TOCILIZUMAB EN VADEMECUM
 

Vademecum

TOCILIZUMAB
Nota importante

DESCRIPCION

El tocilizumab es un  anticuerpo monoclonal recombinante humanizado al receptor de la interleucina 6 (IL-6) de la  subclase  Igg1k con la estructura polipeptídica típica de la inmunoglobulina H2L2. La cadena ligera y la cadena pesada constan de 214 y 448 aminoácidos, respectivamente.

Mecanismo de acción: el tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 (sIL-6R y mIL-6R) tanto solubles como unidos a la membrana, inhibiendo la señalización de la IL-6 mediada a través de estos receptores. La interleukina IL-6 es una de las citoquinas pleiotrópicas  pro-inflamatorias producidas por una variedad de tipos de células incluyendo las células T y las células B, linfocitos, monocitos y fibroblastos. La IL-6 se ha demostrado estar involucrada en diversos procesos fisiológicos tales como la activación de células T, la inducción de la secreción de inmunoglobulina, la iniciación de la síntesis hepática de proteínas y la estimulación de la proliferación y diferenciación de células precursoras hematopoyéticas. La IL-6 también es producida por las células sinoviales y  endoteliales acumulándose en las articulaciones afectadas por procesos inflamatorios tales como la artritis reumatoide.

Farmacocinética: la farmacocinética del tocilizumab ha sido estudiada en sujetos sanos y en pacientes con artritis reumatoide (AR) siendo similar en ambas poblaciones. El aclaramiento del tocilizumab disminuye con el aumento de dosis. Con una dosis única de 10 mg/ kg en pacientes con AR, el aclaramiento medio es 0,29 ± 0,10 ml/h/kg y la semi-vida terminal aparente (t ½) es de 151 ± 59 horas (6,3 días).

En pacientes con artritis reumatoide tratados con dosis de tocilizumab de 4 y 8 mg/kg cada 4 semanas durante 24 semanas se observaron concentraciones plasmáticas máximas y AUCs que no eran proporcionales a las dosis. Después de la dosis de 8 mg/kg el AUC y la Cmax fueron 2.7 y 6.5 veces mayores con la dosis de 8 mg/kg

Para las dosis de tocilizumab de 4 mg/kg administradas cada 4 semanas, las AUC, Cmin y Cmax determinadas en estado estacionario fueron 13.000 ± 5.800 mg*h/mL, 1,49 ± 2,13 mg/ml y 88,3 ± 41,4 mg/ml, respectivamente. Se alcanzó el estado estacionario para las Cmax y AUC después de la primera administración y después de 16 semanas para la Cmin. Para las dosis de tocilizumab 8 mg/kg administradas cada 4 semanas, las AUC, Cmin y Cmax fueron de 35.000 ± 15.500 ug*h/mL, 9.74 ± 10,5 mg/ml, y 183 ± 85,6 mg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulación de AUC y Cmax fueron 1,22 y 1,06, respectivamente.

Las AUC, Cmin y Cmax del tocilizumab aumentaron con el aumento de peso corporal. Con un peso corporal igual o superior a 100 kg, la media estimada (± SD) de las AUC, Cmin y Cmax de tocilizumab en estado estacionario fueron 55.500 ± 14.100 ug*h/mL 19,0 ± 12,0 mg/ml, y 269 ± 57 mg/ml , respectivamente, que son más altos quelos valores de exposición para la población media de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión.

Tras la administración intravenosa, el tocilizumab experimenta una eliminación bifásica. En pacientes con artritis reumatoide el volumen central de distribución es de 3,5 L y el volumen de distribución periférica es 2,9 L, lo que resulta en un volumen de distribución en estado estacionario de 6,4 L.

En los pacientes pediátricos con poliartritis juvenil, el volumen central de distribución es de 1,98 L, el volumen de distribución periférica es 2,1 L, lo que resulta en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,08 L.

