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DESCRIPCION
La zidovudina
es un didesoxinucleósido sintético con propiedades antivirales.
Fue sintetizado por primera vez como un fármaco antineoplásico
en la década de 1960. En 1985, se descubrió su capacidad
para inhibir la infectividad in vitro del virus de la inmunodeficiencia
humana de tipo 1 (VIH-1). La zidovudina es activa contra otros retrovirus
y algunas bacterias, pero su principal indicación es para el tratamiento
y la prevención de la infección del VIH en adultos y niños.
Debido al desarrollo de la resistencia, no se recomienda la monoterapia.
En su lugar, la zidovudina se suele administrar en combinación
con otro inhibidor de la transcriptasa inversa más un inhibidor
de la proteasa o el efavirenz.
Mecanismo de acción: Al igual que otros inhibidores de la
transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (NRTI), la
zidovudina inhibe la replicación de los retrovirus humanos y animales
después de ser activada a través de varios pasos de fosforilación.
La actividad de zidovudina es dependiente de la conversión intracelular
a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilación varía
dependiendo del tipo de célula. Mientras que la ADN-polimerasa
humana es menos susceptible a los efectos de la zidovudina trifosforilada,
este mecanismo puede ser responsable de algunos aspectos de la toxicidad
de este fármaco.
La zidovudina
se incorpora preferentemente en la cadena naciente en lugar de timidina.
Se cree que la inhibición de la transcriptasa inversa viral interfiere
con la generación de copias de ADN por los ARN virales, que, a
su vez, son necesarias para la síntesis de nuevos viriones. Varias
enzimas intracelulares degradan posteriormente la partícula del
VIH sin recubrimiento (y por lo tanto sin protección) durante la
entrada en la célula huésped. Por lo tanto, los inhibidores
de la transcriptasa inversa son virustáticos; no eliminan el VIH
del cuerpo. Se ha descrito la resistencia a la zidovudina por retrovirus
y es más probable en pacientes que reciben AZT durante más
de 6 meses.El VIH-1 adquiere resistencia a la zidovudina por una acumulación
gradual de cuatro o cinco mutaciones específicas en el gen que
codifica la enzima transcriptasa inversa.
La ziovudina
también es activa contra el virus de Epstein-Barr y virus de la
hepatitis B y ejerce alguna actividad antibacteriana contra Enterobacteriaceae,
pero la resistencia bacteriana se desarrolla rápidamente en bacterias
gram-negativas. Los siguientes organismos se consideran generalmente susceptibles
a la zidovudina in vitro: Citrobacter sp; Enterobacte, virus Epstein-Barr;
Escherichia coli; Giardia lamblia; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa
positivo) ; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo); virus de
la hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); virua linfotrópico
T humano de tipo I (HTLV-I); Klebsiella sp; Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris; Salmonella typhi;. Shigella sp; Vibrio cholerae; y Yersinia
enterocolitica.
Farmacocinética:
La zidovudina se administra por vía oral. Tras la administración
oral, la zidovudina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal.
La biodisponibilidad aumenta cuando la zidovudina se la administra con
una comida alta en grasas, ya que el metabolismo de primer paso reduce
la biodisponibilidad sistémica a aproximadamente 65%
Las concentraciones
séricas máximas se producen dentro de 0,5-1,5 horas, si
bien es elevada la variación individual en el grado y velocidad
de absorción.
Los datos
sobre la distribución son limitados, pero se sabe que la zidovudina
atraviesa la barrera de sangre-cerebro y la placenta. y que se excreta
en la leche humana. Tras la administración de una dosis única
de 200 mg a mujeres infectadas por el VIH, la concentración media
de zidovudina fue igual en la leche materna y suero. La unión a
proteínas es de 30-38%.
En el hígado,
tiene lugar un metabolismo a través de la glucuronidación
de un metabolito inactivo. La conversión intracelular de trifosfato
de zidovudina para el es esencial para la actividad antiviral. Tanto el
fármaco activo y metabolitos inactivos se eliminan por filtración
glomerular y secreción tubular.
