TOLVAPTAN EN VADEMECUM IQB

Vademecum

Nota importante

DESCRIPCION

El tolvaptán es un angatonista de los receptores de vasopresina-2 oral que se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el edema y la apnea debida a una hiponatremia clinicamente significativa.

Mecanismo de acción: el tolvaptán es un antagonista selectivo del receptor V2 de vasopresina con una afinidad para el receptor V2 que es 1.8 veces la de la arginina vasopresina (AVP) nativa. y 29 veces mayor que para el receptor V1a. Cuando se administra por vía oral, las dosis de 15 a 60 mg de tolvaptán antagonizan el efecto de la vasopresina y provocan un aumento en la excreción de agua en la orina que resulta en un aumento en la remoción de agua libre (aquaresis), una disminución de la osmolalidad de la orina y un aumento en las concentraciones de sodio séricas. La excreción urinaria de sodio y potasio y las concentraciones de potasio en plasma no se modifican significativamente. Los metabolitos de tolvaptán no tienen ninguna o solo una débil actividad antagonista de los receptores V2 humanos en comparación con tolvaptán .
Las concentraciones plasmáticas de AVP nativa pueden aumentar (promedio 2-9 pg/mL) con administración de tolvaptán.

Farmacocinética: se ha examinado la farmacocinética del tolvaptán después de dosis únicas de hasta 480 mg y múltiples dosis hasta 300 mg una vez diariamente en voluntarios sanos. El aÁrea bajo la curva (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. Después de la administración de dosis = 60 mg, sin embargo, los aumentos de la Cmax no aumentan proporcionalmente con la dosis. Las propiedades farmaco-cinéticas del tolvaptán son estereoespecíficas , con una relación de 3 en el estado estacionario para el enantiómero S-(-) en relación con el R-(+)

Se desconoce, la biodisponibilidad absoluta de tolvaptán. Al menos 40% de la dosis es absorbido como tolvaptán o metabolitos. Las concentraciones máximas de tolvaptán se observan entre 2 y 4 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de tolvaptán. Los datos in vitro indican que el tolvaptán es un sustrato y un inhibidor de la P-gp.

El tolvaptán se une extensamente a las proteínas del plasma (99%) y su volumen aparente de distribución es de de aproximadamente 3 L/kg.

El tolvaptán es eliminado enteramente por rutas no renales y principalmente si no exclusivamente, metabolizado por CYP 3A4. Después de administración oral, el aclaramiento es de aproximadamente 4 mL/min/kg y la semi-vida de la fase terminal es de unas 12 horas. El factor de acumulación del tolvaptán con el régimen de una vez al día es 1.3 y las concentraciones mínimas = 16% de las concentraciones pico, sugiriendo un período dominante algo menos de 12 horas.

En pacientes con hiponatremia de cualquier origen el aclaramiento del tolvaptán se reduce a unos 2 mL/min/kg . La insuficiencia hepática moderada o severa o insufi-ciencia cardiaca congestiva disminuyen el aclaramiento y aumentan el volumen de distribución de tolvaptán, pero los cambios no son clínicamente relevantes. La exposición y la respuesta al tolvaptán en sujetos con aclaramiento de creatinina entre 79 y 10 mL/min y pacientes con función renal normal no son diferentes.
En un estudio en pacientes con aclaramiento de creatinina de 10-124 mL/min a los que se administró una dosis única de 60 mg de tolvaptán, AUC y Cmax de tolvaptán plasma fueron menos del doble en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con los controles. El aumento máximo de sodio sérico fue de 5-6 mEq/L, independientemente de la función renal, pero la aparición y el efecto del tolvaptán en el sodio sérico fueron más lentas en pacientes con deterioro renal severo.

Toxicidad: en estudios de hasta dos años de duración, la administración oral de tolvaptán a ratas machos y hembras en dosis de hasta 1000 mg/kg/día (162 veces la máxima recomendada dosis humanos, el tolvaptán no aumentó la incidencia de tumores.
En los estudios de genotoxicidad "in vitro" ( ensayo de mutación inversa en bacterias y aberración cromosómica en células de fibroblastos de pulmón de hámster chino de prueba ) y en sistemas de prueba "in vivo" (ensayo de micronúcleo de rata) todos los resultados fueron negativos.

