VALGANCICLOVIR EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El valganciclovir es el ester del ganciclovir con la L-valina que se presenta dos diasteroisómeros. Se administra por vía oral, ocasionando unos niveles plasmáticos más elevados que los del ganciclovir al hidrolizarse una vez absorbido por el tracto digestivo. Mecanismo de acción: una vez hidrolizado, tiene las mismas propiedades que el ganciclovir. El ganciclovir es un nucleósido análogo de la 2'-deoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus del herpes. El ganciclovir es activo frente a los virus del herpes y los citomegalovirus. Para ejercer su actividad antivírica, el ganciclovir es fosforilado a monofosfato por una proteína kinasa del virus, enzima que viene codificada por el gen UL97 del citomegalovirus. Seguidamente, el monofosfato es convertido a di- y tri-fosfato por las kinasas celulares. De esta manera, se alcanzan dentro de las células infectadas concentraciones del ganciclovir trifosfato unas 100 veces más altas que en las células no infectadas. Una vez formado el trifosfato de ganciclovir, este permanece como tal en las células infectadas durante varios días. Se cree que el ganciclovir trifosfato inhibe la síntesis del virus mediante una inhibición competitiva de las DNA-polimerasas víricas y, también incorporándose al DNA del virus, con lo que finaliza prematuramente la elongación del DNA vírico. Actividad antivírica: En los estudios in vitro, las concentraciones medias de ganciclovir que inhiben la replicación del citomegalovirus (cepas de laboratorio o aisladas de clínica) oscilan entre 0-02 y 3.48 µg/mL. Para inhibir la proliferación de las células de mamífero, se necesitan unas concentraciones mucho más altas (30 a 725 µg/mL). Las células más sensibles son las de la médula ósea en las que la inhibición de la proliferación se sitúa con concentraciones del ganciclovir entre 0.028 y 0.7 µg/mL). No obstante, no se ha establecido una clara relación entre la sensibilidad al ganciclovir del citomegalovius in vitro y la respuesta clínica. Farmacocinética: la farmacocinética de valganciclovir y el ganciclovir tras la administración de tabletas de valganciclovir se ha evaluado en pacientes seropositivos para los VIH y los para CMV, en pacientes con SIDA, en pacientes con retinitis por CMV, y en pacientes con trasplante de órganos sólidos. El valganciclovir en dosis de 900 mg por vía oral una vez al día es equivalente a la administración de ganciclovir intravenoso en dosis de 5 mg/kg una vez al día en términos del AUC. Las concentraciones plasmáticas máximas después de la siguiente dosis del valganciclovir son un 40% más bajas que las producidas después de la siguiente administración intravenosa, pero más elevadas que las ocasionadas por el ganciclovir oral. El valganciclovir, un profármaco del ganciclovir, se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y es rápidamente metabolizado en la pared intestinal y el hígado a ganciclovir. La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir a partir de comprimidos de valganciclovir después de la administración con la comida es aproximadamente el 60% y las concentraciones máximas se alcanzan entre la 1 y 3 horas. La linealidad de la farmacocinética del valganciclovir solo se verifica cuando el fármaco se administra con la comida. El valganciclovir como tal prácticamente no existe en el plasma, ya que la Cmax es tan solo el 1% de del ganciclovir. Cuando el valganciclovir se administra con un comida rica en grasa, su biodisponibilidad aumenta en un 30% manteniéndose el mismo el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas. Debido a la rápida conversión de valganciclovir a ganciclovir, no se pudo determinar su unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas del ganciclovir es del 1% al 2% a concentraciones de 0,5 y 51 mg/ml. Cuando el ganciclovir se administró por vía intravenosa, el volumen de estado estacionario de la distribución del ganciclovir fue 0,703 ± 0,134 L/kg El valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir, y no se han detectado otros metabolitos. La principal vía de eliminación del valganciclovir es por excreción renal como ganciclovir a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. El aclaramiento sistémico del ganciclovir administrado por vía intravenosa es de 3,07 ± 0,64 ml/min/kg, mientras que el aclaramiento renal es 2,99 ± 0,67 ml/min/kg. La semi-vida terminal (t ½) del ganciclovir después de la administración oral de comprimidos de valganciclovir es de 4,08 ± 0,76 horas, mientras que es de 3,81 ± 0,71 hora después de la administración de ganciclovir intravenoso. En el corazón, el riñón, el páncreas y el trasplante hepático, la semi-vida terminal de eliminación de ganciclovir tras la administración oral de valciclovir es de 6,48 ± 1,38 horas, mientras que después de la administración oral de cápsulas de ganciclovir es de 8,56 ± 3,62 horas. La hemodiálisis reduce las concentraciones en plasma de ganciclovir en alrededor de 50% después de la administración de valganciclovir. Toxicidad: el valganciclovir se convierte en ganciclovir y por lo tanto debe tener unos efectos tóxicos sobre la reproducción similares a los del ganciclovir. El ganciclovir ha demostrado ser embriotóxico en conejos y ratones después de la administración intravenosa, y teratogénico en conejos. Se han observado reabsorciones fetales en al menos el 85% de los conejos y ratones con dosis tan solo 2 veces mayores que las equivalentes en humanos. Los efectos observados en conejos fueron: retraso del crecimiento fetal, mortalidad embrionaria, teratogenia y/o toxicidad maternal. Las alteraciones teratogénicas incluyeron paladar hendido, anoftalmia/microftalmia, aplasia de órganos (riñón y páncreas), hidrocefalia y braquignatia. En los ratones, los efectos observados fueron la toxicidad embrionaria y maternal/fetal. La administración de ganciclovir ratones hembras antes del apareamiento, durante la gestación y durante la lactancia causa hipoplasia de los testículos y las vesículas seminales en las crías machos al mes de edad, así como cambios patológicos en la región no glandular del estómago. Los datos en animales indican que la administración de ganciclovir es carcinogénica. Por lo tanto, valganciclovir debe considerarse como un carcinógeno potencial en los seres humanos. Los datos obtenidos utilizando un modelo ex vivo de placenta humana muestran que el ganciclovir atraviesa la placenta y que la difusión simple es el mecanismo más probable de la transferencia.