Los pacientes
con disfunción hepática o renal muestran un aclaramiento
de zidovudina reducido. La semi-vida de la zidovudina es de aproximadamente
1 hora en pacientes con función renal normal y aumenta a 1.4 a
2.9 horas en pacientes con disfunción renal. La disfunción
hepática también causa una prolongación moderada
de la vida media de zidovudina. En los recién nacidos, la vía
enzima metabólica por glucuronidación es inmadura, lo que
conduce a una semi-vida prolongada y a un aclaramiento reducido en comparación
con los lactantes de más edad (vida media 3,1 frente a 1,9 horas,
respectivamente; aclaramiento 10,9 frente a 19 ml / minuto / kg, respectivamente).
En los recién nacidos prematuros 26-33 semanas de gestación,
se encontró que la semi-vida era 7,2 horas con un aclaramiento
de 2,5 ml/minuto/kg
durante los primeros 10 días de vida. A los 18 días después
del nacimiento la semi-vida es de 4,4 horas y el aclaramiento de 4,3 ml/min/kg).
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Para
el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación
con otros agentes antirretrovirales
en
adultos sintomáticos o adolescentes, adultos o adolescentes asintomáticos
con un recuento de CD4 < 350/mm3 , o en pacientes asintomáticos
con conteos de CD4> 350/mm3 y niveles en plasma de copias del ARN del
VIH > 30000 (b-DNA) y > 55000 (RT-PCR)
Administración
oral:
- Adultos
y adolescentes: 200 mg por vía oral tres veces al día
o 300 mg por vía oral dos veces al día en combinación
con otro inhibidor no nucleósido de la trannscriptasa inversa
(NNRTI) (por ejemplo, didanosina, zalcitabina, lamivudina o) más
un inhibidor de la proteasa (PI)(por ejemplo, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir; o ritonavir más saquinavir) o efavirenz.
Los adolescentes en la pubertad temprana (Tanner I-II) deben ser trattados
con dosis pediátricas.
No se recomienda la combinación de zidovudina y estavudina. La
monoterapia con zidovudina no se recomienda para el tratamiento de VIH.
El uso de dos inhibidores nucleósidos de la transcritasa inversa
(NRTI) por sí solos o en combinación con saquinavir no
suprime la viremia a niveles detectables menores que la combinación
de 2 NRTI y otro PI y sólo debe utilizar si no es posible un
tratamiento más potente
en niños con síntomas clínicos o pruebas de la inmunosupresión,
o en cualquier niño < 12 meses, o en niños asintomáticos
> 1 año con el estado inmune normal a menos que hayan otros
factores que favorezcan el aplazamiento del tratamiento.
Administración
oral:
- Niños
y bebés > 3 meses: 180 mg/m2 PO cada 6 horas, sin exceder
los 200 mg cada 6 horas en combinación con otro INTR (por ejemplo,
didanosina, lamivudina, zalcitabina o) más un PI (por ejemplo,
nelfinavir o ritonavir en pacientes que no pueden tragar las cápsulas;o
indinavir, en los que pueden). La mayoría de los datos están
disponibles para la combinación de zidovudina y didanosina o
lamivudina, mientras que para zidovudina y zalcitabina los datos son
más limitados.
No se recomienda la combinación de zidovudina y estavudina. La
monoterapia con zidovudina no se recomienda para el tratamiento de VIH.
Los regímenes alternativos incluyen zidovudina en combinación
con otro INTR y nevirapina o zidovudina en combinación con abacavir
y lamivudina. Con 2 NRTI solamente no suprime la viremia a niveles detectables
en comparación no la combinación de 2 NRTI y un IP y sólo
debe utilizarse este régimen si no es posible un tratamiento
más potente
- Neonatos:
las directrices clínicas recomiendan 2 mg/kg PO cada 6 horas
en combinación con otro NRTI (por ejemplo, didanosina, lamivudina
o zalcitabina), además de un IP (por ejemplo, nelfinavir o ritonavir)
- Neonatos
prematuros: La dosis estándar de recién nacidos puede
ser excesiva en los bebés prematuros. La dosis recomendada es
de 1,5 mg / kg por vía oral cada 12 horas desde el nacimiento
hasta las 2 semanas de edad, aumentando a continuaciónr a 2 mg
/ kg por vía oral cada 8 horas. No se recomienda la monoterapia
con zidovudina, para el tratamiento del VIH.