En los pacientes pediátricos con artritis juvenil idiopática, el volumen central de distribución es de 0,94 L, el volumen de distribución periférica es de 1,60 L que resulta en un volumen de distribución en estado estacionario de 2,54 L.

El aclaramiento total de tocilizumab es dependiente de la concentración y es la suma de los aclaramientos lineal y no lineal. El aclaramiento lineal se estimó en 12,5 mL/h en la AR, en 5.8 mL/h en pacientes pediátricos con poliartritis juvenil y en 7.1 mL/ h en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil. 

El t ½ del tocilizumab es dependiente de la concentración. La t ½ aparente dependiente de la concentración media es de hasta 11 días despues de la dosis de 4 mg/kg y de hasta 13 días para 8 mg/kg administrados en ambos casos en pacientes con AR

El t ½ de tocilizumab en niños con poliartritis juvenil es de hasta 16 días para las dos categorías de peso corporal (8 mg/kg en los niños de peso corporal igual o superior a 30 kg o 10 mg/kg de peso corporal inferior a 30 kg), mientras que en niños con artritis juvenil idiopática la t ½ de tocilizumab es de hasta 23 días para las dos categorías de peso corporal a la semana 12.

La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina inferior a 80 ml por minuto y por encima de 50 ml por minuto) no afectó la farmacocinética de tocilizumab. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Toxicidad: No se han realizado estudios en animales a largo plazo para establecer la posible carcinogenicidad de tocilizumab. El tocilizumab fue negativo en el  ensayo  bacteriano in vitro en de Ames de mutación inversa y en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana.

Los estudios de fertilidad realizados en ratones machos y hembras con un análogo murino de tocilizumab mostraron ninguna alteración de la fertilidad.

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes adultos con artritis moderada a severamente activa que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis recomendada de tocilizumab es de 4 mg/kg cada 4 semanas como una infusión por goteo intravenosoúnica de 60 minutos, seguida por un aumento a 8 mg/kg cada 4 semanas en función de la respuesta clínica. El tocilizumab puede ser utilizado como monoterapia o de forma concomitante con metotrexato u otros fármacos. Si se producen efectos secundarios (p.ej enzimas hepáticas elevadas) se recomienda una reducción de la dosis de 8 mg por kg a 4 mg por kg. No se recomiendas dosis superiores a 800 mg en los pacientes con artritis reumatoide.

El tocilizumab puede ser utilizado como monoterapia o concomitantemente con metotrexato u otros fármacos

Tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA) en pacientes de 2 años de edad y mayores

Administración intravenosa

  • Niños de > 2 años:  La dosis recomendada de tocilizumab en pacientes con PJIA, administrada una vez cada 4 semanas en infusión por goteo intravenoso único de 60 minutos es:
Los pacientes de menos de 30 kg de peso 10 mg por kg
Los pacientes iguales o superiores a 30 kg de peso 8 mg por kg

 

Artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA)

Administración intravenosa

  • Niños de > 2 años: la dosis recomendada de tocilizumab en pacientes SJIA, administrada una vez cada 2 semanas como infusión por goteo intravenoso única de 60 minutos es:
Los pacientes de menos de 30 kg de peso 12 mg por kg
Los pacientes iguales o superiores a 30 kg de peso 8 mg por kg

El tocilizumab puede ser utilizado solo o en combinación con metotrexato

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tocilizumab no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Se han descrito infecciones graves y a veces fatales debido a bacterias micobacterias, hongos patógenos, virus, protozoos u otros microorganismos oportunistas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, incluyendo el tocilizumab en la artritis reumatoide. Las infecciones graves más frecuentes son la neumonía, las infecciones del tracto urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis,  diverticulitis, y sepsis bacteriana. Entre las infecciones oportunistas, se reportado en el caso del tocilizumab tuberculosi, aspergilosis, candidiasis y neumocistosis. Los pacientes presentaban infecciones diseminadas y a menudo estaban siendo tratados con inmunosupresores concomitantes tales como metotrexato o corticosteroides.

