ACEBUTOLOL EN VADEMECUM IQB
 
Nota importante

DESCRIPCION

El acebutolol (en forma de clorhidrato) es un agente bloqueante beta-adrenérgico que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y en el tratamiento o profilaxis de la angina pectoris.

Mecanismo de acción: Los estudios in vitro e in vivo han puesto de manifiesto que muestra un efecto preferencial hacia los receptores beta-1, sobre todo los localizados en el músculo cardíaco. Este efecto preferencial no es, sin embargo, absoluto y en dosis altas el acebutolol también inhibe los receptores beta-2, en particular, los que se encuentran en el músculo bronquial y en la musculatura vascular. Posee también una cierta actividad agonista (actividad simpaticomimética intrínseca).

Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y en el tratamiento o profilaxis de la angina pectoris. Se cree que los efectos antihipertensivos del acebutolol se deben a su capacidad para antagonizar la taquicardia inducida por las catecolaminas en el corazón, disminuyendo de esta forma el gasto cardíaco, a una inhibición de la liberación de la renina en los riñones o actuando sobre los centros vasomotores.

Sus efectos antianginosos pueden ser debidos a la reducción en la demanda de oxígeno del miocardio al reducir la frecuencia cardíaca y/o la velocidad y extensión de la contracción del miocardio.

Farmacocinética: El acebutolol se absorbe bastante bien por el tracto digestivo. Experimenta una extensa metabolización hepática al primer paso, siendo su biodisponibilidad absoluta del 40%. El metabolito más importante (diacetolol) es también farmacológicamente activo, por lo que esta metabolización hepática no disminuye el efecto terapéutico del fármaco.

La ingesta simultánea de alimento no afecta la curva de concentraciones plasmáticas frente al tiempo, aunque la concentración pico y la velocidad de absorción se reducen ligeramente. La semivida de eliminación del acebutolol es de 3 a 4 horas, mientras que la de su metabolito, es de 8 a 13 horas. Las concentraciones máximas de acebutolol y de su metabolito diacetolol se alcanzan a las 2.5 y 3.5 horas, respectivamente.

En el rango de dosis orales de 200 a 400 mg la cinética del acebutolol es proporcional a la dosis. Sin embargo, a dosis más elevadas se pierde esta linealidad, probablemente por una saturación hepática en los lugares de biotransformación. Además, después de dosis múltiples, se observa un aumento en el área bajo la curva concentraciones plasmáticas/tiempo de hasta un 100% en comparación con las dosis únicas. La eliminación es por vía renal en un 30-40%. El acebutolol sólo se une en un 26% a las proteínas plasmáticas. Tanto el acebutolol como su metabolito son relativamente hidrófilos y sólo mínimas cantidades han sido detectadas en el líquido cefalorraquídeo.

Toxicidad: los estudios de toxicidad oral crónica en ratas y ratones, con dosis de hasta 300 mg / kg/día, lo que equivale a 15 veces el máximo recomendado para la dosis humana (para un paciente de 60 kg), no indicaron un potencial cancerígeno para el acebutolol. Diacetolol, el principal metabolito del acebutol en el hombre, tampoco mostró potencial carcinogénico en ratas cuando se probó en dosis de 1800 mg/kg/día.

Tanto el acebutolol como su metabolito están desprovistos de potencial mutagénico en la prueba de Ames.

El acebutolol administrado por vía oral a dos generaciones de ratas macho y hembra en dosis de hasta 240 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la dosis terapéutica máxima recomendada en un ser humano de 60 kg) y diacetolol, administrado a dos generaciones de ratas macho y hembra a dosis de hasta 1.000 mg / kg / día, no tuvieron un impacto significativo en el rendimiento reproductivo o la fertilidad.

 

  INDICACIONES Y POSOLOGIA

Usualmente se utiliza conjuntamente con un diurético tiazídico, aunque puede ser utilizado como primer fármaco en aquellos enfermos a los que, a juicio del médico, convenga iniciar el tratamiento con un beta-bloqueante mejor que con un diurético. En los pacientes con hipertensión severa, el tratamiento con un beta-bloqueante es usualmente parte de un tratamiento múltiple, en general con un diurético y un vasodilatador. El caso del acebutolol, la combinación con un diurético y/o un vasodilatador es generalmente más eficaz que el acebutolol solo. El acebutolol no está indicado en el tratamiento de crisis hipertensivas

El acebutolol también se utiliza en el tratamiento crónico de enfermos con angina estable debida a una enfermedad isquémica coronaria.

