VINBLASTINA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La vinblastina es uno de los alcaloides naturales antitumorales que se extráen de una planta de Madagascar, la Catharanthus rosea. La vinblastina es similar en su estructura y mecanismo de acción a la vincristina, pero su toxicidad y espectro de actividad son diferentes. La vinblastina tiene un semi-vida de eliminación mucho más corta que los demás alcaloides de la vinca. Se utiliza en el tratamiento de numerosas enfermedades malignas, incluyendo en cáncer de mama, el carcinoma de la vejiga, la enfermedad de Hodgkin, el melanoma y el cáncer testicular. Mecanismo de acción: como los demás alcaloides de la vinca, la vincristina ejerce sus efectos citotóxicos interfiriendo con los microtúbulos que forman los haces mitóticos durante la metafase, interrumpiendo el ciclo celular. Los alcaloides de la vinca se unen a las subunidades a y b de la tubulina en la fase S del ciclo. En consecuencia, la tubulina no se puede polimerizar para formar los microtúbulos que intervienen en varias funciones celulares, entre las que destacan la formación del huso mitótico, el desplazamiento de transmisores en los axones, etc. Las estructuras microtubulares sufren un proceso de agregación en espirales o protofilamentos que experimentan una desintegración creciente. Los puntos de fijación de los alcaloides de la vinca en las subunidades de tubulina son diferentes de los que utilizan los taxanos y la colchicina. Además de sus efectos sobre la tubulina, los alcaloides de la Vinca tienen otros efectos que pueden estar relacionados o no con su actividad sobre la tubulina. Algunos de estos efectos son una competición para el transporte de aminoácidos dentro de las células, inhibición de la síntesis de purinas, inhibición de las síntesis de DNA, RNA y proteínas, inhibición de la glucólisis, y destrucción de la integridad de la membrana. Las diferencias en los efectos citotóxicos de los diferentes alcaloides de la Vinca pueden ser debidas a diferencias en la retención de las moléculas dentro de la célula cancerosa o a su farmacocinética. La resistencia a la vinblastina y otros alcaloides de la vinca se debe a la sobreexpresión por parte de las células tumorales del llamado gen mdr-1 (gen de resistencia multidroga,(MDR) que codifica una glicoproteína de membrana (P-gp) que se comporta como una bomba extractora de moléculas de alcaloides. El grado de resistencia es proporcional a la cantidad de P-gp sintetizada por las células tumorales. La P-gp se expresa en numerosos cánceres incluyendo el carcinoma renal, cáncer de colon, leucemias, mieloma múltiple y linfomas. Existe además un segundo mecanismo de resistencia consistente en la alteración de las subunidades de tubulina, que reducen su afinidad hacia los antitumorales de la vinca y aumentan la resistencia a la desagregación de los microtúbulos. Este mecanismo de resistencia pueden conferir sensibilidad hacia los taxanos que inhiben la desagregación de los microtúbulos. Farmacocinética: la vinblastina no se absorbe por el tracto digestivo y se administra parenteralmente. Se distribuye ampliamente por todos los tejidos, uniéndose en 50% a las plaquetas, leucocitos y otras células sanguíneas. La capacidad de la vinblastina para unirse a las células de la sangre se debe al gran contenido en tubulina de estas. La vinblastina tiene un mayor volumen de distribución y una capacidad para fijarse a los tejidos que la vincristina. Al igual que esta, la vinblastina no cruza la barrera hematoencefálica y, en el caso de una inyección intratecal accidental no se aclara fácilmente del líquido cefalorraquídeo. La farmacocinética de la vinblastina sigue un modelo tricompartimental: la semi-vida a es de menos de 5 minutos, la b es de 50-155 minutos y la semivida de eliminación es de 23 a 85 horas. La vinblastina experimenta un metabolismo hepático mediante el sistema enzimático CYP3A4, siendo eliminada a través de la bilis y de las heces. Uno de los metabolitos, la desacetil-vinblastina es tan activo como el fármaco nativo. Los pacientes con disfunción hepática pueden requerir reajustes en las dosis.