Administración
intravenosa:
- Adultos
: 1-2 mg / kg IV cada 4 horas durante todo el día. Iniciar la
terapia oral tan pronto como sea posible. La monoterapia con zidovudina
no se recomienda para el tratamiento del VIH.
NOTA: 1
mg / kg IV cada 4 horas es aproximadamente equivalente a la de 100 mg
por vía oral cada 4 horas.
Administración
intravenosa (infusión intermitente)
- Niños
y bebés: las guías clínicas recomiendan 120 mg/m2
IV cada 6 horas. Pasar a la terapia oral tan pronto como sea posible.
No se recomienda la monoterapia con zidovudina, para el tratamiento
del VIH.
- Neonatos:
Las guías clínicas recomiendan 1.5 mg / kg IV cada 6 horas.
Pasar a la terapia oral tan pronto como sea posible. No se recomienda
la monoterapia con zidovudina, para el tratamiento del VIH.
Dosis intravenosa
(infusión continua):
- Niños
y bebés: las guías clínicas recomiendan 20 mg/m2/hora
en infusión continua IV. Pasar a la terapia oral tan pronto como
sea posible.
Profilaxis
de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
después de la exposición ocupacional al VIH:
Administración
oral:
- Adultos:
El CDC recomienda la zidovudina en dosis de 600 mg/día PO dada
en 2-3 dosis divididas en combinación con lamivudina. Debe añadirse
al régimen básico el indinavir o nelfinavir, cuando la
exposición está asociada con un mayor riesgo de transmisión
del VIH (por ejemplo, la exposición percutánea grave a
la sangre u otro material potencialmente infeccioso de un paciente VIH-positivo
conocido, exposición con integridad comprometida de membranas
o piel y la exposición a sangre u otros materiales potencialmente
infecciosos de un paciente con SIDA avanzado) o si los virus de la persona
fuente se sabe o se se sospecha que son resistentes a uno o más
antirretrovirales. En todos los casos, el tratamiento debe iniciarse
tan pronto como sea posible (preferiblemente dentro de 1-2 horas después
de la exposición) y se debe continuar durante 4 semanas.
Para
prevenir la transmisión perinatal del VIH a los recién nacidos
de madres infectadas que reciben terapia antirretroviral
Administración
oral e intravenosa:
- Mujeres
embarazadas antes del parto: aunque la dosis aprobada por la FDA es
de 100 mg por vía oral cinco veces al día, el CDC recomienda
200 mg por vía oral tres veces al día o 300 mg por vía
oral dos veces al día, iniciándose a las 14-34 semanas
de gestación y continuando durante todo el embarazo hasta el
comienzo del parto. Debido a que el mecanismo por el cual zidovudina
reduce la transmisión perinatal no se conoce, los regímenes
de dosificación alternativos pueden no tener la eficacia equivalente
a la observada con un tratamiento a base de 100 mg por vía oral
5 veces por día. Sin embargo, es posible que un régimen
diario en 2-3 veces aumente la adherencia materna proporcionando unos
niveles de trifosfato de zidovudina intracelulares similares
- Mujeres
embarazadas durante el parto: 2 mg/kg IV durante 1 hora, seguido de
1 mg/kg/hora IV en infusión continua hasta de sujeción
del cordón umbilical.
- Neonatos
< 34 semanas de gestación: se han evaluado dosis de: 1.5 mg
/ kg IV o PO cada 12 horas durante las primeras 2 semanas de vida, y
luego 2 mg / kg IV o PO cada 8 horas
- Neonatos
> 4 semanas de gestación: 2 mg / kg PO o 1.5 mg IV cada 6
horas durante 6 semanas, a partir del 8 a 12 horas después del
nacimiento.