El tocilizumab no debe administrarse en pacientes con una infección activa, incluyendo infecciones localizadas. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben ser considerados antes de iniciar el tocilizumab en pacientes:

  • con infección crónica o recurrente;
  • que han estado expuestos a la tuberculosis;
  • con una historia de graves o una infección oportunista;
  • que han residido o viajado a zonas de  tuberculosis o micosis endémicas, o
  • con condiciones subyacentes que puedan predisponer a la infección.

Los pacientes deben ser estrechamente vigilados para comprobar el desarrollo de los signos y síntomas de una infección durante y después del tratamiento con tocilizumab. El tocilizumab debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Si un paciente desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con tocilizumab debe someterse a una adecuada evaluación diagnóstica rápida y completa para una comprobar su inmunodeficiencia y comenzar un tratamiento con los antimicrobianos más adecuados 

Los pacientes deben ser evaluados para determinar los factores de riesgo de tuberculosis llevándose a cabo la prueba de  latencia de la  infección antes de iniciar el tocilizumab.

Debe considerarse la terapia anti-tuberculosis antes de iniciar el tocilizumab en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa.  Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar en la decisión de si la terapia anti-tuberculosa es adecuada para un paciente individual.

Se han reportado casos de reactivación viral cuando se utilizan terapias biológicas inmunusupresoras. En el caso del tocilizumab se observaron exacerbaciones de infecciones por herpes zoster. Se desconoce si esta reactivación puede ocurrir con el virus de la hepatitis ya que en los estudios clínicos no se reclutaron pacientes con hepatitis.

El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con una mayor incidencia de neutropenia, si bien las infecciones asociadas a este estado no fueron muy frecuentes No se recomienda iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes con una cuenta baja de neutrófilos, es decir, con menos de 2.000 neutrófilos por mm ³. En los pacientes que desarrollan un recuento absoluto de neutrófilos de menos de 500 por mm ³ no se recomienda seguir el tratamiento. Los neutrófilos deben ser controlados cada 4 a 8 semanas

Igualmente, el tratamiento con con tocilizumab se ha asociado con una reducción en los recuentos de plaquetas, si bien esta reducción no se asoció a episodios hemorrágicos graves. No se recomienda iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes con un  recuento de plaquetas  por debajo de 100.000 por mm ³. En los pacientes que desarrollan un recuento de plaquetas de menos de 50.000/ mm³ no se recomienda seguir el tratamiento., Las plaquetas deben ser controladas cada 4 a 8 semanas. 

El tratamiento con tocilizumab se asoció con una mayor incidencia de elevaciones de las transaminasas. Estas elevaciones no dieron lugar a lesiones permanentes o clínicamente evidentes. Se observó un aumento de la frecuencia y de la magnitud de estas elevaciones cuando se utilizaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato) en combinación con el tocilizumab.

No se recomienda iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes con elevación de las transaminasas ALT o AST superior a 1,5 x ULN. En los pacientes que presenten elevación de ALT o AST superiores a 5x ULN no recomienda continuar el tratamiento. Los niveles de ALT y AST deben ser controlados cada 4 a 8 semanas. Cuando esté clínicamente indicado, deben considerarse otras pruebas de función hepática, como la bilirrubina.

El tratamiento con tocilizumab no está recomendado en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab se asoció con aumentos de los lípidos (colesterol total, triglicéridos, LDLs y HDLs). Se debe realizar una evaluación de los lípidos unas 4 a 8 semanas después de la iniciación de la terapia con tocilizumab y, a continuación, a intervalos de aproximadamente 24 semanas.

El impacto del tratamiento con tocilizumab en los trastornos desmielinizantes es desconocido pero se han detectado algunos casos raros de esclerosis múltiple  y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas indicativos de trastornos desmielinizantes. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de tocilizumab en pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de reciente aparición.