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento del cáncer de mama: Administración intravenosa: Adultos: 4.5 mg/m2 el día 1 cada tres semanas en combinación con la doxorrubicina y el tiotepa. Tratamiento del cáncer de vejiga: Administración intravenosa: Adultos: 3 mg/m2 los días 2, 15, y 22 cada 4 semanas en combinación con metotrexato, doxorrubicina y cisplatino. Otra régimen alterativo es el compuesto por vinblastina 4 mg/m2 los días 1 y 8 en combinación con metotrexato y cisplatino (régimen CMV ). Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans: Administración intravenosa: Adultos y niños: 0.1 mg/kg/dosis semanalmente conjuntamente con corticosteroides hasta la resolución radiográfica de las lesiones. Un régimen alternativo puede ser 0.4 mg/kg/dosis cada 7-10 días Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin: Administración intravenosa: Adultos: 6 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4 semanas en combinación con doxorrubicina, bleomicina y dacarbazina. Niños: 2.5—6 mg/m2/día una vez cada semana o cada dos semanas. La dosis semanal máxima es de 12.5 mg/m2 y el tratamiento se debe prolongar entre 3 y 6 semanas Tratamiento del linfoma no-Hodgkin: Administración intravenosa: Adultos y niños: 4 mg/m2/días los días 1 y 2 cada 4 semanas en combinación con cisplatino y bleomicina. Tratamiento del cáncer testicular o coriocarcinoma: Administración intravenosa: Adultos y niños: 6 mg/m2 los días 1 y 2 cada 3 ó 4 semanas, en combinación con cisplatino y bleomicina. Otras alternativas son 0.11 mg/kg los días 1 y 2 cada 3 semanas con cisplatino e ifosfamida y, en niños 0.2 mg/kg los días 1 y 2 cada 3 semanas durante 4 ciclos Tratamiento de melanoma maligno: Administración intravenosa: Adultos: Se han obtenido resultados variables (respuesta positiva en el 40%) en pacientes tratados con vinblastina en dosis de 1.6 mg/m2/día durante 5 días cada 3 semanas en combinación con cisplatino y dacarbazina. En este estudio, la supervivencia media fue de 9 meses Tratamiento de linfoma de células T (micosis fungoide): Administración intravenosa: Adultos: 10 mg una vez a la semana en semanas alternas en combinación con bleomicina y prednisona Tratamiento del sarcoma de Kaposi: Administración intravenosa: Adultos: 3 mg/m2 a la semana durante 3 semanas, seguidos de 6 mg/m2 cada 3 semanas Administración intralesional: Adultos: Inyectar en cada lesión vinblastina en una solución de 0.3 mg/ml hasta que la lesión se resuelve. La mayor parte de estas requieren unos 2 ml. El tratamiento se puede repetir cada 3 semanas si fuera necesario Tratamiento del cáncer de pulmón en el estadio III (no de células pequeñas): Administración intravenosa: Adultos: se han utilizado dosis de vinblastina de 5 mg/m2/día en combinación con cisplatino y radioterapia los días 1, 8, 15, 22, 29. Tratamiento del cáncer de próstata refractario a un tratamiento hormonal: Administración intravenosa: Adultos: se ha estudiado una dosis de vinblastina de 4 mg/m2 semanalmente durante 6 semanas en combinación con estramustina No se han publicado recomendaciones específicas de tratamiento para los enfermos con insuficiencia renal. Sin embargo, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis En los pacientes con enfermedades hepáticas, las dosis se deben reducir de acuerdo con el siguiente esquema: Bilirrubina de 1.5 a 3 mg/dL: reducir la dosis en un 50% Bilirrubina > 3 mg/dL: reducir la dosis en un 75% NOTA: la manipulación y administración de la vincristina debe ser realizada por profesionales experimentados en el uso de antineoplásicos y citotóxicos.