VISMODEGIB EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La vía de señalización hedgehog (HH) así llamada por el aspecto externo, parecido a un erizo, de un gen de la larva de la mosca mutante debido a la disposición de los dentículos que fue el primero en ser descubierto) desempeña una importante función reguladora del crecimiento en los primeros años de vida, pero pierde actividad en los adultos. Sin embargo su anómala activación puede ocasionar tumores como ocurre en el carcinomabasocelular, constituyéndose así en una diana paratratamientos contra estos tumores. En ese sentido el vismodegib se diseñó para inhibir demanera selectiva la vía deseñalización de Hedgehog y se ha convertido en el primer inhibidor aprobado. El vismodegib es una molécula pequeña, inhibidor de la ruta de Hedgehog, disponible por vía oral. Se utiliza en el tratamiento del carcinoma de células basales. Mecanismo de acción: La ruta de señalización de Hedgehog, a través de la proteína transmembrana Smoothened (SMO), guía la activación y la localización nuclear de los factores de transcripción del oncogen asociados a glioma (GLI) y la inducción de los genes diana Hedgehog. Muchos de estos genes están involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación. El vismodegib se une e inhibe la proteína SMO por lo que bloquea la señal de transducción Hedgehog. Farmacocinética: el vismodegib es un compuesto altamente permeable con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis única de vismodegib es 31,8 (14,5)%. La absorción es saturable como como muestra la falta de un incremento proporcional de la dosis en la exposicion después de una única dosis de 270 mg y 540 mg de vismodegib. En el estado estacionario, la farmacocinetica de vismodegib no se ve afectada por la comida. El volumen de distribución del vismodegib es bajo, oscilando desde 16,4 a 26,6 L. El vismodegib se une extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (97%), en particular a la albúmina sérica humana y a la a1-glicoproteína ácida. Las concentraciones de vismodegib estan fuertemente correlacionadas con los niveles de a-1-glicoproteina ácida. El vismodegib se elimina lentamente por metabolización y excreción del medicamento original. El Vismodegib es encuentra predominantemente en el plasma, metabolizándose por oxidacion, glucuronidación y una escisión del anillo de piridina. Los dos metabolitos oxidativos más abundantes recuperados en heces se producen in vitro por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4/5. Despues de una administracion oral de una dosis vismodegib marcado con 14-C, es lentamente eliminado recuperándose en la mayor parte de la radioactividad (82%), con un 4,4% de la dosis administrada recuperada en orina. El vismodegib y sus metabolitos se eliminan principalmente por via hepática. Despues de dosis múltiples diarias, la farmacocinetica de vismodegib comienza a ser no lineal debido a una absorcion y una union proteínas saturables Despues de una dosis unica, vismodegib tiene una semivida terminal de 12 dias. La semi-vida aparente del vismodegib en estado estacionario se estima que sea de 4 dias con una dosis diaria continua. Hay una acumulacion de concentraciones plasmatica total de vismodegib de 3 veces sobre una dosis diaria continua. In vitro, el vismodegib inhibe la UDP-Glucuronosil-transferasa-2B7 (UT2B7, enzima que conjuga y elimina xenobióticos potentialmente tóxicos) y no se excluye que la inhibicion pueda ocurrir in vivo en el intestino. Toxicidad: en los estudios de a dosis repetidas toxicidad a dosis repetida en ratas y perros se observaron manifestaciones inespecíficas de toxicidad incluyendo disminución en la ganancia de peso corporal y consumo de alimentos. Otros hallazgos adicionales a exposiciones clínicamente relevantes incluyeron cambios fecales; espasmos del músculo esquelético o temblores; alopecia; hinchazón; hiperqueratosis folicular; inflamación en las almohadillas de las patas e incremento del colesterol LDL y HDL. En algunos perros se observó un descenso en el hematocrito o en el recuento de plaquetas. No se han llevado a cabo ensayos no clínicos dedicados a evaluar la carcinogenicidad del vismodegib. Sin embargo, se observó pilomatricoma (un tumor cutáneo benigno) en la semana 26 en los estudios de toxicidad en ratas. El vismodegib no es clastogénico en la los ensayps estandar mutagénesis (test de Ames de mutación inversa en bacterias, ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y test in vivo en micronúcleos de la médula ósea de ratas. La fertilidad masculina y femenina puede verse irreversiblemente comprometida por el tratamiento con vismodegib. Se observó degeneración de las células germinales e hipospermia en los estudios de toxicidad en perros a las 4 semanas pero no en los estudios de larga duración con perros ancianos. En un estudio de toxicidad en ratas en la semana 26 no se demostró que el descenso en el número de cuerpos lúteos en el ovario y el descenso en el porcentaje significativo de los espermatozoides móviles fuera reversible al final del período de 8 semanas de recuperación. El vismodegib atraviesa la placenta y es gravemente tóxico para los fetos. En los fetos de rata se observaron malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, perineo abierto y ausencia de dedos y/o dedos fusionados.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento del carcinoma de células basales metástasico sintomático o carcinoma de celulas basales localmente avanzado: Administración oral Adultos: la dosis recomendada es una capsula de 150 mg una vez al dia. Ancianos: no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de > 65 año de edad. Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia del vismodegib en niños y adolescentes menores de 18 años. El vismodegib solamente debe prescribirse por un medico especialista con experiencia en el tratamiento del carcinoma de células basales.