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la retinitis producida por el citomegalovirus (CMV) Administración oral Adultos en la fase de inducción: la dosis recomendada es de 900 mg dosis veces al día durante 21 días Adultos en la fase de mantenimiento: después de la fase de inducción o en la caso de pacientes con retinitis por CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día. Prevención de la infección por citomegalovirus Administración oral Adultos: para los pacientes adultos que han recibido un transplante de corazón, de riñón o de páncreas, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día comenzando en los primeros 10 días después del trasplante continuando el tratamiento hasta 100 días (trasplante de corazón) o 200 días (trasplante de riñón) después de la cirugía Niños de 4 meses a 16 años: para los pacientes pediátricos que hayan recibido un trasplante de riñón o corazón, la dosis recomendada, comenzando dentro de los 10 primeros días después del trasplante hasta los 100 días después, se debe calcular en función de la superficie corporal y del aclaramiento creatinina según la fórmula siguiente: Dosis pediátrica (mg) : 7 x (superficie corporal) x aclaramiento de creatinina (calculada según la fórmula de Schwartz) Si el aclaramiento de creatinina calculado es > 150 mL/min/1.73m2 entonces se debe usar el valor máximo de 150 mL/min/1.73m²
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Se han descrito leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, aplasia medular y anemia aplásica en pacientes tratados con valganciclovir o ganciclovir. El valganciclovir no debe administrarse si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/mL, el recuento de plaquetas es menor de 25,000/mL, o la hemoglobina es inferior a 8 g/dl. El valganciclovir también se debe utilizar con precaución en pacientes con citopenias pre-existentes, o que hayan recibido o que estén recibiendo fármacos mielosupresores o irradiación. La citopenia puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y puede empeorar con la continuidad de la dosis. Los recuentos de células por lo general comienzan a recuperarse dentro de 3 a 7 días después de descontinuar el medicamento. Debido a la frecuencia de la neutropenia, anemia y trombocitopenia en pacientes tratados con valganciclovir, debe ser frecuente un hemograma completo con recuento diferencial y de plaquetas, sobre todo en pacientes en los que los análogos de nucleósidos ganciclovir u otro hayan producido anteriormente leucopenia, o en los que los recuentos de neutrófilos son menos de 1000 células/mL al inicio del tratamiento. Se debe tener precaución al administrar valganciclovir a los pacientes geriátricos, recomendándose una reducción de la dosis para las personas con insuficiencia renal. Se debe tener precaución al administrar valganciclovir a pacientes que reciben fármacos potencialmente nefrotóxicos o sin una hidratación adecuada.
	El valganciclovir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Después de su administración oral, el valganciclovir (profármaco) se convierte enganciclovir (fármaco activo) y, por lo tanto, tiene una toxicidad reproductiva similar al ganciclovir. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de valganciclovir o ganciclovir en las mujeres embarazadas. En estudios con animales realizados con ganciclovir, se han observado toxicidad embriofetal y malformaciones estructurale. El valganciclovir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si el valganciclovir (profármaco) o ganciclovir (droga activa) se excretan en la leche humana. Debido valganciclovir produce granulocitopenia, anemia y trombocitopenia y el ganciclovir es mutagénico y cancerígeno en estudios con animales, pueden producirse eventos adversos graves por la exposición de ganciclovir en lactantes. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. En general se recomienda que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH.
	INTERACCIONES No se han llevado a cabo estudios de interacciones con el valganciclovir y otros fármacos. Sin embargo, debido a valganciclovir es rápida y extensamente convertido en ganciclovir, las interacciones medicamentosas asociadas con ganciclovir deben ser iguales para el valganciclovir. La zidovudina y valganciclovir tienen el potencial de causar neutropenia y anemia pudiendo ser sus efectos aditivos. El probenecid inhibe el aclaramiento renal del ganciclovir y por lo tanto los pacientes tratados con este fármaco o con valganciclovir deben ser monitorizados para detectar evidencias de toxicidad. Los pacientes con insuficiencia renal tratados con micofenolato mofetil (MMF) y ganciclovir (o valganciclovir) deben ser monitorizados cuidadosamente debido a que puede producirse un aumento de los niveles de metabolitos del MMF y del ganciclovir. Los pacientes tratados con didanosina y valganciclovir deben ser estrechamente monitorizados: el ganciclovir puede aumentar la toxicidad de la didanosina.