Para
prevenir la transmisión perinatal durante el parto del VIH a los
recién nacidos de madres infectadas que no han tenido una terapia
antirretroviral previa:
Administración
oral (zidovudina en monoterapia):
- Mujeres
embarazadas, durante el parto: 2 mg/kg IV durante 1 hora, seguido de
1 mg/kg/hora IV hasta el pinzamiento del cordón umbilical.
- Neonatos
> 34 semanas de gestación: 2 mg/kg por vía oral
o IV cada 6 horas durante 6 semanas, a partir de 8 -12 horas después
del nacimiento
Administración
oral (zidovudina y lamivudina en combinación)
- Mujeres
embarazadas durante el parto: En el ensayo PETRA, la dosis utilizada
fue zidovudina 600 mg por vía oral al inicio del parto, seguida
de 300 mg por vía oral cada 3 horas más lamivudina (150
mg por vía oral al inicio del parto y a continuación,
150 mg por vía oral cada 12 horas) hasta finalizar el parto y
durante 7 días después del nacimiento.
- Neonatos
> 34 semanas de gestación:. En el ensayo PETRA, las dosis
utilizadas fueron zidovudina 4 mg/kg PO cada 12 horas más lamivudina
(2 mg/kg PO cada 12 horas) durante 7 días.
Administración
intravenosa (zidovudina y nevirapina en combinación)
- Mujeres
embarazadas durante el parto: se ha sugerido zidovudina 2 mg/kg en un
bolo IV seguido de 1 mg/kg/hora de una infusión IV continua hasta
el parto más nevirapina (200 mg por vía oral en una sola
dosis al inicio de parto)
- Neonatos
> = 34 semanas de gestación: Debido a la inhibición
sinérgica del VIH con la combinación in vitro, el siguiente
régimen ha sugerido: zidovudina 2 mg / kg PO cada 6 horas durante
6 semanas más nevirapina (2 mg . / kg por vía oral en
una dosis oral única a la edad de 48 a 72 horas)
Para
prevenir la transmisión perinatal de los bebés nacidos de
madres que no han recibido tratamiento antirretroviral durante el embarazo
o el parto:
Administración
oral o intravenosa:
- Neonatos
> 34 semanas de gestación: 2 mg / kg PO o 1.5 mg IV
cada 6 horas durante 6 semanas, comenzando a las 12-24 horas después
del nacimiento. Algunos médicos pueden optar por utilizar zidovudina
en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en especial
si e se sabe o se sospecha que la madre está infectada por virus
resistentes a zidovudina.
Para
el tratamiento de la trombocitopenia asociada con la infección
por VIH:.
Administración
oral:
- Adultos:
en un pequeño estudio de 10 pacientes con VIH, se observó
una respuesta estadísticamente significativa después de
8 semanas de tratamiento con zidovudina 500 mg por vía oral cuatro
veces al día durante 2 semanas, seguido de 250 mg por vía
oral cuatro veces al día por un período adicional 6 semanas
Tambien se han utilizado dosis de 250-500 mg por vía oral cuatro
veces al día y 500 mg por vía oral cada 8 horas.
Para
el tratamiento la leucemia de células T del adulto en combinación
con interferón alfa en los pacientes infectados con el virus linfotrópico
T humano de tipo I (HTLV-I)
Administración
oral:
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El principal
efecto adverso de la zidovudina es su toxicidad en la médula ósea
que resulta en anemia y/o granulocitopenia. Los pacientes con una supresión
de la médula ósea preexistente, con deficiencia de folato
o deficiencia de vitamina B12 pueden estar en mayor riesgo de toxicidad
hematológica grave.
Los fármacos
citotóxicos o radioterapia también pueden aumentar el riesgo
de mielosupresión. La anemia severa y/o granulocitopenia puede
requerir la interrupción del tratamiento hasta que se observe la
recuperación de la médula ósea. En un recién
nacido se debe realizar un conteo sanguíneo completo y diferencial
antes de la administración de zidovudina. La medición de
la hemoglobina se debe repetir después de la finalización
del régimen de 6 semanas y a las 12 semanas de edad.
