DESCRIPCIÓN

El síndrome de cromosoma X frágil (a veces llamado síndrome de Martin-Bell) es la causa más frecuente del retraso mental hereditario, ocurriendo en uno de cada 1.200 varones y una de cada 2.500 mujeres. Usualmente, los varones con este síndrome muestran retraso mental, facies dismórfica y macroorquidismo (*). Las mujeres muestran un fenotipo menos acentuado, siendo frecuente el fallo ovárico prematuro.

Los individuos afectos de este síndrome muestran una fragilidad citogenética en la banda Xq27.3 del cromosoma X cuando las células se exponen a condiciones de cultivo pobres en ácido fólico. Dicho punto frágil se denomina FRAXA (retraso mental ligado al cromosoma A frágil tipo A).

En 1991 se identificó el gen del síndrome del X frágil, el FMR1 que mostró contener la secuencia del trinucleótido CGG muchas veces repetida cerca del extremo 5' del gen. (*) Las mutaciones responsables del síndrome X implican la expansión de este segmento de repeticiones. Como regla general se aceptan los siguientes alelos para el FMR1:

• Alelos normales: contienen entre unos 5 a 44 repeticiones del CGG y se transmiten de forma estable. En estos alelos, la región CGG se encuentra interrumpida por un triplete AGG cada 9 o 10 trinucleóticos repetidos de CGG.
• Alelos intermedios: también llamados "de zona gris" contienen entre 45 y 58 repeticiones. Usualmente se transmiten de forma estable por las mujeres o con mínimos cambios hacia abajo o hacia arriba
• Alelos premutacionales: contienen entre 59 y 200 repeticiones y no están asociados de retraso mental. Debido a la potencial inestabilidad durante la transmisión, las mujeres con estos alelos se consideran con riesgo de procrear hijos afectados por el síndrome.
• Alelos con mutaciones completas: contienen entre varios cientos y varios miles de repeticiones. Además, cuando el número de trinucleótidos excede de 200, se producen hipermtetilaciones aberrantes de los mismos.
  

DIAGNOSTICO

El diagnóstico se lleva a cabo mediante análisis del DNA. Analizando el tamaño del segmento formado por trinucleótidos CGG y el estado de metilación del gen FMR1, se puede determinar el genotipo tanto de los individuos afectados como de los portadores

Se recomienda realizar un diagnóstico citogenético en (*):

• Individuos de ambos sexos con retraso mental o del desarrollo o autismo, en especial si muestran las características físicas y del comportamiento del síndrome del X frágil o si la historia familiar revela familiares con retraso mental no diagnosticado
• Individuos pidiendo consejo para tener hijos en los que exista una historia familiar de síndrome del X frágil o de retraso mental no diagnosticado
• Fetos de madres portadoras conocidas
• Pacientes en los que los resultados de las pruebas citogenéticas para el síndrome del X frágil sean discordantes con su fenotipo clínico. Entre estos, se incluyen aquellos que tiene un resultado ambiguo o negativo con un fenotipo clínico caracteristico y aquellois con un fenotipo atípico con un resultado positivo de las pruebas

Los signos del síndrome del X frágil en la primera infancia son inespecíficos siendo la manifestación usual un retraso en el desarrollo. Cualquier niño que se retrase en comenzar a hablar o a andar y con un desarrollo motor menor debe ser considerado candidato a un análisis citogenético, en particular si existente antecedentes familiares de retraso mental.

Las condiciones que se deben considerar en el diagnóstico diferencial son el síndrome de Sotos, el síndrome de Prader-Willi, el autismo y el síndrome del déficit de atención-hiperactividad.

Síndrome del XE frágil tipo E (FRAXE).  

Los individuos en el síndrome del XE frágil (fragilidad cromosómica en la banda q2.8 en los cultivos en ausencia de foltado, igualmente debida a la presencia de un exceso de trinucléotidos CGG en el gen FMR2) muestran un retraso mental menor que los del tipo A. A diferencia del síndrome de X frágil tipo A, el número de repeticiones puede sufrir una reducción o expansión a través de las generaciones. La reducción se produce cuando la transmisión es de padres a hijas y la expansión cuando pasa de madres a hijos, por lo que a veces se observan saltos generacionales.

El síndrome del X frágil no tiene tratamiento. Se utilizarán las medidas adecuadas para el tratamiento de las alteraciones del comportamiento. Si hay fallo ovárico prematuro, se administrará terapia hormonal sustitutiva

REFERENCIAS

• Khoury: Human Genome Epidemiology, 2004. Oxford, 549 páginas

• M.Milá Recasens y X Estivkk Pallejá: Anomalías cromosómicas. En Medicina Interna. Farreras y Rozman, XIII Ed, 1995 p. 1214-1221
• Warren ST, Nelson DL (1994): Advances in molecular analysis of fragile X syndrome . JAMA 271:536-542

Monografía revisada el 7 de Enero de 2007. Equipo de Redacción de IQB