Las vacunas vivas  no deben administrarse simultáneamente con tocilizumab. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección a partir de personas que reciben vacunas vivas a pacientes que reciben tocilizumab. Tampoco hay datos disponibles sobre la eficacia de  la vacunación  en los pacientes tratados con tocilizumab. Debido a que la inhibición de IL-6 puede interferir con la normal  respuesta inmune  a nuevos antígenos, se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos sean vacunados según las directrices usuales antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab. El intervalo de tiempo que debe transcurrir entre las vacunas vivas e iniciación de la terapia con tocilizumab debe estar de acuerdo con las directrices actuales de vacunación respecto a los agentes inmunosupresores.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El tocilizumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que el tocilizumab debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

En un estudio de toxicidad sobre desarrollo embrionario y fetal en el que los monas cynomolgus embarazadas fueron tratados por vía intravenosa con tocilizumab (dosis diarias de 2, 10, o 50 mg por kg de 20-50 días de gestación) durante la organogénesis, no hubo evidencia de un  efecto teratógeno o dismórfico. Sin embargo el tocilizumab produjo un aumento en la incidencia de abortos y muertes embriofetales en dosis de 10 mg/kg y 50 mg/kg.

Un estudio con un análogo murino del tocilizumab en ratones no mostró ninguna evidencia de daño a la descendencia durante la fase de pre-y postnatal de desarrollo cuando se administró en dosis de 50 mg/kg por vía intravenosa cada tres días desde la implantación  hasta el día 21 después del parto (destete). No hubo evidencia de alteraciones funcionales del desarrollo, del comportamiento, de la capacidad de aprendizaje, de la competencia inmunológica y de la fertilidad de la descendencia.

No se sabe si el tocilizumab se excreta en la leche humana o se absorbe sistémicamente después de su ingestión. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe decidirse si se suspende la lactancia o el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

 

INTERACCIONES

Los datos in vitro sugieren que la IL-6 reduce la expresión del mRNA para varias isoenzimas CYP450, incluyendo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y esta reducción de la expresión se invierte por la co-incubación con tocilizumab en concentraciones clínicamente relevantes. Por consiguiente, la inhibición de señalización de IL-6 en los pacientes con AR tratados con tocilizumab puede restaurar las actividades de la CYP450 niveles más altos que en ausencia de tocilizumab, lo que conduce a un aumento del metabolismo de fármacos que son sustratos de la CYP450. Este efecto es clínicamente relevante para sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, donde la dosis se ajusta individualmente. Al inicio de un tratamiento con tocilizumab en pacientes en tratamiento con este tipo de medicamentos, es necesario monitorizar el efecto terapéutico(por ejemplo, warfarina) o la concentración de fármaco (por ejemplo, ciclosporina o teofilina) y la dosis individual del medicamento se debe ajustar según sea necesario.

El efecto del tocilizumab sobre la CYP2C8 o los transportadores (por ejemplo, P-gp) es desconocido.

La simvastatina es un sustrato de las CYP3A4 y OATP1B1. En 12 pacientes con AR tratados con tocilizumab, recibiendo 40 mg de simvastatina, la exposición a simvastatina y a su metabolito fue de 4 a 10 veces y 2 veces mayor, respectivamente, que las exposiciones observadas en sujetos sanos. Una semana después de la administración de una sola infusión de tocilizumab (10 mg/kg), la exposición a simvastatina y a su metabolito ácido se redujo en 57% y 39%, respectivamente. La exposición de simvastatina y simvastatina ácida aumentaron tras la retirada del tocilizumab. Las dosis de simvastatina en pacientes con AR deberán tener en cuenta las exposiciones más bajas que pueden resultar al comenzar el tratamiento con tocilizumab o exposiciones más altas al interrumpir el tratamiento.

El omeprazol es un sustrato para las CYP2C19 y CYP3A4. En los pacientes con AR que reciben 10 mg de omeprazol, la exposición al omeprazol es de aproximadamente 2 veces más alta que la observada en sujetos sanos debido a la inhibición de su metabolismo por la IL-6.  En los pacientes con AR que reciben 10 mg de omeprazol, este efecto es revertido por el tocilizumab. Despues de la infusión (8 mg/kg) el tocilizumab, el AUC del omeprazol disminuyó en un 12% para los metabolizadores pobres y en 28% para los metabolizadores rápidos y fueron ligeramente superiores a las observadas en sujetos sanos.