Los recién
nacidos con anemia al nacer o que nazcan prematuros justifican un seguimiento
más intensivo debido al aumento del riesgo de anemia. Puede ser
necesario en algunos pacientes el uso de eritropoyetina, factores estimulantes
de colonias (por ejemplo, GM-CSF, G-CSF), o una dosis reducida zidovudina.
La zidovudina
debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad dental.
La zidovudina puede causar mielosupresión, lo que puede aumentar
el riesgo de infección y/o sangrado. Si ocurre una toxicidad hematológica
severa mientras el paciente está recibiendo zidovudina, la intervención
dental debe ser diferida hasta que los recuentos de sangre vuelvan a la
normalidad.
La zidovudina
debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal
debido a que se puede acumular en la insuficiencia renal (aclaramiento
de creatinina < 10 ml / min), provocando un mayor riesgo de toxicidad.
La obesidad
y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores
de riesgo de una acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis.
Se han reportado muertes con el uso de agentes antirretrovirales solos
o en combinación, incluyendo la zidovudina. La mayoría de
estos casos ocurrieron en mujeres. La zidovudina debe utilizarse con precaución
en pacientes con enfermedad hepática o en pacientes con factores
de riesgo conocidos de enfermedad hepática. El tratamiento se debe
interrumpir en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos
o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad
aún en ausencia de un notable incremento de las transaminasas.
Al igual
que con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar
resistencia a los antimicrobianos cuando zidovudina se utiliza ya sea
solo o en combinación con otros agentes. No se recomienda la monoterapia
con zidovudina. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa
inversa e inhibidores de proteasa es poco probable debido a diferentes
dianas.
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La zidovudina
está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el
embarazo, si bien se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH
que reciben una terapia combinada para el VIH deben continuar con su régimen.
No hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico
de los fármacos antirretrovirales, incluyendo la zidovudina, cuando
se administran en las primeras 10 a 12 semanas de gestación. Si
la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben
ser detenidos y reintroducidos al mismo tiempo para evitar el desarrollo
de resistencia.
Para las
mujeres que no reciben una terapia antirretroviral en el momento de la
detección del embarazo, la decisión de proceder a un tratamiento
antirretroviral debe basarse en los mismos parámetros utilizados
para las personas no embarazadas, a pesar de que los riesgos y beneficios
de la terapia de tales deben ser considerados y discutido. Las mujeres
que están en el primer trimestre del embarazo pueden considerar
retrasar el inicio del tratamiento hasta después de 10-12 semanas
de gestación. El régimen de quimioprofilaxis con zidovudina
debería ser recomendada para todas las mujeres embarazadas infectadas
por el VIH para reducir el riesgo de transmisión perinatal.
En las mujeres
infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral en las que el
embarazo se detecta después del primer trimestre, se debe continuar
la terapia antirretroviral. En cualquier mujer embarazada infectada con
el VIH, si el tratamiento antirretroviral no contiene zidovudina, se recomienda
la adición de zidovudina o sustitución de zidovudina por
otro NRTI después de 14 semanas de gestación. Los antiretrovirales
inducen la disfunción mitocondrial si bien no se ha establecido
una clara asociación de la disfunción mitocondrial en los
bebés y en el útero por la exposición a estos fármacos.
El desarrollo de la enfermedad mitocondrial grave o mortal en estos lactantes
parece ser extremadamente rara, y debe ser comparado con el claro beneficio
de zidovudina en la reducción de la transmisión de la infección
por VIH . Los datos son limitados en relación la potencial toxicidad
en los bebés cuyas madres han recibido terapia antirretroviral
combinada.
EL CDC recomienda
que las madres infectadas con el VIH eviten amamantar a sus bebés
para prevenir la transmisión postnatal de virus.
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La zidovudina
debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.
La zidovudina puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento
de creatinina <10 ml / min), provocando un mayor riesgo de toxicidad.
