracetamol libre y no los metabolitos conjugados

Algunas técnicas adecuadas son

  • HPLC:
    • 1. Blair D, Rumack BH. Clin Chem. 1977; 23 (4):743-745.
    • 2. Howie D, Andriaenssens PI, Prescott LF. J Pharm Pharmacol. 1977;29(4):235-237.
  • GLC
    • 3. Prescott LF. J Pharm Pharmacol 1971; 23 (10):807-808.
  • Colorimétrico (espectrofotométrico)
    • 4. Glynn JP, Kendal SE. Lancet 1975;1(May 17):1147-1148

TRATAMIENTO DE SOPORTE DE LA SOBREDOSIS

  • 1. Mantener el balance electrolítico observando la evolución clínica del estado de hidratación y de los electrolitos
  • 2. Tratar la hipoglucemia se fuera necesario
  • 3. Administrar vitamina K1 si el tiempo de protromina excede de 1.5
  • 4. Evitar la administración de diurético

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Hipersensibilidad reconocida a la acetilcisteína. Pacientes con úlcera gastroduodenal. Pacientes asmáticos o con insuficiencia respiratoria grave, ya que puede incrementarse la obstrucción de las vías respiratorias.

La eventual presencia de un leve olor sulfúreo no indica alteración del producto, sino que es propia del principio activo.

Como mucolítico: la administración de acetilcisteína aumenta el volumen de secreciones bronquiales líquidas. Si la tos productiva no fuera suficiente para eliminarla, habrá que considerar el establecer una succión mecánica endotraqueal con o sin broncoscopias.

Como antidoto de la sobredosis de paracetamol: en raras ocasiones se ha obervado urticaria en pacientes que han recibido acetilcisteína después de una sobredosis de paracetamol. Si esto ocurriera, sebe discontinuarse el tratamiento. Si fuera evidente una encefalopatía debido a una insuficiencia hepática, se discontinuará el tratamiento para evitar acumulación de sustancias nitrogenadas. Aunque no hay evidencias de que la acetilcisteína tenga alguna influencia hepática, sigue existiendo una posibilidad teórica de algún efecto.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

EMBARAZO Y LACTANCIA

Un estudio sobre la toxicidad en la reproducción realizado con dosis de hasta 1000 mg/kg (5.2 veces la dosis humana) sólo mostró una ligera reducción de la fertilidad con las dosis más altas (500 y 1000 mg/kg/día). En un estudio de teratología en el conejo, se administraron dosis de hasta 500 mg/kg/dia desde el día 6 a 16 de la gestación. La acetilcisteína no fué teratogénica. También se han realizados estudios de toxicidad peri- y post-natal con acetilcisteina combinada con isoproterenol (Esta combinación se utiliza en países anglosajones en aerosol) sin que se observasen efectos negativos sobre los embriones y los recien nacidos. Otros estudios en conejos con dosis 2.6 veces la dosis humano tampoco han mostrado efectos negativos sobre los fetos. Sin embargo, se recomienda la administración de acetilcisteína bajo supervisión médica durante el embarazo. Dado que se desconoce el paso de la acetilcisteína a través de la leche materna, se recomienda su administración bajo supervisión médica durante la lactancia.

 

 

INTERACCIONES

No se han detectado interacciones e incompatibilidades con otros medicamentos, aunque se recomienda no asociar la administración de acetilcisteína con antitusivos o con medicamentos que disminuyen las secreciones bronquiales (atropina).

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Ocasionalmente se han descrito efectos aislados, de carácter leve y transitorio, siendo las más frecuentes las reacciones gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarreas). Raramente se presentan reacciones de hipersensibilidad, acompañadas de urticaria y broncospasmos, caso en el que se recomienda interrumpir el tratamiento y consultar al médico.

Cuando se utiliza como antídoto de una sobredosis de paracetamol pueden producirse severos y persistentes vómitos consecuencia de la intoxicación. La administración de acetilcisteína puede agravar estos vómitos. En pacientes con riesgo de hemorragias gástricas (úlcera péptica, varices esofágicas, etc) se deberá evaluar el riesgo de la hepatoxicidad del paracetamol frente al riesgo de la administración de la acetilcisteína.

SOBREDOSIFICACION

La acetilcisteína ha sido administrada en el hombre a dosis de hasta 500 mg/kg/día sin provocar efectos secundarios, por lo que es posible excluir la posibilidad de intoxicación por sobredosificación de este principio activo.

INCOMPATIBILIDADES

No se han descrito.

 

 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

  • ACETILCISTEINA FARMASIERRA Gran., sobre 100 mg
  • ACETILCISTEINA FARMASIERRA Sobres 200 mg
  • FLUIMUCIL Amp. 300 mg
  • FLUIMUCIL ANTIBIOTICO 250 Vial 250 mg #
  • FLUIMUCIL ANTIBIOTICO 750 Vial 750 mg #
  • FLUIMUCIL ANTIBIOTICO Cáps. 250 mg #
  • FLUIMUCIL ANTIDOTO 20% Vial IV 2 g
  • FLUIMUCIL ORAL FORTE Comp. eferv. 600 mg
  • FLUIMUCIL ORAL INF. Sobres 100 mg
  • FLUIMUCIL ORAL Sobres 200 mg
  • RINOFLUIMUCIL Gotas nasales
 

REFERENCIAS

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  • Ziment I. Acetylcysteine: a drug that is much more than a mucokinetic. Biomed Pharmacother 1988 42:8 513-9
 
Monografía revisada el 6 de septiembre de 2010. Equipo de Redacción de IQB