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DESCRIPCION El vandetanib es un potente inhibidor de las tirosinas quinasas del receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Está indicado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT). Mecanismo de acción: los estudios in vitro han demostrado que el vandetanib inhibe la actividad tirosina quinasa de receptores miembros de las familias del EGFR y VEGFR, así como de los RET, BRK, TIE2 y miembros de las familias de los receptores EPH y Src-quinasa. Todos estos receptores de tirosina quinasas están involucradas en la función celular normal y en procesos patológicos tales como la oncogénesis, la metástasis, la angiogénesis tumoral, y el mantenimiento del microambiente del tumor. Además, el metabolito N-desmetil del vandetanib, que representa el 7 a 17.1% de las concentraciones plasmáticas del fármaco, tiene una actividad inhibidora similar a la del compuesto original para receptores de VEGF (KDR y Flt-1) y EGFR. In vitro, el vandetanib inhibe el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimulado por la fosforilación del receptor de tirosina quinasa en las células tumorales y la fosforilación de la tirosina quinasa en las células endoteliales estimuladas por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2). In vivo, la administración de vandetanib reduce la angiogénesis inducida por las células del tumor, así como la permeabilidad vascular, inhibiendo el crecimiento del tumor y las metástasis en modelos de cáncer de ratón. El vandetanib también inhibe ambas formas activadas del RET (oncogén Reorganizado durante la Transfección), tipo salvaje y la mayoría de las mutadas, e inhibe significativamente la proliferación celular de las líneas celulares del CMT in vitro. Farmacocinética:
Después de la administración oral de una dosis de
vandetanib, la absorción es lenta, con concentraciones plasmáticas
máximas que se alcanzan en unas 6 horas. Después de dosis
múltiples el vandetanib se acumula aproximadamente 8 veces, alcanzándose
el estado de equilibrio en aproximadamente 3 meses. La absorción
del vandetanib no se ve afectada por los alimentos. Después
de la administración oral de 14C-vandetanib, se detectaron en
el plasma, en la orina y en las heces el vandetanib inalterado y los
metabolitos vandetanib-N-óxido y N-desmetil-vandetanib. En la
orina y en las heces también se encontró un conjugado
glucurónido como un metabolito secundario. El N-desmetil-vandetanib
se produce principalmente mediante la isoenzima CYP3A4 y el vandetanib-N-óxido
por las enzimas de flavina-monooxigenasa FMO1 y FMO3. El N-desmetil-vandetanib
y el vandetanib-N-óxido circulan a concentraciones de aproximadamente
7-17,1% y 1.4 a 2.2%, respectivamente, de las de vandetanib. El vandetanib no es un sustrato de hOCT2 (transportador humano de cationes orgánicos) expresado en células La farmacocinética de vendetinib no se ha evaluado en pacientes pediátricos. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de hasta 9 meses de duración, en ratas tratadas con 5 mg/kg/día se observaron masas nodulares palpables en varios órganos, y se asociaron con resultados hemorrágicos o inflamatorios. Otros efectos observados fueron emesis, pérdida de peso corporal y diarrea en los perros, y displasia fiseal en perros jóvenes y ratas con placas de crecimiento abiertas. En ratas, se observaron efectos en los dientes, riñón y piel. Estos hallazgos ocurrieron a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes, fueron ampliamente reversibles en 4 semanas tras la interrupción de la administración y se atribuyeron a la inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o EGFR. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con vandetanib. En un modelo animal de la cicatrización de heridas, los ratones dosificados con vandetanib mostraron una reducción de la resistencia a la rotura de la piel en comparación con los controles. Esto sugiere que el vandetinib retarda, pero no impide la curación de heridas. El intervalo apropiado entre la interrupción del tratamiento con vandetinib y una posterior cirugía electiva para evitar los riesgos de cicatrización de las heridas no ha sido determinado. El
vandetanib no tuvo efecto en la fertilidad de ratas macho. En las hembras,
hubo una tendencia hacia el aumento de la irregularidad del ciclo estrogénico,
una ligera reducción en la incidencia de embarazo y un aumento
en la pérdida de la implantación. También se observó
un descenso en el número de cuerpos lúteos en los ovarios
de ratas que recibieron vandetanib durante 1 mes. Vandetanib
se excretó en la leche de las ratas y se encontró en el
plasma de las crías tras su administración
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración oral
El tratamiento se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en el tratamiento de CMT y en el empleo de medicamentos antineoplásicos, así como con experiencia en la evaluación del electrocardiograma Pacientes con insuficiencia hepática: el vandetanib no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica mayor que 1,5 veces el límite superior normal). Pacientes con insuficiencia renal: los datos con 300 mg de vandetanib en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados: se necesita disminuir la dosis a 200 mg en 5 de cada 6 pacientes. La dosis inicial podría reducirse a 200 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.
