Son varios los factores de riesgo identificados, siendo el más importante la radiación ultravioleta tal como demuestra la mayor incidencia de este cáncer a medida que se desciende hacia el sur, siendo máxima en el ecuador. La inmunosupresión aumenta la incidencia del carcinoma espinocelular, sobre todo en las zonas expuestas al sol.

Algunas genodermatosis como el albinismo, el xeroderma pigmentoso, la poroqueratosis de Mibelli o la poroqueratosis actínica diseminada predisponen al desarrollo de carcinoma espinocelular