La dosis de acebutolol siempre debe ser ajustada a las necesidades individuales de acuerdo con las siguientes directrices:

Hipertensión:

Administración oral:

  • Adultos: el acebutolol se usa normalmente asociado a otros fármacos antihipertensivos particularmente los diuréticos tiazídicos, aunque también se puede usar sólo. El tratamiento se debe iniciar con dosis de 100 mg dos veces al día. Si no se observa una respuesta adecuada a la semana, las dosis de deben aumentar a 200mg dos veces al día. En algunos casos, las dosis diarias pueden requerir ser aumentadas en incrementos de 100 mg a intervalos de al menos 2 semanas hasta un máximo de 400 mg dos veces al día. La dosis de mantenimiento se encuentra entre los 400 y 800 mg diarios. Los pacientes que muestren una respuesta satisfactoria con 400 m pueden recibir esta dosis en una sola toma por la mañana. Dosis superiores deben ser divididas en dos tomas iguales.

Angina Pectoris:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis inicial es de 200mg dos veces al día. Si después de dos semanas no se ha obtenido una respuesta satisfactoria, la dosis se puede aumentar hasta una máximo de 300 mg dos veces al día. La dosis usual de mantenimiento se encuentra entre 200 y 600 mg/día divididos en dos dosis En los pacientes adecuadamente controlados con 400 mg diarios, se debe intentar una menor dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día.
  • Ancianos: Los ancianos muestran una biodisponibilidad de unas 2 veces mayor y, por lo tanto, requieren unas menores dosis de mantenimiento.

Función renal disminuida: la dosis diaria de acebutolol debe ser reducida en 50% cuando el aclaramiento de creatinina es menos de 50mL/min en el 75% cuando es menos de 25mL/min.

 
  CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El acebutolol no debe ser utilizado en presencia de bradicardia, bloqueo AV de segundo o tercer grado, fallo cardíaco del ventrículo derecho derivado de hipertensión pulmonar, fallo cardíaco congestivo, shock cardiogénico o con anestésicos que producen una depresión del miocardio.

Se han observado aumentos en el título de anticuerpos antinucleares en el 12.5% de los pacientes con tratamientos crónicos a base de acebutolol. En algunos casos raros (1%) se ha comunicado un síndrome parecido a un lupus eritematoso. Síntomas similares han sido ocasionalmente observados con otros beta-bloqueantes. Otros síntomas que se observan a veces son poliartralgia, mialgia y dolor pleurítico, síntomas que desaparecen al discontinuar el tratamiento con acebutolol.

Enfermos con fallo cardíaco: Deben tomarse precauciones especiales cuando se administre el acebutolol a pacientes con historia de fallo cardíaco. La estimulación simpática es un componente vital de la función circulatoria en el fallo cardíaco congestivo de tal forma que su inhibición con un beta-bloqueante conlleva el peligro de una posible depresión de la contractilidad cardíaca y agravamiento del fallo cardíaco. Así el acebutolol puede reducir el efecto inotrópico positivo del digital cuando ambos fármacos se utilizan concomitantemente. Los efectos de los beta-bloqueantes y del digital son aditivos en lo que se refiere a la depresión de la conducción AV.

En pacientes sin historia de fallo cardíaco, la depresión del miocardio producida por el tratamiento continuado con beta-bloqueantes puede conducir a una hipertrofia cardíaca. Por lo tanto, a los primeros síntomas o signos de fallo cardíaco, el paciente deberá ser tratado con digital y/o un diurético, observándose cuidadosamente su respuesta. Si el fallo cardíaco continua a pesar de esta terapia, la administración de acebutolol debe ser permanentemente discontinuada.

Discontinuación brusca del tratamiento: Los enfermos con angina de pecho debe ser advertidos del peligro de un cese brusco del tratamiento con acebutolol. Se han comunicado episodios de exacerbación de la angina, de infartos de miocardio y de arritmias ventriculares en enfermos con angina pectoris que cesaron bruscamente el tratamiento con beta-bloqueantes. Las dos últimas complicaciones pueden producirse sin una exacerbación previa de la angina. Por lo tanto, cuando se prevee discontinuar el tratamiento en enfermos con angina pectoris, las dosis de deben reducir gradualmente a lo largo de un período de 2 semanas, manteniéndose una cuidadosa observación sobre el paciente. Se debe mantener la misma frecuencia de administración. Si la angina eventualmente empeora o se desarrolla una insuficiencia coronaria, se recomienda reinstaurar el tratamiento con acebutolol, al menos temporalmente.

Se han descrito rashes dermatológicos y xerosis conjuntiva con los beta-bloqueantes, incluyendo el acebutolol.