En el estudio de fertilidad en el cual las ratas machos y hembras fueron oralmente tratadas con tolvaptán en dosis de 100, 300 ó 1000 mg/kg/día, el nivel de dosis más alta se asoció con menos cuerpos lúteos e implantes que el grupo de control.

En ratas preñadas, la administración oral de tolvaptán en dosis de 10, 100 y 1000 mg/kg/día durante la organogénesis se asoció con una reducción en el consumo alimentos y de la ganancia de peso del cuerpo maternal con las dosis de 100 y 1000 mg/kg/día, un peso fetal reducido y un retraso de la osificación de los fetos de 1000 mg/kg/día (162 veces la dosis humana recomendada). La administración oral de tolvaptán en dosis de 100, 300 y 1000 mg/kg/día en conejas embarazadas durante la organogénesis se asoció con reducciones en la ganancia del peso cuerpo materno, y el consumo de alimento en todas las dosis y abortos con la dosis media y alta. Con 1000 mg/kg/día (324 veces la dosis humana recomendada), se observó una mayor incidencia de muerte embrionaria y fetal, microftalmia fetal, paladar hendido, braquimelia y malformaciones esqueléticas.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia sintomática (sodio sérico < 125 mEl/L o menos) secundaria al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD) o a insuficiencia cardíaca congestiva.

Administración oral:

  • Adultos: El tratamiento con tolvaptán se debe iniciar con una dosis de 15 mg una vez al día. Esta dosis puede incrementarse para conseguir el nivel deseado de sodio sérico hasta un máximo de 60 mg una vez.

Durante el ajuste de la dosis, se debe monitorizar tanto el sodio sérico como el estado volémico de los pacientes. En caso de que no se produzca un incremento adecuado de los niveles de sodio sérico, se deben considerar otras opciones de tratamiento.

El uso de tolvaptán en combinación con otras opciones puede aumentar el riesgo de una corrección demasiado rápida del sodio sérico. En aquellos pacientes en los que se consiga un incremento adecuado de los niveles de sodio séricos, deben monitorizarse a intervalos regulares la enfermedad subyacente y los niveles de sodio sérico, para evaluar si es necesario continuar el tratamiento con tolvaptán. En el contexto de la hiponatremia, la duración del tratamiento queda determinada por la enfermedad subyacente y su tratamiento. Se espera que el tratamiento con tolvaptán continúe hasta que la enfermedad subyacente haya sido tratada adecuadamente o hasta el momento en que la hiponatremia haya dejado de ser un problema

El tolvaptán no se debe tomar con zumo de pomelo. El tolvaptán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes anúricos

El tratamiento con tolvaptán se debe iniciar en el hospital debido a la necesidad de realizar una fase de ajuste de la dosis que requiere una estrecha monitorización del sodio sérico y del estado volémico.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tolvaptán está contraindicado en las siguientes condiciones:

- Pacientes con hipersensibilidad (por ejemplo, choque anafiláctico, erupción generalizada) al tolvaptán o cualquier componente de su formulación.
- No ha sido ha sido estudiado en un ajuste de la urgente necesidad de elevar el sodio del suero agudo.
- Incapacidad del paciente para detectar o responder apropiadamente a la sed: los pacientes que son incapaces de auto-regular el equilibrio de líquidos tienen un mayor riesgo de incurrir en una corrección demasiado rápida del sodio sérico, con la hipernatremia y la hipovolemia .
- Los riesgos asociados con el empeoramiento de hipovolemia, incluyendo complica-ciones como la hipotensión y la insuficiencia renal, son mayores que los beneficios posibles .
- No hay suficiente experiencia para definir el ajuste de la dosis que se necesitaría para permitir el uso seguro de tolvaptán con inhibidores potentes CYP 3A de la como la claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, nefazodona y telitromicina.
- En los acientes incapaces de producir orina, no se puede esperar ningún beneficio clínico.

