La enfermedad de Huntingdon se debe a una mutación del gen que codifica la huntingtina, gen situado en el cromosoma 4p.

Esta mutación consiste en la adición al gen de una serie de tripletes CAG, de tal modo que si el gen normal tiene entre 11 y 34 de estos tripletes repetidos, el gen mutado contiene entre 38 y 121. Esta repetición añade un segmento de poliglutamina a la proteína

Esta proteína se expresa ampliamente en el cerebro. La forma expandida de la huntingtina se conjuga con la ubiquitina formando agregados que constituyen los cuerpos de inclusión que aparecen en las neuronas.

Los análisis bioquímjcos del estriado muestran una pérdida de todos los neurotransmisores, incluyendo el GABA, la acetilcolina y el glutamato. Ls disminución del GABA y la disregulación de la dopamina es la que origina, finalmente la corea