DEFINICIÓN

Una enfermedad debida a una deficiencia de las enzimas que metabolizan los aminoácidos ramificados valina, leucina e isoleucina. La acumulación de estos aminoácidos resulta en una encefalopatía y neurodegeneración que, si no se tratan adecuadamente, pueden conducir al coma y a la muerte.

La valina, leucina e isoleucina son tres aminoácidos ramificados esenciales que son aportados por la dieta. Cuando la cantidad aportada excede de la necesaria para la síntesis de proteínas, son transaminados con a-cetoglutarato para formar a-cetoácidos ramificados que son oxidados mediante complejos enzimáticos muy similares a los que oxidan el piruvato y el a-cetoglutarato. La deficiencia de estos sistemas enzimáticos ocasiona la acumulación de estos productos en la sangre.

DESCRIPCION

La enfermedad con orina con olor a jarabe de arce se debe a mutaciones en al menos 4 genes (BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD), situados en el locus 19q13.1-q13.2, que codifican un complejo enzimático complejo de deshidrogenasas de a-cetoaminoácidos ramificados (BCKD - Branched-Chain alpha-Keto acid Dehydrogenase complex) que cataliza el catabolismo de la valina (*), leucina y isoleucina (*). El complejo BCKD, asociado a la membrana interna de la mitocondrial tiene tres componentes catalíticos (E1, E2, E3) y dos proteínas reguladoras, una BCKD-fosfatasa y una BCKD-kinasa. Además, el componente E1 tiene dos subunidades distintas llamadas E1a y E1b.

La enfermedad muestra cuatro variantes según esté producida por alguno de los cuatro genes anteriores. Además, existen dos tipos adicionales causados por mutaciones de las proteínas reguladoras, una kinasa y una fosfatasa específicas.

Las principales características clínicas de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce son, además del olor de la orina característico a jarabe de arce (azúcar quemado) retrasos mental y del crecimiento. Existen cinco subtipos clínicos de la enfermedad, según estén afectados los cuatro genes antes señalados, o el gen E3 (que codifica tres sistemas enzimáticos mitocondriales: BCKD, alfa-cetoácido deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa):

• Forma grave neonatal clásica: esta forma se desarolla en los primeros siete días de vida y si no se trata adecuadamente, puede ocasionar la muerte en 30 días. Se caracteriza por signos neurológicos (hipotonía-hipertonía alternantes, distonía, convulsiones y encefalopatía). Al aparecer los primeros síntomas, tambien se presentan cetosis y el olor característico de la orina. En estos pacientes la actividad enzimática del complejo BCKD es inferior al 2%
• Forma intermedia: muy poco frecuente, se puede presentar a cualquier edad y se caracteriza por un deterioro neurológico y retraso mental de grado variable. La actividad enzimática de estos pacientes es del 30-40%
• Forma intermitente: es la segunda forma más frecuente después de la enfermedad neonatal clásica. Los pacientes con este tipo de enfermedad se desarrollan con un crecimiento físico e inteligencia normales, pero muestran episodios intermitentes de estrés catabólico durante los cuales se observan ataxia, letargia, convulsiones e incluso coma. Se han comunicado casos de muerte cuando estos pacientes no han sido tratados adecuadamente
• La forma que responde a la tiamina es muy rara y se caracteriza por responder a un tratamiento con tiamina, con desaparición total de la hiperaminocidemia
• La forma E3-deficiente con acidosis láctica es sumamente rara y se asemeja en todo a la forma intermedia con la única excepción de la acidosis láctica. Estos pacientes muestran simultáneamente deficiencia de los complejos de BCKD, piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.

La enfermedad se diagnostica a partir de los resultados de los análisis clínicos que muestran niveles plasmáticos elevados de aminoácidos ramificados. La presencia de aloisoleucina es definitivamente diaganóstica de esta enfermedad

TRATAMIENTO

El mejor tratamiento consiste en la restricción de aminoácidos ramificados en la dieta. En casos agudos en neonatos, se recurre a una infusión i.v. de glucosa e insulina para acelerar el anabolismo. Ocasionalmente, se puede recurrir a la diálisis para la eliminación de los aminoácidos ramificados.

Se han descrito tres casos con éxito de transplantes hepáticos, si bien este tratamiento no se emplea con mayor frecuencia dado su elevado riesgo y al hecho de que la enfermedad se controla relativamente bien con una dieta restrictiva

La forma que responde a la tiamina se trata con dosis de 10-20 mg de esta vitamina dos veces al día