FLAVONOIDES
La diferencia en el consumo de productos derivados de la soja entre los asiáticos y los occidentales ha sido sugerida como una de las razones por las cuales los primeros experimentan una menor incidencia del cáncer de mama. La acción preventiva de esta leguminosa se atribuye a su elevado contenido en isoflavonas, sustancias naturales que exhiben una actividad estrogénica, actuando como ligandos del receptor estrogénico. Así, se estima que la ingesta diaria de isoflavonas en los chinos y japoneses es del orden de 40-45 mg/día, mientras que en los países occidentales el consumo es < 1 mg/dia.
En los últimos años, se ha puesto de manifiesto en estudios epidemiológicos que la incidencia de cáncer de mama está relacionada con la ingesta de isoflavonas (y en menor grado de fenoles como el equol). Igualmente, en un estudio prospectivo que analizó la incidencia de cáncer de próstata en 225 pacientes entre una población de más de 12.000 sujetos, se concluyó que la incidencia de cáncer de próstata era un 70% menor entre los consumidores habituales leche de soja.
No se conocen por completo los mecanismos a través de los cuales las isoflavonas previenen el desarrollo de algunos cánceres. Además, muchos de estos compuestos ejercen múltiples efectos farmacológicos, siendo al mismo tiempo agonistas de algunos receptores, antagonistas de otros, inhibidores de algunas enzimas, inhidores de algunos factores de crecimiento y estimulantes de otros, etc. La complejidad de tales efectos se manifiesta, por ejemplo, en la soja, para la cual el Servicio de Investigaciones Agrícolas de los EE.UU tiene catalogados más de 800 actividades. Para aumentar aún más el problema, muchas veces las acciones farmacológicas de los productos de metabolización de algunas isoflavonas son mucho más potentes que laS de los productos de partida.
Los dos compuestos más importantes, la daidzeina y la genisteína han mostrado un cierto numero de propiedades farmacológicas relevantes que podrían resultar en una inhibición del crecimiento tumoral. Algunos de estos efectos son:
Efectos sobre el receptor estrogénico: estudios in vitro en células MCF-7 (células derivadas de un carcinoadenoma de mama, positivas a los receptores estrogénicos) han demostrado que la genisteína en concentraciones que pueden alcanzarse fisiológicamente es un potente inhibidor de las células tumorales y un potente agonista de los receptores estrogénicos. Estudios en ratones han demostrado que la administración de suplementos de soja reduce la incidencia de diversos tipos de tumores, como los inducidos por la radiación o por diversos agentes químicos.
Estudios en mujeres que recibieron durante dos semanas un suplemento de soja equivalente a 45 mg de isoflavonas, han mostrado que la elevación de los niveles plasmáticos de isoflavonas (daidzeína, genisteína y equol) fué paralela a la reducción de los niveles de la Apo D y de la elevación de la pS2 en los aspirados de fluído de mama (*)
La apolipoproteína D es una glicoproteína implicada en el sistema de transporte de lípidos del plasma humano. Está asociada al transporte de las HLDs y forma heterodímeros con otras apoliproteínas. Esta proteína forma complejos con la lecitina y la colesterol-transferasa por lo que se cree que esta implicada en la esterificación del colesterol y el transporte de sustratos y productos de esta reacción. La Apo D es considerada como un buen marcador de la actividad estrogénica presente en la mama. Su expresión es inhibida por el estradiol en las células del cáncer de mama y sus niveles en plasma son menores en las mujeres bajo terapia hormonal sustitutiva, mientras que aumentan en las mujeres tratadas con tamoxifen. La pS2 es una proteína cuya función todavía no conocida, producto de la expresión del gen pS2, un gen que presenta la peculiaridad de ser activado por los estrógenos (p.e. el estradiol) y es inhibido por los antiestrógenos.
Efectos hipolipemiantes: en 1999, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó la proteína de soja como suplemento eficaz en la reducción de los niveles elevados de colesterol y LDLs, sobre la base de un meta-análisis de 38 estudios clínicos. La reducción de los niveles de colesterol disminuye, como es bien sabido, el riesgo de enfermedad coronaria.
Efectos inhibidores de las tirosina-kinasas: la inhibición de las tirosina-kinasas asociadas a los factores de crecimiento han adquirido en los últimos años una gran importancia como diana para la acción antitumoral recibiendo el nombre de tirfostinas los fármacos que actuan sobre estas enzimas. La genisteína ha demostrado ser un inhibidor específico del crecimiento de las células A-431
Efectos inductores de la apoptosis: varios estudios han puesto de manifiesto que la genisteína origina una activación de la caspasa 3, una de las enzimas proteolíticas implicadas en la apoptosis celular.
Modulación del metabolismo y la síntesis de estrógenos: aunque el mecanismo de la acción inductora de la carcinogénesis de los estrógenos y de algunos de sus metabolitos no ha sido completamente dilucidado, se sabe que los metabolitos oxidados de la estrona y el estradiol con estructura de
4-hidroxi-catecol constituyen unos intermedios electrófilos que pueden unirse covalentemente al DNA para formar aductos con purinas (*). Los lugares despurinados en algunos genes críticos pueden generar mutaciones que inicien varios de los cánceres humanos. La administración de un concentrado de proteínas de soja con un contenido en isoflavonas de 65 y 120 mg/dia durante tres meses redujo de forma significativa los niveles plasmáticos de los "metabolitos estrogénicos carcinogénicos". También se ha encontrado que algunos lignanos presentes en la soja son inhibidores de la aromatasa, una enzima que participa en la síntesis extraovárica de estrógemos (estradiol y estrona) a partir de la testosterona, lo que reduciría los niveles de estas estrógenos. Se ha atribuído la acción antitumoral de la soja a algunos de los componentes de la misma (p.ej la biocanina A) que son inhibidores de la aromatasa (*) en dosis próximas a las del anastrozol, un fármaco utilizado de rutina en el tratamiento del cáncer de mama.
Inhibición de la angiogénesis: se ha observado que la genisteína y un concentrado de proteínas de soja son capaces de inhibir el crecimiento de celulas endoteliales obtenidas de venas umbilicales humanas a concentraciones de 25 mmol/L, unas concentraciones que pueden alcanzarse con el consumo regular de derivados de soja. Este efecto sobre el crecimiento de las células endoteliales fué observado tanto en condiciones de quiesciencia o con estimulación con heparina. Es bien sabido que la inhibición de la angiogénesis es un desencadenante de la apoptosis de las células tumorales.
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