Una corrección del sodio en el suero demasiado rápida puede causar graves secuelas neurológicas. El síndrome osmótico que resulta de la desmielinación es un riesgo asociado con la corrección demasiado rápida de la hiponatremia (p. ej., > 12 mEq/L/ 24 horas). La desmielinización osmótica produce disartria, mutismo, disfagia, letargo, cambios afectivos, cuadriparesia espástica, convulsiones, y coma o muerte . En pacientes susceptibles, incluyendo aquellos con desnutrición grave, alcoholismo o hepatopatía avanzada pueden ser recomendables dosis más bajas.

En los ensayos clínicos en los que tolvaptán se administró en dosis a partir de 15 mg una vez al día, el 7% de los sujetos con sodio en suero < 130 mEq/L tratados con tolvaptán tuvo un aumento en el sodio mayor de 8 mEq/L en aproximadamente 8 horas y un 2% mostró un aumento superior a 12 mEq/L en 24 horas. Aproximadamente 1% de los sujetos tratados con placebo con sodio en suero < 130 mEq/L tuvieron un aumento mayor de 8 mEq/L en 8 horas y ningun paciente mostró un aumento superior a 12 mEq/L/24 horas. Los pacientes tratados con tolvaptán deben controlarse para evaluar las concentraciones de sodio séricas y el estado neurológico, especialmente durante la iniciación y después de la titulación.

Sujetos con SIADH o concentraciones de sodio suero inicialmente muy bajas pueden estar en mayor riesgo de la corrección demasiado rápida del sodio sérico. En pacientes que reciben tolvaptán que desarrollan un aumento demasiado rápido en sodio del suero, se debe suspender o interrumpir el tratamiento y considerar la administración de fluidos hipotónicos. La restricción de líquidos durante las primeras 24 horas de tratamiento con tolvaptán puede aumentar la probabilidad de una corrección excesivamente rápida del sodio sérico y generalmente debe evitarse.

El tolvaptán puede causar lesiones hepáticas graves y potencialmente fatales . En un estudio controlado con placebo con tolvaptán administrado crónicamente en pacientes con enfermedad policística de riñón, se observaron casos de lesión hepática grave atribuido a tolvaptán. Una mayor incidencia de ALT superior a tres veces el límite superior normal se asoció con tolvaptán (42/958 o 4.4%) en comparación con placebo (5/484 o 1.0%). Los casos de alteraciones hepáticas graves generalmente se observan a partir de los 3 meses de la iniciación de tolvaptán aunque ocasionalmente se pueden producir elevaciones de la ALT antes de 3 meses.
Los pacientes con síntomas que puedan indicar una lesión hepática, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia deben descontinuar el tratamiento con tolvaptán.

Limitar la duración del tratamiento con tolvaptán a 30 días. Evitar su uso en pacientes con enfermedades hepáticas, incluyendo cirrosis, debido a puede r deteriorarse la capacidad para recuperarse de la lesión hepática.

La terapia con tolvaptán induce abundante aquaresis, que es normalmente es compensada por la ingesta de líquidos. Sin embargo, pueden ocurrir deshidratación e hipovolemia, especialmente en los pacientes con disminución de volumen recibiendo diuréticos o aquellos que tienen los líquidos restringidos. En los ensayos con dosis múltiples, controlados con placebo en los que 607 pacientes hiponatrémicos fueron tratados con tolvaptán, la incidencia de deshidratación fue 3.3% bajo tolvaptán y 1.5% para los pacientes tratados con placebo. En los pacientes que reciban tolvaptán y que desarrollen signos o síntomas significativos de hipovolemia, interrumpir o suspender terapia con tolvaptán y proporcionar cuidado de apoyo con un manejo cuidadoso de los signos vitales, equilibrio de líquidos y electrolitos. La restricción de líquidos durante el tratamiento puede aumentar el riesgo de deshidratación y de hipovolemia. Pacientes que reciben el tolvaptán deben continuar la ingestión de líquido en respuesta a la sed.

