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DESCRIPCION La tasonermina es el Factor de Necrosis Tumoral 1-a humano (TNFα-1a) obtenido por recombinación genética en el E.coli, con una actividad de 3,0-6,0 x 107 U.I. Se utiliza como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación. Como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos de las extremidades inextirpable, es utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada. Mecanismo de acción: La actividad antitumoral in vivo se basa, probablemente, en efectos directos e indirectos. Los efectos directos consisten en la inhibición directa de la proliferación de las células tumorales y, adicionalmente, afectando a la morfología y reduciendo la proliferación de células endoteliales, y modificando la expresión de proteínas secretoras y específicas de la superficie celular (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas moduladoras de la coagulación, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyético). Estos cambios dan lugar a su vez a una situación procoagulante que conduce a una trombosis microvascular. Además, aumenta la adherencia y extravasación de leucocitos, lo que ocasiona una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos. Se desconoce por el momento, el motivo de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) frente a los vasos normales (baja). Los efectos indirectos tienen lugar sobre los componentes celulares del sistema inmunitario. Se incrementa la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se produce una activación de los monocitos/macrófagos para la destrucción de las células tumorales, los granulocitos se activan a fin de manifestar una mayor actividad fagocítica, activación respiratoria y degranulación y adherencia al endotelio. Por otra parte, la tasonermina modula las respuestas inmunitarias induciendo la producción de citoquinas así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetar). Diversas manifestaciones sugieren que estas actividades inmunomoduladoras revisten importancia para los efectos antitumorales; por ejemplo, las actividades antitumorales de tasonermina, son mucho menos acusadas en animales inmunodeficientes. Además, los animales que rechazan tumores experimentales después de tratamiento con tasonermina, pueden desarrollar una inmunidad específica para este tipo celular tumoral. In vivo, la tasonermina ha demostrado su actividad en el ensayo clásico para el factor de necrosis tumoral, produciendo necrosis hemorrágicas de los nódulos tumorales en sistemas tumorales singeneicos murinos y xenogeneicos humanos, después de la inyección local o sistémica. Farmacocinética: La información sobre la farmacocinética sistémica de tasonermina es escasa. Se ha observado una dependencia de la dosis, según indica la disminución del aclaramiento y el aumento de la vida media a dosis crecientes. La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 µg/m2) fue de 15-30 minutos. La perfusión regional arterial permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina a la extremidad. Los datos obtenidos de 51 pacientes sometidos a perfusión intraarterial muestran que las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanzan a los 30 minutos del inicio de la misma y oscilan entre 3.000 y 4.000 ng/ml. Cuando la fuga sistémica fue inferior al 2% (observada en 38 de 51 pacientes), se alcanzaron concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica a los 5 minutos del comienzo de la perfusión regional, siendo alrededor de 200 veces menores que en el circuito de perfusión. Cuando la fuga sistémica fue superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes), las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aún, por lo menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión. Toxicidad : El perfil toxicológico de tasonermina ha sido investigado en estudios preclínicos utilizando ratones, ratas, conejos, perros y monos. Los principales efectos adversos observados con la administración repetida de tasonermina fueron alteraciones hematológicas y circulatorias, disminución del bienestar y del aumento de peso, así como alteraciones funcionales hepáticas y renales. Las alteraciones hematológicas consistieron en anemia, aumento del hematocrito y aumento o disminución de leucocitos y plaquetas, en función de las especies y la duración del tratamiento. Las alteraciones circulatorias consistieron en disminución de la presión arterial y, en algunos estudios, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la contractilidad. La capacidad de síntesis del hígado disminuyó, según lo indica el incremento de enzimas hepáticos. La alteración de la función renal consistió en un aumento de la excreción de agua y de sodio, así como en un incremento de urea y creatinina. La tasonermina no atraviesa de manera significativa la barrera hemato-encefálica intacta en ratones. En el mono Rhesus la radiografía holocorporal, después de la administración de tasonermina marcada radiactivamente, indicó un modelo de distribución inespecífico. Tasonermina no atraviesa la placenta ni penetra en el tumor necrótico. En el mono Rhesus, los estudios farmacocinéticos realizados después de la inyección intravenosa de tasonermina, indicaron una excreción inespecífica, no saturable, por filtración glomerular en el riñón. Parece probable un segundo mecanismo de eliminación específico y saturable, en el que estarían implicados los receptores a tasonermina. No se ha demostrado ningún efecto mutagénico, ni in vivo ni in vitro. No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción ni de cancerogénesis, por estimarse no procedentes, ya que la tasonermina está previsto para el uso clínico en ILP para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos. INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración por perfusión intraarterial regional
El nivel de perfusión debe elegirse para poder abarcar suficientemente el tejido afectado (son aceptables las vías ilíaca externa, femoral primitiva, femoro-poplítea, poplítea, axilar y braquial) e introducir los catéteres. Debe evitarse la pérdida de calor externa de la extremidad, mediante la aplicación de mantas térmicas y monitorizarse de forma continua la temperatura de la extremidad, mediante sondas "thermistor" insertadas en el tejido subcutáneo y en el músculo. La mano y el pie, si no están afectados, deben protegerse con vendajes (de expulsión) Esmarch. En la extremidad proximal debe aplicarse un torniquete. Una vez
conectada la extremidad al circuito aislado, debe ajustarse la velocidad
de flujo a 35-40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto y controlarse
la fuga de la extremidad a la circulación sistémica, empleando