La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden
ser factores de riesgo de una acidosis láctica y hepatomegalia
severa con esteatosis durante el tratamiento con análogos de los
nucleósidos. Se han reportado muertes con el uso de agentes antirretrovirales
solos o en combinación, incluyendo zidovudina. La mayoría
de estos casos ocurrieron en mujeres. La zidovudina debe utilizarse con
precaución en pacientes con enfermedad hepática o en pacientes
con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática, si bien
se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo. El tratamiento
se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos
o de laboratorio que sugieran la acidosis láctica o una hepatotoxicidad
pronunciada que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en
ausencia de un notable incremento de las transaminasas.
Al igual
que con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar
resistencia cuando zidovudina se utiliza ya sea sola o en combinación
con otros agentes. Aunque en general no se recomienda la monoterapia con
zidovudina, la zidovudina se ha dado como un único agente para
prevenir la transmisión perinatal del VIH. La resistencia cruzada
entre los inhibidores de la transcriptasa inversa e los inhibidores de
la proteasa es poco probable debido a que están involucrados diferentes
dianas enzimáticas.
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INTERACCIONES
El aciclovir
incrementa la actividad in vitro de zidovudina, ZDV. Sin embargo no se
observó ningún beneficio adicional fue observado con la
combinación zidovudina/aciclovir y el tratamiento combinado estuvo
asociado con somnolencia y letargo severa en algunos pacientes. Aunque
es es probablemente seguro a administrar estos agentes juntos, los pacientes
deben ser monitorizados para detectar si se producen cambios en sul estado
mental.
La zidovudina
debe utilizarse con precaución con otros fármacos que pueden
causar supresión de la médula ósea debido al aumento
del riesgo de toxicidad hematológica. En algunos casos, puede estar
justificada una reducción en la dosis de zidovudina, pero en otros,
puede ser necesarios la interrupción de la terapia o la adición
de un factor estimulante de colonias hematopoyéticas.
Los siguientes
fármacos que se usan comúnmente en pacientes infectados
por el VIH y pueden causar mielosupresión aditivo cuando se administran
de forma concomitante con zidovudina son: sulfametoxazol; trimetoprim,
SMX-TMP, dapsona, flucitosina, ganciclovir, interferón alfa-2a,
interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 , pirimetamina
y sulfonamidas. sargramostim.
El probenecid
concomitante con zidovudina, puede producir concentraciones séricas
sustancialmente mayores de zidovudina. El probenecid puede inhibir la
glucuronidación y/o reducir la excreción renal de la zidovudina.
Debido a que el cidofovir debe administrarse de forma concomitante con
probenecid, se recomienda que en los días de cidofovir, se interrumpa
temporalmente la zidovudina o su dosis sea reducida en un 50%.
En un pequeño
estudio de 18 individuos infectados por el VIH, las concentraciones séricas
máximas de zidovudina fueron más altas y se produjeron antes
durante la administración concomitante de claritromicina. Estos
datos contrastan con otros datos que revelaron que la administración
concomitante de claritromicina y zidovudina producia concentraciones séricas
más bajas de zidovudina. Se necesitan más datos para determinar
la importancia de esta interacción.
El interferón
beta-1b reduce el aclaramiento de la zidovudina en un 93%. El mecanismo
de esta interacción es desconocido, pero interferón beta
puede interferir con la glucuronidación de zidovudina.
Una reacción
similar puede ocurrir con la administración concomitante de zidovudina
y el interferón beta-1a.
No se recomienda
la terapia concomitante de zidovudina con ribavirina ya que los dos fármacos
parecen antagonizar entre sí in vitro. La importancia clínica
de esta interacción no está claro.
En un número
limitado de adultos infectados por el VIH, la administración concomitante
de ácido valproico y zidovudina oral resultó en un incremento
del 79% en el área bajo la curva de concentración-tiempo
(AUC) de zidovudina y una disminución del 22% en el AUC de su metabolito
glucurónido. Aunque no se conoce la importancia clínica
de esta interacción, se recomienda que los pacientes que reciban
ácido valproico zidovudina concomitantemente, sean estrechamente
monitorizados para los efectos adversos relacionados con zidovudina.