No se recomienda el uso concomitante con solución salina hipertónica .

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El tolvaptán se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso del tolvaptán en mujeres embarazadas. En estudios con animales se han observado malformaciones tales como paladar hendido, braquimelia , microftalmia , malformaciones esqueléticas , disminución de peso fetal , retraso de osificación fetal y muerte embrionaria y fetal .

Este fármaco puede usarse en el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Se desconoce si el tolvaptán se excreta en la leche humana. El tolvaptán se excreta en la leche de ratas lactantes. Debe decidirse discontinuar lactancia o el tolvaptán teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

 

 

El tolvaptán se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP 3A. El ketoconazol es un fuerte inhibidor de la CYP 3A y un inhibidor de la P-gp. La administración concomitante de tolvaptán y ketoconazol en dosis de 200 mg/día produce un aumento de 5 veces en la exposición a tolvaptán.

La administración concomitante de tolvaptán con ketoconazol 400 mg/día o con otros fuertes inhibidores de la CYP 3A (p. ej., claritromicina, itraconazol, telitromicina, saquinavir, nelfinavir, ritonavir y nefazodona) puede causar un aumento aún mayor en la exposición de tolvaptán.

No se ha evaluado el impacto de los inhibidores moderados de la CYP 3A (p. ej., eritromicina, fluconazol, aprepitant , diltiazem y verapamil) sobre la exposición a tolvaptán administrado conjuntamente. La administración concomitante de tolvaptán con inhibidores moderados de la CYP3A debería generalmente evitarse.

Puede ser necesaria la reducción de la dosis de tolvaptán en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores de la P-gp, como por ejemplo, ciclosporina.

La rifampicina es un inductor de la CYP 3A y de la P-gp. La administración concomitante de rifampicina y tolvaptán reduce la exposición a tolvaptán en un 85%. Por lo tanto, los efectos clínicos esperados del tolvaptán en presencia de rifampicina y otros inductores (p. ej., rifabutina , rifapentina, barbitúricos, fenitoína , carbamazepina y hierba de San Juan ) pueden verse sustancialmente reducidos

La digoxina es un sustrato de P-gp. La administración concomitante de tolvaptán con digoxina reduce el AUC un 20% y la Cmax un 30%.

El tolvaptán es un inhibidor débil de CYP 3A . La administración concomitante de lovastatina y tolvaptán aumenta la exposición a lovastatina y a su metabolito activos, el hidroxiácido de lovastatina-ß por factores de 1.4 y 1.3 , respectivamente. Sin embargo, no se trata de un cambio clínicamente relevante .

Aunque no se realizaron estudios específico de interacción en los estudios clínicos el tolvaptán fue utilizado concomitante con beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA y diuréticos preservadores del potasio. Se observaron reacciones adversas de hipercaliemia aproximadamente 1-2% más altas cuando el tolvaptán fue administrado con inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores beta y en comparación con la administración de estos fármacos con placebo diuréticos preservadores del potasio. Los niveles de potasio en suero deben ser vigilados durante la terapia concomitante.

Debido a su naturaleza de antagonista de los receptores V2, el tolvaptán puede interferir con la actividad de agonista de la desmopresina (dDAVP). En un sujeto masculino con enfermedad de Von Willebrand (vW) , la infusión intravenosa de dDAVP 2 horas después de la administración de tolvaptán oral no produjo los aumentos esperados en actividad del factor VIII. Sin embargo no se recomienda administrar tolvaptán con un agonista V2 .

 
monografía del pomelo

La administración concomitante de zumo de pomelo y tolvaptán resulta en un aumento de 1.8 en la exposición al fármaco.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las observadas en la práctica. La información de los efectos adversos de los ensayos clínicos, sin embargo, proporciona una base para la identificación de los eventos adversos relacionados con su consumo.