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CONTRAINDICACIONES El vandetanib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. El vandetanib a las dosis terapeúticas está asociado a una prolongación significativa del intervalo QTc que suele presentarse en los tres primeros meses de tratamiento y que pueden resultar en torsades de pointes y taquicardia ventricular. Por este motivo, el vandetanib está contraindicado en pacientes que presenten un intervalo QTc > 480 ms, en pacientes con historia de torsades de pointes y en pacientes con el síndrome del QTc largo congénito. El riesgo de esta anomalía electro cardiográfica es mayor en los pacientes con desequilibrio electrolítico. Al iniciar el tratamiento, se debe obtener un ECG, y se deben determinar los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio y hormona estimulante del tiroides (TSH) al inicio, en las semanas 1, 3, 6 y 12 y después cada 3 meses durante un período de al menos un año. Estos datos deben obtenerse igualmente tras la reducción de la dosis debida a la prolongación del QTc y tras la retirada del fármaco durante más de dos semanas. El potasio,
el magnesio y el calcio séricos deben mantenerse dentro del rango
normal para reducir el riesgo de prolongación del QTc del ECG.
En el caso de diarrea, aumento de diarrea/deshidratación, desequilibrio
electrolítico y/o función renal alterada, se requiere
especialmente la monitorización adicional del QTc, de los electrolitos
y de la función renal.
El síndrome de encefalopatía posterior reversible es un síndrome de edema vasogénico subcortical que se diagnostica mediante una RM cerebral, y que se ha observado ocasionalmente con el tratamiento de vandetanib en combinación con quimioterapia. También se ha observado este síndrome en pacientes en tratamiento con vandetanib como monoterapia y debe ser considerado en cualquier paciente que presente ataques, cefalea, alteraciones visuales, confusión o función mental alterada. Se debe realizar una RM cerebral en cualquier paciente que presente ataques, confusión o estado mental alterado. Se han
observado rash y otras reacciones cutáneas (incluyendo reacciones
de fotosensibilidad y síndrome El vandetanib
no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática
(bilirrubina sérica
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El vandetinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No hay datos sobre el uso de este fármaco durante el embarazo, si bien los estudios en animales indican que es peligroso durante todas las fases de la gestación. Si se emplea vandetanib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este fármaco, debe ser informada sobre la posibilidad de anormalidades fetales o pérdida del embarazo. Sólo se debe continuar el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre sobrepasa el riesgo para el feto. El vandetanib y sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas y se han detectado en el plasma de las crías tras su administración a las ratas en período de lactancia. La lactancia está contraindicada durante un tratamiento con vandetanib.
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INTERACCIONES El vandetanib es un inductor moderado de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente el vandetanib con sustratos de CYP3A4, especialmente inmunosupresores como ciclosporina o tracrolimus, o agentes antineoplásicos como docetaxel y bortezomib. Sin embargo, no se han observado interacciones clínicamente relevantes entre el vandetanib y el itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A4. Se debe tener precaución cuando otros inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol, ritonavir y claritromicina) se combinen con vandetanib. El vandetanib
es un inhibidor débil de la bomba de eflujo de la glicoproteína
P (Pgp). La co-administración El vandetanib muestra una solubilidad dependiente del pH; por lo tanto la co-administración de vandetanib con inhibidores de la bomba de protones u otros fármacos que inhiben la secreción gástrica de ácido o elevan el pH del estómago puede reducir la exposición del paciente al fármaco. No se recomienda el uso concomitante de vandetanib con ondansetrón. Los fármacos que son inductores de la CYP3A4 pueden reducir las concentraciones plasmáticas del vandetanib. Así, la exposición a vandetanib se redujo en un 40% cuando se administró junto con el inductor potente del CYP3A4, la rifampicina. Por lo tanto, se debe evitar la administración de vandetanib con rifampicina y otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital y Hierba de San Juan) La administración de vandetanib con farmacos conocidos por alargar el intervalo QTC (tales como cisaprida, eritromicina intravenosa (IV), toremifeno, mizolastina, moxifloxacino, arsénico) está contraindicada. Otros fármacos cuya administración puede ser problemática son la metadona, haloperidol, amisulprida, clorpromazina, sulpirida, zuclopentixol, halofantrina, pentamidina y lumefantrina.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentemente observadas que tuvieron lugar en > 20% de los pacientes tratados con vandetanib fueron diarrea/colitis, rash, dermatitis acneiforme, hipertensión, naúsea, cefaleas, infecciones del tracto respiratorio superior, disminución del apetito y dolor abdominal. El tratamiento con vandetanib tuvo que ser interrumpido en el 47% de los pacientes y en el 36% se tuvo que reducir la dosis. El tratamiento tuvo que ser definitivamente abandonado en el 12% de los pacientes debido a las siguientes reacciones adversas intolerables: astenia (1.7%), rash (1.7%), diarrea (0.9%), fatiga (0.9%), pirexia (0.9%), creatinina elevada (0.9%), prolongación del QT (0.9%), e hipertensión (0.9%). Otras reacciones adversas, clasificadas por órganos o sistemas afectados y frecuencias fueron
Las reacciones
adversas asociadas con una sobredosis deben ser tratadas sintomáticamente;
en particular
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PRESENTACION CAPRELSA, com. 100 mg
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 8 de Octubre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
del cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático
en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica.
Los
pacientes que desarrollen un solo valor de un intervalo QTc de >
500 ms deben interrumpir el tratamiento con vandetanib. Se puede reanudar
la administración a una dosis reducida tras haber confirmado
la recuperación del intervalo QTc del ECG al estado de pretratamiento
y haber corregido el posible desequilibrio electrolítico. 