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La vincristina es un fármaco extremadamente tóxico, con un índice terapéutico muy bajo, lo que significa que las dosis terapéuticas son susceptibles de producir síntomas de toxicidad. Por lo tanto, este fármaco sólo debe ser usado por profesionales con experiencia en la administración de quimioterapia. Los fármacos mielosupresores como la vinblastina, pueden ocasionar un aumento de la incidencia de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, así como hemorragias, sangrado y fatiga como consecuencia de la neutropenia, trombocitopenia y anemia. Como algunas de estas infecciones pueden ser graves o muy graves, los pacientes deben ser advertidos de que deben contactar inmediatamente con el médico si muestran fiebre, dolor de garganta o dolores anormales. Durante el tratamiento con vinblastina, se deben monitorizar semanalmente los parámetros hematológicos (recuentos, fórmula, hemoglobina y hematocrito). Los pacientes con alguna infección activa, deben ser tratados hasta la erradicación de la infección antes de iniciar un régimen con vinblastina. Los pacientes con historia de herpes, varicela zoster u otras infecciones víricas tienen un riesgo mayor de experimentar una reactivación de la infección al recibir un tratamiento quimioterápico. La vinblastina está contraindicada en pacientes inmunosuprimidos y se debe utilizar con suma precaución en pacientes que hayan recibido radioterapia o corticoides. Los fármacos mielosupresores, incluyendo la vinblastina, aumentan el riesgo de sangrado. Los pacientes con enfermedades dentales deben esperar a mostrar recuentos normales antes de ir al dentista. Además, se debe instruir a estos pacientes para que mantengan una buena higiene dental, pero manejando con cuidado hilo dental, cepillos interdentales y otros instrumentos de higiene. La vinblastina es un producto vesicante, cuyo contacto debe ser evitado. La administración intramuscular y subcutánea de la vinblastina están contraindicadas por producir graves necrosis de la piel y los tejidos adyacentes. Por idéntico motivo, deben tomarse precauciones para evitar la extravasación de las infusiones de vinblastina. La administración intratecal o intracisternal de vinblastina es inexorablemente fatal, debiéndose evitar a toda costa esta vía. Las jeringas conteniendo vinblastina deben llevar etiquetas auxiliares que informen que la administración intratecal es fatal y que el fármaco se debe utilizar exclusivamente por vía intravenosa. De producirse accidentalmente la introducción intratecal de vinblastina es necesaria una intervención neuroquirúrgica para evitar la muerte. En estos pacientes, se observa el día 1 cefaleas y dolor de espalda, debilidad muscular generalizada con pérdida de los reflejos de los tendones profundos (día 2) , apnea (día 5), deterioro de la actividad encefalográfica (días 7 a 9) y la muerte (día 12). El tratamiento de los pacientes después de una administración intratecal, consistente en la sustitución total del líquido cefalorraquídeo por solución láctica de Ringer, la administración de plasma diluido en el espacio subaracnoideo y la administración de ácido glutámico i.v., solo consigue ocasionalmente parar la parálisis ascendente y la muerte. Debido a que la vinblastina es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis, las dosis deben ser apropiadamente reducidas en los pacientes con enfermedades hepática o con obstrucciones biliares.
	La vinblastina puede producir daños fetales e incluso la muerte y no debe ser administrada durante el embarazo. Las mujeres bajo tratamiento con este fármaco deben ser advertidas de que no deben quedarse embarazadas. La vinblastina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Se desconoce si la vinblastina se excreta en la leche materna. Sin embargo, debido al riesgo que podría reportar al lactante y a la fuerte toxicidad del fármaco, se recomienda discontinuar la lactancia durante los tratamientos con vinblastina.