En general, más de 4.000 pacientes han sido tratados con dosis orales de tolvaptán en ensayos clínicos abiertos o controlados con placebo. Aproximadamente 650 de estos pacientes eran hiponatrémicos y aproximadamente 219 de estos pacientes fueron tratados con tolvaptán durante 6 meses o más.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia = 5% más que el placebo) en los dos ensayos de 30 días, doble ciego, controlados con placebo en los que el tolvaptán se administró en dosis crecientes (15 mg a 60 mg una vez al día) fueron sed, boca seca, astenia, estreñimiento, polaquiuria o poliuria e hiperglucemia . En estos ensayos, el 10% (23/223) de los pacientes tratados con tolvaptán interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso , en comparación con el 12% (26/220) de los pacientes tratados con placebo; ninguna reacción adversa

La tabla enumera las reacciones adversas en pacientes tratados con tolvaptán con hiponatremia (suero sodio < 135 mEq/L) por lo menos un 2% mayor que los pacientes tratados con placebo en los dos ensayos de 30 días, doble ciego, controlado con placebo. En estos estudios , 223 pacientes fueron expuestos a tolvaptán ( dosis inicial 15 mg, aumentando la dosis a 30 y 60 mg según fue necesario para elevar el sodio sérico ). Los eventos adversos con resultado de muerte en estos estudios clínicos fueron del 6% en pacientes tratados con tolvaptán y del 6% en pacientes tratados con placebo .

Sistema afectado

Reacción adversa

Tolvaptán 15 - 60 mg; n = 22

Placebo;
n =220

Gastrointestinal

Boca seca
Constipación
13%
7%
4%
2%
Desórdenes generales Sed
Astenia
Pirexia
16%
19%
4%
5%
4%
1%
Metabolismo y nutrición Hiperglucemia
Anorexia
6%
4%
1%
1%
Renales Polialquicuria o poliuria
11%
3%

En un subgrupo de pacientes con hiponatremia (N = 475 ,sodio en suero < 135 mEq/L) en un ensayo doble ciego, controlado con placebo (promedio de duración del tratamiento = 9 meses) con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, las siguientes reacciones adversas ocurrieron en pacientes tratados con tolvaptán al menos un 2% mayor que el placebo: mortalidad ( tolvaptán 42% , 38% con placebo), náuseas ( tolvaptán 21% , 16% placebo), sed (12% de tolvaptán, placebo 2 %) ,sequedad de boca (tolvaptán 7 %, placebo 2 %) y poliuria o polalquiuria (tolvaptán 4 %, placebo 1 %) .

En pacientes con cirrosis tratados con tolvaptán, la hemorragia gastrointestinal fue reportada en 6 de 63 pacientes tratados con tolvaptán (10%) y 1 de 57 (2%) pacientes. tratados con placebo.

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < 2% de pacientes hiponatrémicos tratados con tolvaptán con una incidencia mayor que el placebo en los ensayo doble ciego controlados por placebo (N = 607 tolvaptán ; N = 518 placebo) o en < 2% de los pacientes en un ensayo no controlado (n = 111)

  • Trastornos del sistema linfático y sangre: coagulación intravascular diseminada
    Trastornos cardíacos: Trombo intracardiaco, fibrilación ventricular
    Investigaciones: tiempo prolongado de la protrombina
    Trastornos gastrointestinales: Colitis isquémica
    Metabolismo y trastornos de la nutrición: cetoacidosis diabética
    Trastornos del tejido músculo-esquelético y tejido conectivo: rabdomiólisis
    Sistema nervioso: accidente de cerebro vascular
    Trastornos urinarios y renales: hemorragia uretral
    Trastornos de la reproducción sistema y de la mama (mujer): hemorragia Vaginal
    Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria
    Trastornos vasculares: trombosis venosa profunda

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso del tolvaptán después de su comercialización

  • Neurol : Síndrome osmótico del desmielinación.
    Investigaciones de laboratorio: Hipernatremia: durante los ensayos clínicos en pacientes hiponatrémicos la hipernatremia fue reportada como un evento adverso en el 0,7% de los pacientes tratados con tolvaptán frente 0,6% de los pacientes que recibieron placebo. Si se observa hipernatremia pueden ser necesarias disminuciones de la dosis o la interrupción del tratamiento con tolvaptán, combinado con modificación de la ingesta de agua oral o en forma de infusión.
  • Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad incluyendo choque anafiláctico y erupción generalizada.
 