Puede producirse una severa bradicardia sinusal con el uso del acebutolol: en estos casos las dosis deben ser disminuidas En pacientes con tirotoxicosis, los posibles efectos deletéreos del acebutolol en tratamientos crónicos no han sido adecuadamente investigados. Puede darse una falsa impresión al enmascararse los síntomas del hipertiroidismo o de sus complicaciones. La brusca interrupción del acebutolol puede conducir a una exacerbación de los síntomas.

Los pacientes con enfermedad broncoespástica no deben, en general, ser tratados con beta-bloqueantes. Sin embargo, debido a su selectividad sobre los receptores b-1, se pueden usar dosis bajas de acebutolol en pacientes broncoespásticos que no respondan o no toleren tratamientos alternativos. Dado que la selectividad beta-1 no es absoluta y es dosis dependiente, se debe administrar concomitante un estimulante b-2, administrándose las menores dosis posibles de acebutolol, dividiendo si es posible las dosis para evitar los altos niveles en sangre asociados a tratamientos más espaciados. Puede haber una cierta dificultad en tratar una reacción de tipo alérgico en los pacientes tratados con b-bloqueantes. En estos pacientes, la reacción puede ser más severa debido a los efectos farmacológicos de los beta-bloqueantes y a problemas por cambios en los fluidos. La epinefrina se debe administrar con precaución por no tener siempre los efectos usuales sobre la anafilaxis. Por una parte, pueden ser necesarias grandes dosis de epinefrina para aliviar el broncoespasmo, pero por otro lado estas dosis pueden estar asociadas a una estimulación a-adrenérgica excesiva con la subsiguiente hipertensión, bradicardia refleja, bloqueo cardíaco y posible potenciación del broncoespasmo. Una alternativa al empleo de grandes dosis de epinefrina consiste en la adopción de medidas de soporte que utilicen fluidos y el uso de agonistas beta como el salbutamol parenteral o el isoproterenol para reducir el broncoespasmo y de la norepinefrina para reducir la hipotensión.

El acebutolol se debe administrar con precaución a los pacientes con hipoglucemia espontánea o a los diabéticos (especialmente a aquellos con una diabetes lábil) que están tratados con insulina o con antidiabéticos orales. Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas premonitorios de una hipoglucemia aguda.

El acebutolol se debe administrar con precaución a los pacientes con la función renal disminuida. El acebutolol se excreta por el tracto digestivo, pero su metabolito activo el diacetolol se elimina predominantemente por el riñón. Existe una relación lineal entre el aclaramiento renal de creatinina y el de diacetolol. La dosis diaria de acebutolol se deberá reducir en enfermos con aclaramiento de la creatinina inferior a 50 mL/min.

Geriatría: El acebutolol ha sido utilizado en los ancianos sin un ajuste específico de la dosis. Sin embargo, esta población de pacientes puede requerir dosis más bajas debido a la mayor biodisponibilidad del acebutolol y de su metabolito, que es casi del doble. Este aumento de la biodisponibilidad es probablemente consecuencia de una disminución del metabolismo hepático de primer paso y de la función renal. Las dosis de acebutolol se deben ajustar individualmente cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes antihipertensivos (ver dosificación) La función hepática se deberá examinar a intervalos durante los tratamientos muy largos.

Cirugía electiva o de emergencia: El tratamiento de pacientes bajo terapia con beta-bloqueantes y que sean sometidos a cirugía es objeto de controversia. Aunque los beta-bloqueantes reducen la capacidad del corazón en responder a estímulos reflejos beta-adrenérgicos, la abrupta discontinuación del tratamiento con acebutolol puede ir seguida de graves complicaciones.

Algunos pacientes tratados con agentes beta-adrenérgicos han manifestado una severa hipotensión durante la anestesia. También se han comunicado paradas cardíacas y dificultad en restaurar y mantener el ritmo cardíaco. Por estas razones, los pacientes con angina que vayan a cirugía electiva deberán discontinuar gradualmente el tratamiento con acebutolol. De acuerdo con la evidencia existente, no hay síntomas de bloqueo beta-adrenérgico a las 72 horas después de la interrupción del tratamiento. En la cirugía de emergencia, los efectos de acebutolol pueden ser revertidos si fuera necesario por estimulantes beta-adrenérgicos como el isoproterenol.