Los escasos
datos disponibles indican que la administración concomitante de
rifabutina y zidovudina, resulta en la disminución de las concentraciones
plasmáticas de zidovudina. Sin embargo, la eficacia de la zidovudina
contra el VIH no parece ser alterada. Aunque se necesitan más estudios,
esta interacción se debe sospechar si las alteraciones en las concentraciones
de zidovudina se hacen evidentes.
La rifampicina
puede acelerar el metabolismo de muchos fármacos antirretrovirales,
incluyendo zidovudina. La administración de rifampicina con zidovudina
da lugar a una ligera disminución en la concentración plasmática
de zidovudina, si bien la eficacia de la zidovudina contra el VIH no parece
alterarse.
La atovacuona
que aumenta el área bajo la curva de concentración-tiempo
(AUC) de zidovudina, en alrededor de 30% (rango: 23-78%) y reduce su aclaramiento
en un 25%. Parece ser que la atovacuona inhibe la glucuronidación
de zidovudina. La importancia clínica de esta interacción
es desconocido. Sin embargo, la inhibición del metabolismo de la
zidovudina por atovacuona podría resultar en un aumento de los
efectos adversos inducida por zidovudina.
La zidovudina
se administró sola y en combinación con fluconazol 400 mg/día
en 12 pacientes infectados por el VIH. En este estudio el aclaramiento
de zidovudina se redujo en un 43%, mientras que el área bajo la
curva de concentración-tiempo (AUC) se incrementó en un
74% (rango: 54 a 98%). La semi-vida de la zidovudina se incrementó
1,5 a 3,4 horas durante la administración de fluconazol. A pesar
de la importancia clínica de esta interacción no se ha establecido,
los pacientes que reciben fluconazol con zidovudina deben ser estrechamente
monitorizados en relación con los efectos adversos inducidos por
la zidovudina, especialmente la toxicidad hematológica.
La metadona
aumenta la exposición a zidovudina oral e intravenosa, aumentando
el AUC de zidovudina oral a un mayor grado que el de la formulación
intravenosa. Estos efectos se deben a la inhibición de la glucuronidación
de zidovudina y la disminución de su aclaramiento renal. Los pacientes
deben ser monitorizados para detectar la toxicidad por zidovudina durante
el tratamiento concurrente con metadona: pueden ser requeridas reducciones
de las dosis de zidovudina
Puesto que
ritonavir induce la glucuronidación, las concentraciones plasmáticas
ZDV durante la terapia concurrente con ritonavir pueden aumentar. La importancia
clínica de esta interacción es desconocido.
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REACCIONES
ADVERSAS
El principal
efecto adverso de la zidovudina es su toxicidad en la médula ósea
que resulta en anemia severa y/o granulocitopenia. Estos efectos secundarios
hematológicos están relacionados con la dosis y la duración
del tratamiento. Los pacientes con concentraciones hemoglobina, recuento
de neutrófilos y recuento de células CD4 + T de pretratamiento
bajos son más propensas a desarrollar toxicidad hematológica
durante el tratamiento con zidovudina.
Los pacientes
con deficiencia de ácido fólico o vitamina B12 también
pueden estar en mayor riesgo de desarrollar toxicidad en la médula
ósea. La anemia puede producirse a las 2-4 semanas de la iniciación
de la terapia con zidovudina, pero más comúnmente se produce
después de 4-6 semanas de tratamiento. La incidencia de la anemia
inducida por zidovudina es de alrededor del 30% en pacientes con recuentos
de células T de 200/mm3 o menos y del 2-14% en pacientes con on
recuentos de células CD4 + T mayor que 200/mm3 en el pretratamiento.
La granulocitopenia
ocurre generalmente después de 6-8 semanas de tratamiento con la
zidovudina. La granulocitopenia ha sido reportado en 37-47% de los pacientes
con recuentos de células T < 200/mm3 y en 10% de los
pacientes con recuentos de células T CD4 + > 200/mm3 antes del
tratamiento. La anemia y granulocitopenia generalmente se resuelven con
la interrupción de la zidovudina o una reducción en la dosis.
Zidovudina
puede producir un aumento en el recuento de plaquetas, pero, en ocasiones,
puede ocurrir también trombocitopenia inducida por fármacos.
Por lo general se producen aumentos iniciales del recuento de plaquetas
en 1-2 semanas que puede ncontinuar durante 4-7 semanas de la terapia.
La miopatía
puede ser un componente de la enfermedad por VIH o una reacción
adversa a la zidovudina. Se han reportado al menos 40 casos de miopatía
inducida por zidovudina. La zidovudina se discontinuó en 34 de
los pacientes, mejorando 26 de ellos. Una debilidad muscular proximal
y/o elevaciones de la creatina quinasa deben alertar al clínico
sobre esta posible reacción adversa.
También
se ha informado de cardiomiopatia en varios pacientes tratados con zidovudina.
Sin embargo, la infección con el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) es una importante causa de miocardiopatía dilatada
y no está claro en qué medida el uso de zidovudina aumenta
este riesgo.
En un estudio prospectivo a largo plazo, de 952 asintomáticos infectados
por el VIH pacientes adultos, la incidencia de miocardiopatía fue
mayor en los pacientes con un recuento de CD4 < 400 células/mm3
(en comparación con un recuento de CD4 > 400 células/mm3)
y en aquellos que recibieron la terapia con zidovudina. Sin embargo, la
diferencia observada en la incidencia de cardiomiopatía dilatada
fue más influenciada por el grado de inmunodeficiencia que por
el tipo de tratamiento antirretroviral.
Se han descrito
varias reacciones del sistema nervioso central durante la terapia de zidovudina.
El dolor de cabeza se desarrolla hasta en un 50% de los pacientes. Tambien
se han reportado convulsiones, aunque la incidencia de esta reacción
adversa no está clara. Las convulsiones han tenido lugar sobre
todo en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y una relación
causal definitiva con la zidovudina terapia no ha sido establecida
En varios
pacientes se ha presentado un síndrome maníaco que consiste
de irritabilidad, depresión, deterioro cognitivo, alucinaciones
y/o estados delirantes. Otras reacciones del sistema nervioso incluyen
mareos (6-18%), somnolencia (8%), parestesias (6%), insomnio (3-5%), agitación
e inquietud.
Los efectos
gastrointestinales adversos de la terapia con zidovudina incluyen náuseas/vómitos
(46-68%/6-25%), diarrea (12%), dolor abdominal (4-20%), dispepsia (5-6%),
y la anorexia (11 - 20%). La incidencia de la náusea inducida por
zidovudina es dependiente de la dosis.
Se han reportado
casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis,
incluyendo casos fatales, con el uso de inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos. Muchos de estos casos han
ocurrido en mujeres. Si un paciente desarrolla hallazgos clínicos
o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad
mientras reciben n zidovudina, el fármaco debe ser descontinuado.
En escasos
pacientes tratados con zidovudina esta provocó una ulceración
del esófago. En estos pacientes, la dosis de zidovudina fue relativamente
alta (es decir, 1000 a 1200 mg/día), y los pacientes ingiereron
las cápsulas de zidovudina sin un bolo de líquido adecuado
mientras estaban acostados en la cama.
Otras reacciones
adversas que han sido reportados con el uso de zidovudina incluyen astenia
(20%), decoloración de las uñas, y las enzimas hepáticas
elevadas. La decoloración de las uñas es es mayor en pacientes
de raza negra que en los hispanos o blancos.
La zidovudina
en combinación con lamivudina o didanosina se ha asociado con lipodistrofia.
No se conoce el mecanismo por el que los análogos de nucleósidos
pueden causar cambios de grasa corporal, aunque se ha sugerido que podrían
dañar las mitocondrias de los adipocitos.
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PRESENTACIONES
RETROVIR,
caps. 250 mg; solución oral 100 mg/10 mL
ZIDOVUDINA
AUROBINDO, caps 100 y 250 mg
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REFERENCIAS
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