Las dosis orales únicas de hasta 480 mg y las dosis múltiples de hasta 300 mg una vez diariamente durante 5 días han sido bien toleradas en estudios realizados en sujetos sanos . No hay ningún antídoto específico para la intoxicación dcon tolvaptán .

Los signos y síntomas de una sobredosis aguda, se pueden anticipar del excesivo efecto farmacológico : un aumento de la concentración del sodio del suero, poliuria , sed y deshidratación/hipovolemia.

La LD50 oral de tolvaptán en ratas y perros es > 2000 mg / kg . No se observó ninguna mortalidad en ratas o en perros después de dosis únicas orales de 2000 mg/kg . Una dosis oral única de 2000 mg/kg fue letal en ratones , y los síntomas de toxicidad en los ratones afectados incluyen disminución de la actividad locomotora, temblor e hipotermia .

Si se produce sobredosis , el primer paso importante es la estimación de la severidad de la intoxicación. . Deben obtenerse una historia cuidadosa y detalles de la sobredosis , y debe realizarse un examen físico. Debe considerarse la posibilidad de participación de fármacos múltiples

El tratamiento debe implicar cuidados de apoyo, asistencia respiratoria, ECG y determinaión de la presión arterial y suplementos de agua/electrólitos según sea necesario. Supervisión de ECG debe empezar inmediatamente y continuar hasta que sus parámetros están dentro de rangos normales.

La diálisis puede no ser eficaz en la eliminación de tolvaptán debido a su alta afinidad para las proteínas del plasma humano

 

 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

SAMSCA comp. 15 mg. OTSUKA

 

 

REFERENCIAS

  • Weismann D, Schneider A, Höybye C. Clinical aspects of symptomatic hyponatremia. Endocr Connect . 2016 Sep 8.
  • Imamura T, Kinugawa K. Tolvaptan Improves the Long-Term Prognosis in Patients With Congestive Heart Failure With Preserved Ejection Fraction as Well as in Those With Reduced Ejection Fraction. Int Heart J . 2016 Sep 28;57(5):600-6.
  • Shanmugam E, Doss CR, George M, Jena A, Rajaram M, Ramaraj B, Anjaneyan K, Kanagesh B.Effect of tolvaptan on acute heart failure with hyponatremia--a randomized, double blind, controlled clinical trial. Indian Heart J . 2016 Apr;68 Suppl 1:S15-21
  • Yang CJ, Yang J, Yang J, Fan ZX. Arginine vasopressin antagonist tolvaptan in the treatment of heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Clin Exp Med . 2015 Dec 15;8(12):22117-28
  • Mali P, Muduganti SR, Mujibur R, Murali N. Tolvaptan for SIADH in Myelodysplastic Syndrome with Blast Crisis. WMJ . 2015 Apr;114(2):66-8.
  • De las Peñas R, Ponce S, Henao F, Camps Herrero C, Carcereny E, Escobar Álvarez Y, Rodríguez CA, Virizuela JA, López López R. SIADH-related hyponatremia in hospital day care units: clinical experience and management with tolvaptan. Support Care Cancer . 2016 Jan;24(1):499-507.
  • Olin JL, Mitchell G, Cremisi H. Experience with Tolvaptan for Euvolemic and Hypervolemic Hyponatremia in the Acute Care Setting. Hosp Pharm . 2015 May;50(5):380-5.
  • Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S. The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. Acta Cardiol . 2015 Apr;70(2):217-23.
  • Grant P, Ayuk J, Bouloux PM, Cohen M, Cranston I, Murray RD, Rees A, Thatcher N, Grossman A. The diagnosis and management of inpatient hyponatraemia and SIADH. Eur J Clin Invest . 2015 Aug;45(8):888-94
 
Monografía apta para discapacitados Monografía creada el 14 de octubre de 2016. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, limentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  
   
   
 
 

Sibir un nivelMapa de esta Web. El mejor sitio para comenzar