Niños: no hay experiencia con el acebutolol en pediatría y, por lo tanto, su empleo en niños no está recomendado.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El acebutolol se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Se han realizado estudios sobre la reproducción con el acebutolol en ratas y conejos en dosis de hasta 60 mg/kg/día por vía oral y de hasta 18 mg/kg/día por vía i.v. En un estudio en el conejo en el que el acebutolol se administró por vía i.v. se observaron las siguientes malformaciones: defectos en las costillas, gastrosquisis, defecto septal ventricular, displasia del sistema urogenital y hernia umbilical. Estos resultados no se confirmaron en un segundo estudio i.v. y tampoco fueron observados cuando el acebutolol se administró por vía oral.

También se han realizado estudios con el diacetolol (el metabolito del acebutolol más importante en el hombre) en dosis de hasta 450 mg/kg/día por vía oral en conejos y hasta 1800mg/kg/día en in ratas. Se observó un aumento significativo de las pérdidas postimplantación en los conejos tratados con 450 mg/kg/día, una dosis que produjo una reducción de la ingesta de alimento y una pérdida de peso. Se observó un aumento no significativo de la incidencia de cataratas bilaterales en los fetos de las ratas tratadas con 1800 mg/kg/día.

Los estudios en humanos han demostrado que tanto el acebutolol como el diacetolol cruzan la placenta. Los recién nacidos de madres que han recibido acebutolol durante el embarazo muestran una reducción del peso al nacer, una disminución de la presión arterial , y una disminución de la frecuencia cardíaca. En el recién nacido la vida media de eliminación de acebutolol es de 6 a 14 horas, mientras que la vida media de diacetolol es de 24 a 30 horas durante las primeras 24 horas después del nacimiento, seguido por una vida media de 12 a 16 horas. Deben estar disponibles instalaciones adecuadas para el seguimiento de estos niños.

Tanto el acebutolol como el diacetolol aparecen en la leche en una proporción frente a las concentraciones plasmáticas de 7/1. No se recomienda su uso en mujeres durante el período de lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES CON OTROS FARMACOS

Los fármacos que ocasionan una depleción de las catecolaminas como la reserpina, pueden tener un efecto aditivo cuando se administran con los b-bloqueantes. Los pacientes tratados con este tipo de fármaco deberán ser observados con cuidado por si se presentara evidencia de bradicardia, hipotensión con vértigo, síncope o pre-síncope o cambios ortostáticos de la presión arterial sin una taquicardia compensadora.

Se han comunicado respuestas hipertensivas exageras por el uso combinado de b-bloqueantes y estimulantes a-adrenérgicos, incluidos los que se utilizan en nebulizadores nasales vasoconstrictores. Los pacientes bajo tratamiento con acebutolol deberán ser advertidos acerca de esta eventualidad.

No se han observado interacciones significativas con digoxina, hidroclorotiazida, hidralazina, sulfinpirazona, contraceptivos orales, tolbutamida o warfarina.

En el caso de que se decidiera discontinuar el tratamiento en enfermos tratados simultáneamente con b-bloqueantes y clonidina, el beta-bloqueante debe ser discontinuado varios días antes de la interrupción gradual de la clonidina. Se ha sugerido que la interrupción brusca de la clonidina puede ocasionar un síndrome exagerado de abstinencia a la clonidina.

El efecto de los beta-bloqueantes puede ser reducido por la estimulación cardíaca producida por la iodotironina.

Existen algunos datos, aunque limitados que sugieren que la bradicardia puede empeorar cuando se añaden IMAOs a pacientes tratados con b-bloqueantes. Aunque la bradicardia sinusal observada no fue muy severa, hasta que se tengan más datos, los clínicos deberán usar el acebutolol con precaución si se añaden IMAOs

Aunque los fármacos b-bloqueantes se utilizan para tratar o reducir los signos y síntomas de la intoxicación por cocaína, así como las manifestaciones cardiovasculares subsiguientes al abuso de este fármaco, debe tenerse cuidado de que no se oponga una actividad que pueda ocasionar una profunda hipotensión, bradicardia o paro cardíaco.

El acebutolol experimenta una intensa metabolización hepática y la inhibición de las enzimas hepáticas por la cimetidina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de acebutolol. Los clínicos deben estar advertidos acerca de una respuesta exagerada al acebutolol si la cimetidina es administrada al mismo tiempo.

Los pacientes tratados con b-bloqueantes antes o durante la cirugía que implique anestésicos generales que tengan efectos inotrópicos negativos (por ej. el ciclopropano) deberán ser vigilados cuidadosamente por si se produjeran signos de insuficiencia cardíaca. Se han comunicado casos de hipotensión y dificultad en reiniciar el corazón en pacientes tratados con b-bloqueantes.