	Deben evitarse las vacunaciones durante la quimioterapia debido a que la respuesta inmunológica no es la óptima. La vacunación debe preceder el tratamiento quimioterápico al menos 2 semanas. Además los pacientes tratados con vinblastina deben evitar el contacto con individuos que hayan recibido recientemente la vacuna oral de la poliomielitis. Puede producirse el síndrome de lisis tumoral (hiperuricemia por destrucción masiva de células tumorales) después de la administración de vinblastina, por lo que se deben tomar las precauciones apropiadas (tratamiento con alopurinol e hidratación masiva) para evitar la hiperuricemia cuando se tratan tumores de gran tamaño. En estos casos, puede agravarse una gota o nefrolitiasis. En el tratamiento del cáncer de mama, la hiperuricemia no suele representar un problema, pero en el caso de leucemia, linfoma o cáncer de pulmón, se recomienda vigilar estrechamente al paciente, monitorizando los niveles de ácido úrico. Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar un contacto accidental con la vinblastina durante su manipulación y administración, usándose gafas y guantes protectores. Si se produjera un contacto con los ojos, mucosas y manos, se deben lavar y enjuagar inmediatamente. De igual forma, se deben evitar las extravasaciones de las infusiones de vinblastina, caracterizadas por dolor, hinchazón y bajo retorno venoso. Las administraciones subcutánea e intramuscular de la vinblastina están contraindicadas debido a la grave necrosis tisular que producen en los alrededores del lugar de la inyección. La vinblastina puede producir o exacerbar desórdenes neurológicos aunque en menor grado que la vincristina. Se recomienda una evaluación neurológica antes de proceder a un tratamiento con este fármaco.
	INTERACCIONES El tratamiento concomitante de los alcaloides de la vinca, incluyendo la vinblastina, con fenitoína, reduce las concentraciones plasmáticas del antiepiléptico en un 50%. Éste efecto se inicia en las primeras 24 horas después de la vincristina y pueden durar hasta 10 días. Lo mismo ocurre en el caso de la fosfenitoína. La vinblastina la retención celular del metotrexato inhibiendo la salida de este fármaco. Sin embargo, desde un punto de vista clínico, el sinergismo de la vinblastina con el metotrexato no tiene, al parecer, ningún valor terapéutico. La vinblastina, que interrumpe el ciclo celular en la metafase, puede aumentar la citotoxicidad de la bleomicina que es más efectiva en las fases M y G2 del ciclo celular. Para que esta interacción sea aprovechable desde el punto de vista terapéutico, la vinblastina se debe administrar 6 a 12 horas antes que la bleomicina. Este tipo de interacción ha sido estudiada en el cáncer de pulmón y cáncer testicular. La administración de los alcaloides de la vinca en combinación con la mitomicina ha estado asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas de tipo pulmonar, en particular broncoespasmos y jadeos. En el metabolismo de la vinblastina interviene activamente el sistema enzimático del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, todos los fármacos que inhiben este sistema puede retrasar el metabolismo de la vinblastina con el correspondiente aumento de los niveles plasmáticos y de la neurotoxicidad. Así, la administración concomitante de nifedipina y vinblastiba aumenta la semi-vida de eliminación de esta última en un 400% con lo que es de esperar un aumento de los efectos citotóxicos. Otros fármacos que afectan al CYP3A4 como los inhibidores de la proteasa retrovírica, la carbamazepina, la claritromicina, la eritromicina, la fluoxetina, la fluvoxamina, la nefazodona y