	REACCIONES ADVERSAS Los eventos adversos y anormalidades de laboratorio más comunes reportados en al menos una indicación en > 20% de los pacientes adultos tratados con valganciclovir son diarrea, fiebre, náuseas, temblores, neutropenia, anemia, rechazo de injertos, trombocitopenia, y vómitos. Otros eventos adversos y anormalidades de laboratorio reportados en > 10% de los receptores pediátricos de trasplantes de órganos sólidos tratados con valganciclovir en solución oral o comprimidos son diarrea, fiebre, hipertensión, infección del tracto respiratorio superior, vómitos, anemia, neutropenia, estreñimiento, náuseas, y tos. Otras reacciones adversas observadas en > 5% incluyen: Reacciones alérgicas: hipersensibilidad al valganciclovir Complicaciones hematológicas: hemorragias potencialmente fatales asociadas a trombocitopenia, anemia, neutropenia, pancitopenia, depresión de la médula ósea, anemia aplásica. Reacciones del sistema nervioso central y periférico: parestesia, mareos, convulsiones. Alteraciones gastrointestinal: dolor abdominal, constipación, dispepsia, distensión abdominal, ascitis. Reacciones adversas de tipo general: fatiga, dolor, edema, edema periférico, debilidad Alteraciones hepatobiliares: función hepátiva anormal. Infecciones e infestaciones: faringitis/nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, infección urinaria, infecciones locales y sistémicas y sepsis. Complicaciones postoperatorias; dolor postoperativo, aumento del drenaje de la herida, dehiscencia Alteraciones del metabolismo y nutrición: hiperkalemia, hipokalemia, hipomagnesemia, hiperglucemia, disminución del apetito, deshidratación, hipofosfatemia, hipocalcemia. Reacciones adversas musculosqueléticas y del tejido conjuntivo: dolor de espalda, artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades. Desórdenes siquiátricos: depresión, psicosis, alucinaciones, confusión, agitación. Alteraciones renales y urinarias: disfunción renal, disuria, disminución del aclaramiento de creatinina. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: tos, disnea, rinorrhea, efusión pleural Desórdenes de la piel: dermatitis, prurito, acné. Desórdenes vasculares: hipotensión.
	PRESENTACION Valcyte: valganciclovir, comp. 450 mg; polvo para solución oral 50 mg/mL
	REFERENCIAS Doesch AO, Repp J, Hofmann N, Erbel C, Frankenstein L, Gleissner CA, Schmidt C, Ruhparwar A, Zugck C, Schnitzler P, Ehlermann P, Dengler TJ, Katus HA. Effects of oral valganciclovir prophylaxis for cytomegalovirus infection in heart transplant patients. Drug Des Devel Ther. 2012;6:289-95 Santos RD, Brennan DC. Randomized trial of pre-emptive or prophylactic valganciclovir therapy for prevention of cytomegalovirus infection in renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2012 Sep;23(9):1446-8. Wong VW, Chan CK, Leung DY, Lai TY. Long-term results of oral valganciclovir for treatment of anterior segment inflammation secondary to cytomegalovirus infection. Clin Ophthalmol. 2012;6:595-600 Bedel AN, Hemmelgarn TS, Kohli R. Retrospective review of the incidence of cytomegalovirus infection and disease after liver transplantation in pediatric patients: comparison of prophylactic oral ganciclovir and oral valganciclovir. Liver Transpl. 2012 Mar;18(3):347-54 Luan FL, Kommareddi M, Ojo AO. Impact of cytomegalovirus disease in D+/R- kidney transplant patients receiving 6 months low-dose valganciclovir prophylaxis. Am J Transplant. 2011 Sep;11(9):1936-42. d Bhat V, McIntyre M, Meyers T. Efficacy and safety of a lower-dose valganciclovir (valcyte) regimen for cytomegalovirus prophylaxis in kidney and pancreas transplant recipients. P T. 2010 Dec;35(12):676-9. Kalil AC, Mindru C, Florescu DF. Effectiveness of valganciclovir 900 mg versus 450 mg for cytomegalovirus prophylaxis in transplantation: direct and indirect treatment comparison meta-analysis. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):313-21. Camacho-Gonzalez AF, Gutman J, Hymes LC, Leong T, Hilinski JA. 24 weeks of valganciclovir prophylaxis in children after renal transplantation: a 4-year experience. Transplantation. 2011 Jan 27;91(2):245-50 Helanterä I, Kyllönen L, Lautenschlager I, Salmela K, Koskinen P. Primary CMV infections are common in kidney transplant recipients after 6 months valganciclovir prophylaxis. Am J Transplant. 2010 Sep;10(9):2026-32

	Monografía revisada el 7 de Octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). .