La cevimelina (un fármaco colinérgico empleado en algunos países para el tratamiento del síndrome de Sjögren) puede aumentar el riesgo de anomalías sobre la conducción cardíaca cuando se administra con b-bloqueantes. El descenso en la conducción en el seno sinusal y AV observada con estos agentes puede aumentar con la administración simultánea de ambos fármacos. Se recomienda una vigilancia cuidadosa del paciente si se administran cevimelina y acebutolol al mismo tiempo.

En uso simultáneo de mefloquina con b-bloqueantes puede ocasionar anomalías en ECG y paro cardíaco.

 

 
Monografia del genjibre

Estudios in vitro han demostrado un efecto inotrópico positivo del jengibre (Zingiber officinale). Es posible teóricamente, que el jengibre pueda afectar la acción de los b-bloqueantes aunque no existen datos clínicos.

 

 
Monografía del espino albar

El espino albar, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El majuelo se usa en combinación con fármacos antihipertensivos para conseguir reducciones adicionales de la presión arterial. Por los tanto, los pacientes tratados con esta planta medicinal que reciban un fármaco capaz de reducir la presión arterial como el acebutolol deberán ser vigilados. 

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de efectos adversos relacionados se derivan de los estudios clínicos realizados en 3090 pacientes con hipertensión, angina pectoris o arritmia. Los efectos secundarios más graves observados con el acebutolol son el fallo cardíaco congestivo, la bradicardia severa o el broncoespasmo, en menos del 1% de los pacientes. Los efectos secundarios más frecuentes son fatiga (4%), disnea (2.5%), náusea (2%), mareos (2%), hipotensión (1%) y rashes (1%).

Los efectos adversos agrupados por sistemas son:

  • Cardiovascular: fallo cardiaco congestivo; efectos debidos a una reducción del gasto cardíaco como síncope. Vértigo o hipotensión postural. Alargamiento del intervalo PR; bloqueo AV de segundo o tercer grado; parada sinusal; palpitaciones, dolor torácico, extremidades frías; enfermedad de Raynaud; sofocos; dolor en las piernas; edema
  • CNS: jaquecas, mareos, depresión, cansancio, somnolencia, ansiedad, tinnitus, debilidad, confusión, sueños vívidos, parestesia, insomnio
  • Gastrointestinal: náusea y vómitos, ardor de estómago, indigestión, flatulencia, dolor abdominal, diarrea, constipación
  • Respiratorios: disnea, tos, respiración entrecortada, broncoespasmo
  • Alergia - Dermatológicos: (ver Precauciones); urticaria; prurito; sudores; dermatitis exfoliativa; rash psoriasiforme; síndrome lupus-like con artralgia, mialgia, disnea y dolor pleurítico reversible al discontinuar el tratamiento
  • Oftalmológicos: visión borrosa, alteraciones inespecíficas, picor de ojos, conjuntivitis
  • Misceláneas: aumento de peso, pérdida de apetito, disminución de la líbido, nocturia, escalofríos.

Ocasionalmente se han comunicado aumentos de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina y la deshidrogenasa láctica. Valores positivos de los anticuerpos antinucleares.


 

En casos de sobredosis, los síntomas más frecuentes son los que hay que esperar con agentes b-bloqueantes: bradicardia, fallo cardíaco congestivo, hipotensión, broncoespasmo e hipoglucemia.

Tratamiento: En caso de sobredosificación, el tratamiento con acebutolol debe ser discontinuado y el paciente debe ser examinado cuidadosamente. Además, en caso necesario, se sugieren las siguientes medidas terapéuticas:

  • 1. Bradicardia: atropina o cualquier otro fármaco anticolinérgico.
  • 2. Bloqueo cardíaco (de segundo o tercer grado): isoproterenol o un marcapasos transvenoso
  • 3. Fallo cardíaco congestivo: terapia convencional.
  • 4. Hipotensión (dependiendo de los factores asociados): la epinefrina mejor que el isoproterenol o la norepinefrina puede ser útil además de atropina y digital (ver precauciones en el uso de epinefrina en pacientes b-bloqueados).
  • 5. Broncoespasmo: aminofilina o isoproterenol
  • 6. Hipoglucemia: glucosa i.v. El acebutolol y su metabolito más importante son dializables Debe recordarse que el acebutolol es un antagonista competitivo del isoproterenol y que dosis elevadas de este último pueden revertir los efectos de grandes dosis del acebutolol. Sin embargo, no se pueden evitar las complicaciones de dosis demasiado elevadas de isoproterenol.

 

PRESENTACION

NORPACE: Comprimidos de 100 mg. NORPACE: Comprimidos de 200 mg; Comprimidos de 400 mg

SECTRAL: caps. 200 y 400 mg

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 17 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
   

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