las rifamicinas también pueden afectar al metabolismo de la vinblastina. En particular, la administración concomitante de vincristina e itraconazol ha ocasionado serios efectos adversos neurotóxicos, y lo mismo podría ocurrir en el caso de la vinblastina. Por lo tanto, no se recomienda la administración de antimicóticos imidazólicos a pacientes bajo tratamiento con este fármaco. Aunque la información disponible es limitada, la eritromicina parece bloquear la glicoproteína P, la proteína de membrana de las células tumorales que extrae la vinblastina de las células tumorales, siendo la responsable de uno de los mecanismos de resistencia multidroga, pero también reduce el aclaramiento del fármaco, habiéndose comunicado serios efectos tóxicos. Por consiguiente, se recomienda evitar la administración concomitante de vinblastina y eritromicina. El uso concomitante con la vinblastina de fármacos que producen inmunosupresión o que afectan la función de la médula ósea como los inmunosupresores u otros fármacos antineoplásicos, puede producir efectos aditivos. La eficacia de las vacunas se muestra reducida durante el tratamiento con vinblastina, siendo necesarias dosis mayores. Por otra parte, las vacunas con virus vivos atenuados están contraindicadas debido a que podría potenciarse la replicación de los virus y/o las reacciones adversas a los mismos debido al bajo nivel inmunológico del paciente. Se recomienda esperar entre 3 meses y un año antes de vacunar a un paciente tratado con vinblastina, dependiendo de la enfermedad del paciente y del régimen de tratamiento seguido. La vinblastina puede producir trombocitopenia, por lo que puede potenciar los efectos hemorrágicos de otros fármacos como los anticoagulantes, los antiagregantes plaquetarios, los anti-inflamatorios no esteroídicos y los trombolíticos. Los salicilatos en grandes dosis (> 6 g/día) ocasionan hipoprotrombinemia, lo que supone un factor de riesgo adicional en los pacientes tratados con vinblastina. Debido a que los fármacos antineoplásicos ejercen su efecto farmacológico sobre las células en rápido crecimiento, los fármacos que estimulan el crecimiento de las células madre hematopoyéticas como el filgastrim o el sargamostrin están contraindicados en las 24 horas anteriores a un tratamiento con el fármaco antineoplásico. Debido a la lisis masiva de los tejidos tumorales, la vinblastina pueden comprometer la eficacia de los fármacos uricosúricos, al aumentar los niveles plasmáticos de ácido úrico. En los pacientes tratados con probenecid o sulfinpirazona pueden ser necesarios reajustes en las dosis para controlar la hiperuricemia. En los pacientes tratados con vinblastina, el alopurinol es el fármaco de elección para prevenir la nefropatía inducida por el ácido úrico. La ciclosporina, la trifluoperazina, el tamoxifeno y el verapamil bloquean la glicoproteína P-gp que ocasiona la resistencia multidroga en las células tumorales. Sin embargo, las dosis de verapamil y trifluoperazina necesarias para bloquear este mecanismo in vivo son demasiado tóxicas. Igualmente, para conseguir la inhibición de la glicoproteína P se requieren dosis de ciclosporina mucho más elevadas que las que producen inmunosupresión. Algunos fármacos antineoplásicos ocasionan una reducción de la absorción de la digoxina debido a las reacciones adversas son la mucosa gástrica. Estos efectos son importantes cuando la digoxina se administra en comprimidos, mientras que son insignificantes cuando la digoxina se administra en cápsulas o en forma líquida. Sin embargo, es una buena recomendación el monitorizar los niveles de digoxina durante un tratamiento antineoplásico.
	REACCIONES ADVERSAS El factor limitante de las dosis de vinblastina es la mielosupresión que ocasiona leucopenia, neutropenia y trombocitopenia y, ocasionalmente, anemia y pancitopenia. La neutropenia no suele constituir un problema grave durante un tratamiento de mantenimiento, si bien pueden producirse efectos acumulativos. La neutropenia aparece a los 4-10 días después de un tratamiento, resolviéndose entre los días 7 y 10. La trombocitopenia inducida por la vinblastina puede ser muy intensa si los pacientes han sido previamente tratados con radioterapia u otros antineoplásicos. Usualmente, la vinblastina produce muchos menos efectos neurotóxicos que la vincristina, pero estos son posibles. Entre ellos se incluyen parestesias, entumecimientos, neuropatía periférica, neuritis, cefaleas, malestar, neuropatía periférica, pérdida de los reflejos profundos, dolor óseo, y dolor en el lugar donde se sitúa el tumor. También son posibles como consecuencia de una afectación del sistema nervioso autónomo, retención urinaria, hipotensión ortostática con mareos, y parálisis de los nervios craneales con ptosis, ceguera nocturnal o visión borrosa. También son posibles el síndrome de la secreción inadecuada de la hormona antidiurética y una vasoconstricción periférica. Se ha asociado el fenómeno de Raynaud a un régimen a base de vinblastina, cisplatino y bleomicina en algún caso de cáncer testicular y en pacientes con cáncer de células germinales, en los que este efecto adverso afectó al 44% de los casos. Además, la incidencia del fenómeno de Raynaud disminuyó cuando la vinblastina fue remplazada por el etoposide. Las náuseas y vómitos asociados a la vinblastina son moderados y solo requieren ocasionalmente tratamiento antiemético. Otros efectos adversos sobre el tracto digestivo incluyen constipación, estomatitis y dolor abdominal. El íleo paralítico es menos frecuente con la vinblastina que con la vincristina. Se ha comunicado hepatitis transitoria después de infusiones continuas de vinblastina. Al inicio de un tratamiento con vinblastina la alopecia es moderada, pero frecuente, volviendo a crecer el pelo durante la fase de mantenimiento. Se han realizado algunas comunicaciones en las que vinblastina (en combinación otros fármacos quimioterápicos) ha producido infarto de miocardio, enfermedad coronaria, y accidentes cerebrovasculares. La extravasación de la vinblastina produce flebitis, úlceras de la piel y necrosis, que a veces cicatrizan espontáneamente, pero que otras veces ocasionan parestesias y déficits sensoriales. En el caso de producirse accidentalmente una extravasación, el tratamiento con hialuronidasa y compresas calientes suele ser eficaz para prevenir las úlceras. Por el contrario las compresas frías aumentan de forma significativa la toxicidad de la vinblastina. En raras ocasiones se han descrito reacciones fotosensibilización después de la vinblastina Después de una exposición accidental de lo ojos a la vinblastina se produce una grave irritación ocular con ulceraciones de la córnea.
	PRESENTACIONES VINBLASTINA CICLUM FARMA, vial con 10 mg. CICLUM FARMA VINBLASTINA MAYNE, vial con 10 mg
	REFERENCIAS Albrecht W, van Poppel H, Horenblas S, Mickisch G, Horwich A, Serretta V, Casetta G, Maréchal JM, Jones WG, Kalman S, Sylvester R. Randomized Phase II trial assessing estramustine and vinblastine combination chemotherapy vs estramustine alone in patients with progressive hormone-escaped metastatic prostate cancer. British Journal of Cancer, 1/12/2004, Vol. 90 Issue 1, p100-106 (ref.1) Avendano C, Menendez JC. Inhibitors of Multidrug Resistance to Antitumor Agents (MDR). Current Medicinal Chemistry, Jan2002, Vol. 9 Issue 2, p159-194 Angelopoulou MK, Vassilakopoulos TP, Siakantaris MP, Kontopidou FN, Boussiotis VA, Papavassiliou C, Kittas C, Pangalis G. EBVD Combination Chemotherapy Plus Low Dose Involved Field Radiation is a Highly Effective Leukemia & Lymphoma, (2000), Vol. 37 Issue 1/2, p131-144 Jordan MA, Thrower D, Wilson L. Mechanism of inhibition of cell proliferation by Vinca Alkaloids. Cancer Res 1991;51:2212—22. Hansen SW, Disen N. Raynaud's phenomenon in patients treated with cisplatin, vinblastine, and bleomycin for germ cell cancer: measurement of vasoconstrictor response to cold. J Clin Oncol 1985;7:940—2. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Disseminated germ cell tumors: chemotherapy with cisplatin plus bleomycin plus either vinblastine or etoposide. A trial of the Southwest Cancer Study Group. N Engl J Med 1987;316:1435—40. Dorr RT, Alberts DS. Antidote and drug disposition studies in the mouse. J Natl Cancer Inst 1985;74:113—20.

	Monografía revisada el 3 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).