	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El vismodegib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación.
	El vismodegib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y puede causar daños fetales si se administra durante el embarazo. Si una mujer quedara embarazada durante un tratamento con vismodegib debe ser advertida de los riesgos potenciales para el embrión y el feto. No se sabe si vismodegib se excreta en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse la decisión de si se suspende la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
	INTERACCIONES Los fármacos que alteran el pH del tracto gastrointestinal superior (GI) (por ejemplo: inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor-H2 y antiácidos) pueden alterar la solubilidad de vismodegib y reducir su biodisponibilidad. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos formales para evaluar estos efectos. Los pacientes con aclorhidria estarían sujetos al mismo efecto potencial. El vismodegib es un sustrato del transportador de la glicoproteína-P (P-gp) y de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P4550. Cuando el vismodegib se administra concomitantemente con medicamentos que inhiben la P-gp (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, azitromicina, verapamilo, ciclosporina), la CYP2C9 (amiodarona, fluconazol o miconazol) ó la CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, ó voriconazol), pueden aumentar los niveles plasmáticos del vismodegib y la incidencia de acontecimientos adversos. Por el contrario cuando el vismodegib se administra junto con inductores de las CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan), la exposición a vismodegib puede verse reducida y resultar en un fracaso terapéutico. El vismodegib tiene el potencial de actuar como un inhibidor de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM), por lo que puede dar lugar a una mayor exposición de los medicamentos transportados por esta proteína, como rosuvastatina, topotecan y sulfasalazina. La administración concomitante debe realizarse con precaución y puede ser necesario un ajuste de dosis.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas inducidas por el vismodegib han sido evaluadas a partir de los datos de 138 pacientes tratados de carcinoma de celulas basales avanzado incluyendo tanto el metastásico como el localmente avanzado. Clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencias, fueron Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: disminución del apetito, deshidratación; frecuentes: hiponatriemia. Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: disgeusia, ageusia; frecuentes: hipogeusia Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos; frecuentes: dispepsia, dolor abdominal superior, dolor abdominal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, prurito; frecuentes: erupción, madarosis, crecimiento anormal del pelo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: espasmos musculares; frecuentes: artralgia, dolor en extremidades, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, mialgia, dolor en flanco, dolor musculoesquelético. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: muy frecuentes: amenorrea Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: disminución de peso, fatiga; frecuentes: dolor, astenia
	PRESENTACION ERIVEDGE, caps. 250 mg de vismodegib,.Genentech
	REFERENCIAS Macha MA, Batra SK, Ganti AK.. Profile of vismodegib and its potential in the treatment of advanced basal cell carcinoma. Cancer Manag Res. 2013 Jul 31;5:197-203 Cowey CL. Targeted therapy for advanced Basal-cell carcinoma: vismodegib and beyond. Dermatol Ther (Heidelb). 2013 Mar 2;3(1):17-31 Sandhiya S, Melvin G, Kumar SS, Dkhar SA. The dawn of hedgehog inhibitors: Vismodegib. J Pharmacol Pharmacother. 2013 Jan;4(1):4-7 Dubey AK, Dubey S, Handu SS, Qazi MA. Vismodegib: the first drug approved for advanced and metastatic basal cell carcinoma. J Postgrad Med. 2013 Jan-Mar;59(1):48-50. Review Rudin CM. Vismodegib. Clin Cancer Res. 2012 Jun 15;18(12):3218-22. Cirrone F, Harris CS. Vismodegib and the hedgehog pathway: a new treatment for basal cell carcinoma. Clin Ther. 2012 Oct;34(10):2039-50 Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Vismodegib: a guide to its use in locally advanced or metastatic basal cell carcinoma. Am J Clin Dermatol. 2013 Feb;14(1):61-4
	Monografía revisada el 16 de octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).