Algo parecido ocurre con el dextrometorfano que es un sustrato de para las CYP2D6 y CYP3A4. En pacientes con AR tratados con 30 mg de dextrometorfano, la exposición al dextrometorfano es comparable a la de los sujetos sanos, pero la exposición a su metabolito, dextrorfano (un sustrato de CYP3A4), es una fracción de la observada en sujetos sanos. Una semana después de la administración de una sola infusión de tocilizumab (8 mg por kg), la exposición dextrometorfano se redujo en aproximadamente un 5%, observándose una disminución mayor (29%) en los niveles de dextrorfano después de la infusión de tocilizumab.

 

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco.

Las reacciones adversas más comunes que se producen en al menos un 5% de los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación con otros fármacos son las infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, dolor de cabeza, hipertensión  y aumento de la ALT.

La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los estudios doble ciego, controlados con placebo, fue del 5% para los pacientes tratados con tocilizumab y el 3% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que hicieron necesaria la interrupción de tocilizumab fueron el aumento de los valores de las transaminasas y las infecciones graves.  Las infecciones más comunes (5% a 8% de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Otras infecciones fueron las infecciones del tracto urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis y sepsis.

Los casos de perforación intestinal fueron, en su mayoría, complicaciones de la diverticulitis incluyendo peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior,  fístulas y abscesos. La mayoría de los pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando medicación concomitante con medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINES), corticosteroides o metotrexato.

Los eventos adversos asociados con la infusión (que se producen durante o dentro de las 24 horas del inicio de la infusión) se presentaron en el 8% y el 7% de los pacientes tratados con 4 mg/kg y 8 mg /kg de tocilizumab adicionado de otros fármacos anti-inflamatoriosm respectivamente, en comparación con el 5% de los pacientes en el grupo de placebo más otros fármacos El caso más frecuente ocurrido durante la infusión fue la hipertensión (1% para ambas dosis), mientras que el efecto adverso más frecuente ocurriso en las 24 horas después de terminar la infusión fueron dolor de cabeza (1% para los ambas dosis) y reacciones cutáneas (1% para ambas dosis), incluyendo erupción cutánea,  prurito y urticaria. Estos eventos no fueron limitantes del tratamiento.

Sobre un total de 2.876 paciente en los que se determinaron en la semana 24 los anticuerpos anti-tocilizumab, cuarenta y seis pacientes (2%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos. De estos, 5 mostraron un reacción de hipersensibilidad asociada, médicamente significativa que obligó a la retirada del fármaco.  Treinta pacientes (1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Al final de semana 24, se diagnosticaron 15 neoplasias malignas en los pacientes tratados con tocilizumab, en comparación con 8 tumores malignos en los pacientes de los grupos de control. Sin embargo, la Incidencia ajustada a la exposición fue similar en los grupos de tocilizumab 1,32 acontecimientos por 100 pacientes-año) y en el grupo de placebo más fármacos anti-inflamatorios. (1,37 eventos por 100 pacientes-año).

Otras reacciones adversas poco frecuentes y médicamente relevantes que ocurren con una incidencia de menos de 2% en pacientes con artritis reumatoide tratados con tocilizumab en ensayos controlados fueron:

  • Infecciones e infestaciones:  herpes simples oral
  • Trastornos gastrointestinales:  estomatitis, úlcera gástrica
  • Exploraciones complementarias:  aumento de peso, aumento de la bilirrubina total
  • La sangre y los trastornos del sistema linfático: leucopenia
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:  edema periférico
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, tos
  • Trastornos oculares: conjuntivitis
  • Trastornos renales: nefrolitiasis
  • Trastornos endocrinos: hipotiroidismo

     

  • PRESENTACION

    ACTEMRA sol. inyectable 20 mg/ml

     

    REFERENCIAS

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    Monografía creada el 20 de Octubre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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