una técnica con marcador radioactivo. Puede precisarse un ajuste
del flujo y del torniquete para asegurar que la fuga del circuito de
perfusión a la circulación sistémica es estable
(el nivel de radioactividad sistémica ha alcanzado una meseta)
y no rebasa el 10%. La tasonermina se debe administrar solamente si
la fuga es inferior al 10%. Este tratamiento debe ser aplicado por equipos de cirujanos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica de perfusión intra-arterial regional, en centros especializados, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con nstalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La tasonermina está contraindica en casos de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Tampoco se debe utilizar este fármaco eb caso de eEnfermedad cardiovascular significativa, por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association Clase II, III o IV), angina de pecho grave, arritmias cardíacas, infarto de miocardio durante los tres meses anteriores al tratamiento, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva, embolia pulmonar reciente, dDisfunción pulmonar grave,ulcera péptica activa o historia reciente de úlcera o ascitis grave. Igualmente, la tasonermina está contraindicada en:
Por su
parte, no se debe llevar a cabo una perfusión intra-arterial
regional en pacientes con ascitis grave, linfoedema grave de la extremidad,
en pacientes en los cuales está contraindicado el uso de vasopresores,
anticoagulante o cuando está contraindicada la monitorización
con marcador radioactivo o la hipertermia de las extremidades. La perfusión regional arterial debe realizarse en centros especializados por equipos quirúrgicos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica de perfusión, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica. La tasonermina no debe ser administrada sistémicamente. La inducción
de anestesia general y la consiguiente ventilación mecánica
deben aplicarse según los métodos estándar. Es
importante mantener un nivel constante de anestesia, con el fin de prevenir
grandes fluctuaciones de la presión arterial sistémica,
que pueden influir en la fuga entre la circulación sistémica
y el circuito de perfusión. La profilaxis
y tratamiento de la fiebre, escalofríos y otros síntomas
de tipo gripal, asociados con la administración de tasonermina,
pueden conseguirse con la administración antes de la perfusión
de paracetamol (por vía oral o en supositorios) o un analgésico/antipirético
alternativo. Puede
ser necesario un ajuste del flujo de perfusión y del torniquete
para asegurar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radioactividad
ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. La perfusión debe
terminarse si la fuga acumulativa a la circulación sistémica
es > 10%. En estos casos, debe procederse a un lavado estándar,
utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa
de dextrano 70 ó un líquido similar. La dosis máxima tolerada (DMT) de tasonermina en perfusión es de 4 mg, que corresponde a 10 veces la dosis máxima tolerada sistémica. Por consiguiente, son de esperar reacciones adversas graves siempre que se produzca una fuga sistémica significativa del fármaco. Se han administrado por perfusión intra-arterial regional dosis de hasta 6 mg de otros preparados de TNFa, pero se ha comprobado que esta dosis es inaceptable, por lo que respecta a la toxicidad loco-regional. En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a la unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Se recomiendan expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente el síndrome de distrés respiratorio, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación. Se han
observado en pacientes aislados tratados con tasonermina, casos de síndrome
compartimental caracterizados por dolor, hinchazón y síntomas
neurológicos, así como deterioro muscular que afecta a
la extremidad perfundida. Por lo tanto los pacientes deben ser monitorizados
durante los primeros tres días después de la perfusión.
En caso de que se establezca el diagnóstico clínico de
síndrome compartimental debe considerarse el siguiente tratamiento:
No se
dispone de información sobre el uso de la tasonermina en el embarazo
en animales o humanos. La tasonermina no debe administrarse a mujeres
embarazadas o a mujeres en edad fértil que no adopten medidas
anticonceptivas adecuadas. INTERACCIONES La tasonermina se ha administrado simultáneamente con interferón-gamma en el tratamiento por perfusión intraarterial, pero no se ha demostrado el valor añadido de esta asociación. La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociada a incrementos significativos en la producción endógena de tasonermina u otras citoquinas inflamatorias, como se ha comprobado en pacientes con traumas graves. Los datos clínicos indican, sin embargo, que la incidencia global de acontecimientos adversos se incrementa en pacientes expuestos simultáneamente a tasonermina y a interferón-gamma. Deben evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas), ya que la tasonermina podría aumentar la cardiotoxicidad. Durante la perfusión intraarterial y en el período post-operatorio inmediato se aplican de forma rutinaria diversas medidas terapéuticas. Estas incluyen anestésicos estándares, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y vasopresores. No se ha demostrado que ninguno de estos fármacos contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermina. Por el momento, no se han observado interacciones significativas, pero debe procederse con precaución. No se recomienda la administración simultánea de fármacos con probabilidad de producir una hipotensión significativa. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con la tasonermina con el melfalán, con el procedimiento de perfusión regional arterial y medidas asociadas o con una combinación de estos factores Las reacciones adversas, independientemente de su gravedad, se han distribuido según frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (< 1/100) Reacciones adversas sistémicas:
Reacciones adversas regionales:
Raramente se han observado reacciones de hipersensibilidad grave aguda
en pacientes tratados con |
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PRESENTACION Beromun, viales de 1 mg. BOEHINGER INGELHEIM
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada 5 de Abril de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Como
coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior
del tumor en caso de sarcoma de tejidos blandos de las extremidades
inextirpable, utilizado en asociación con melfalán por
perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada: