TOXINA BOTULINICA EN VADEMECUM
 

Vademecum

TOXINA BOTULÍNICA

 

DESCRIPCION

El complejo de neurotoxina de Clostridium botulinum tipo A bloquea la liberaci�n de acetilcolina a nivel de las terminaciones nerviosas colin�rgicas perif�ricas por escindir SNAP-25, prote�na necesaria para que se produzca adecuadamente la fijaci�n y liberaci�n de acetilcolina de las ves�culas situadas en las terminaciones nerviosas. Tras la inyecci�n, la toxina inicialmente se une r�pidamente y con elevada afinidad a receptores espec�ficos de la superficie celular. A continuaci�n, la toxina pasa a trav�s de la membrana plasm�tica mediante endocitosis mediada por receptores, liber�ndose en el citosol. Este �ltimo paso va unido a una inhibici�n progresiva de la liberaci�n de acetilcolina. Los signos cl�nicos se manifiestan a los 2-3 d�as, con un efecto m�ximo a las 5-6 semanas de la inyecci�n. Normalmente la recuperaci�n se produce a las 12 semanas de la inyecci�n a medida que las terminales nerviosas se ramifican y conectan nuevamente con las placas terminales.

Propiedades Farmacocin�ticas: los estudios de distribuci�n realizados en ratas muestran que tras su inyecci�n, el complejo 125I-neurotoxina botul�nica A difunde lentamente por el m�sculo gastrocnemio, sufre un r�pido metabolismo sist�mico y se excreta v�a urinaria. En el m�sculo, la cantidad de sustancia marcada se reduce hasta aproximadamente la mitad en aproximadamente 10 horas. En el punto de inyecci�n, la fracci�n radiactiva se une a grandes mol�culas proteicas, mientras que en el plasma se une a mol�culas peque�as, lo que indica un r�pido metabolismo sist�mico del sustrato. En las 24 horas postinyecci�n, el 60% de la sustancia marcada se excreta por orina. Probablemente, la toxina se metaboliza mediante proteasas y los componentes moleculares se reciclan a trav�s de los circuitos metab�licos normales. Dada la naturaleza de este producto no se han llevado a cabo los habituales estudios de absorci�n, distribuci�n, biotransformaci�n y eliminaci�n.

Caracter�sticas en pacientes: se cree que la distribuci�n sist�mica de las dosis terap�uticas de la toxina botulínica es muy peque�a. Estudios cl�nicos realizados empleando t�cnicas electromiogr�ficas de fibra �nica muestran una actividad muscular electrofisiol�gica aumentada en m�sculos alejados del punto de inyecci�n, sin ir �sta acompa�ada de ning�n signo o s�ntoma cl�nico.

Estudios toxicológicos: se han realizado estudios toxicológicos de toxicidad aguda, toxicidad por inyecciones repetidas, tolerancia local, mutagenicidad, antigenicidad y de compatibilidad sangu�nea humana. Estos estudios mostraron que a las dosis cl�nicamente relevantes no existe riesgo en humanos. La dosis m�xima recomendada en humanos para una sesi�n de tratamiento es de 300 U (corresponde a 6 U/kg en una persona de 50 kg de peso). La DL50 por v�a intramuscular en monos j�venes es de 39 U/kg.

La administración de la toxina botulínica por v�a intramuscular a ratones, ratas y conejos durante el per�odo de organog�nesis, mostró que el nivel de efecto adverso no deseado (NOAEL) era de 4, 1 y 0,125 U/kg, respectivamente. Dosis superiores se relacionaban con reducciones en el peso fetal y/o retraso en la osificaci�n y abortos en los conejos.

 

  INDICACIONES

La toxina botulínica est� indicada en general para el tratamiento de espasmos musculares o espasticidad crónicos que no responden a otros tratamientos. En particular, blefarospasmo, espasmo hemifacial y diston�as focales asociadas. Asimismo est� indicado para diston�a cervical rotacional idiop�tica (tort�colis espasm�dica). Tambi�n est� indicada para la deformidad din�mica del pie equino producida por espasticidad focal en ni�os de dos o m�s a�os de edad con par�lisis cerebral y en la espasticidad focal de la mu�eca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto. Otras indicaciones de la toxina botulínica son la acalasia esofágica y algunos tipos de incontinencia urinaria. No se ha demostrado la seguridad y eficacia de toxina botulínica en el tratamiento del blefarospasmo, el espasmo hemifacial y las distonías focales asociadas, o en la tortícolis espasmódica en niños (menores de 12 años).

No hay ninguna diferencia con respecto a la dosis que debe administrarse a adultos y ancianos.

La toxina botulínica solamente deberá ser administrado por médicos especialistas, con experiencia en el tratamiento y uso del equipo adecuado.

En general no se han establecido los niveles de dosis óptimos válidos ni el número de puntos de inyección por músculo. Por ello, el médico deberá establecer los regímenes de tratamiento individuales.

Los volúmenes a inyectar recomendados por punto de inyección del músculo oscilan entre 0,05-0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) y 0,1-0,5 ml (distonía cervical parálisis cerebral).

Ver Instrucciones de uso, manipulación y eliminación de los viales en cada una de las especialidades

Blefarospasmo/espasmo hemifacial:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 27-30 gauge/0,40-0,30 mm. No se requiere guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es de 1,25-2,5 U inyectada en el orbicularis oculi medio y lateral del párpado superior y en el orbicularis oculi lateral del párpado inferior.

Si los espasmos interfieren con la visión también se pueden administrar inyecciones adicionales en la región de las cejas, en el orbicularis lateral y en la región facial superior. Evitando la inyección próxima al elevador parpebral superior se pueden reducir posibles complicaciones de ptosis. Asimismo, evitando las inyecciones en el párpado inferior medio y por tanto disminuyendo la difusión hacia el músculo oblicuo inferior, se pueden reducir posibles complicaciones de diplopía. Los gráficos que aparecen a continuación muestran los posibles puntos de inyección:

En general, el efecto inicial de las inyecciones se manifiesta durante los tres días siguientes y alcanza un máximo una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente tres meses, tras lo cual se puede repetir el procedimiento cuantas veces sea necesario. Al repetir el tratamiento, se puede aumentar la dosis hasta el doble si se considera insuficiente la respuesta al tratamiento inicial. Sin embargo, el beneficio derivado de inyectar más de 5,0 U por sitio parece ser muy pequeño. La dosis inicial no debe exceder las 25 U por ojo. Normalmente, no se obtiene beneficio adicional aplicando el tratamiento con una frecuencia inferior a tres meses.

En el tratamiento del blefarospasmo la dosis total nunca debe exceder las 100 U cada 12 semanas.

Los pacientes con espasmo hemifacial o con trastornos del VII nervio se deben tratar del mismo modo que aquellos con blefarospasmo unilateral, inyectando otros músculos faciales afectados según se requiera.

Distonía cervical:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja del tamaño apropiado (generalmente de 25-30 gauge/0,50-0,30 mm).

El tratamiento de la distonía cervical, generalmente implica la inyección de toxina botulínica en el músculo(s) esternocleidomastoideo, elevador escapular, escaleno, esplenio capitis y/o trapecio. Para seleccionar la dosis adecuada, se debe tener en cuenta la masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia muscular.

En caso de existir alguna dificultad para aislar músculos individuales, las inyecciones se deben realizar con ayuda electromiográfica. En los ensayos clínicos iniciales para establecer la seguridad y eficacia del producto en el tratamiento de la distonía cervical, las dosis de toxina botulínica reconstituido inyectadas oscilaban entre 140 a 280 U. En estudios más recientes, las dosis oscilan entre 95 y 360 U (con una media aproximada de 240 U). Al igual que con cualquier tratamiento farmacológico, se debe iniciar el mismo con la dosis eficaz más baja

No se deben inyectar más de 50 U en un solo sitio. Tampoco se deben administrar más de 100 U en el músculo esternomastoideo. Para reducir al mínimo la incidencia de disfagia, no se debe inyectar el esternomastoideo bilateralmente. No se deben inyectar más de 200 U totales en la primera sesión de terapia, ajustando la dosis en las sesiones siguientes en función de la respuesta inicial. No se debe exceder una dosis total de 300 U en ninguna sesión. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo.

La mejoría clínica normalmente aparece en las dos primeras semanas posteriores a la inyección. El máximo beneficio clínico generalmente se obtiene aproximadamente seis semanas después de la inyección. No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas. La duración del efecto del tratamiento, reflejado en los ensayos clínicos realizados varía considerablemente (entre 2 y 33 semanas), aunque en general persisten durante alrededor de 12 semanas.

Parálisis cerebral infantil:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 23-26 gauge/0,60-0,45 mm. Se administra una inyección en la cabeza media y lateral del músculo gastrocnemio afectado. Para tratar la hemiplejía, la dosis total recomendada es de 4 U/kg de peso corporal en el miembro afectado. Para tratar la diplejía, la dosis total recomendada es de 6 U/kg de peso corporal dividida entre los miembros afectados. La dosis total no debe exceder 200 U.

La mejoría clínica generalmente aparece durante las dos semanas siguientes a la inyección. La repetición de dosis se debe realizar cuando disminuya el efecto clínico de la inyección anterior, pero nunca con una frecuencia inferior a tres meses. Puede ser posible adaptar el régimen de dosis para conseguir un intervalo de al menos seis meses entre las distintas sesiones.

Espasticidad focal de miembro superior secundaria a un ictus:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 25,27 ó 30 en los músculos superficiales y una aguja más larga para la musculatura profunda. Puede ser útil localizar la musculatura afectada mediante electromiografía o técnicas de estimulación nerviosa. La inyección del producto en múltiples puntos permitirá un contacto uniforme entre toxina botulínica y las áreas musculares inervadas, lo cual es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño.

La dosis exacta y el número de puntos de inyección se ajustarán en cada caso, según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, de la gravedad de la espasticidad, de la presencia de debilidad muscular y de la respuesta al tratamiento previo.

En los ensayos clínicos controlados se han administrado las dosis siguientes:

Músculo

Dosis total; número de puntos de inyección

Flexor profundo de los dedos

15-50 U;1-2 puntos de inyección

Flexor superficial de los dedos

15-50 U;1-2 puntos de inyección

Flexor radial del carpo

15-60 U;1-2 puntos de inyección

Flexor cubital del carpo

10-50 U;1-2 puntos de inyección

Aductor del pulgar

20 U;1-2 puntos de inyección

Flexor largo del pulgar

20 U;1-2 puntos de inyección

En ensayos clínicos controlados y en abiertos no controlados, se administraron en cada sesión de tratamiento, dosis de entre 200 y 240 U distribuidas entre los músculos seleccionados.

En ensayos clínicos controlados se hizo un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas tras un tratamiento único. La mejoría clínica del tono muscular se produce en las dos semanas siguientes a la administración del tratamiento, observándose el efecto máximo entre las cuatro y seis semanas. En un estudio de continuación abierto, no controlado, se inyectó nuevamente a los pacientes a intervalos de 12 a 16 semanas, cuando el efecto sobre el tono muscular había disminuido. Estos pacientes recibieron hasta cuatro inyecciones con una dosis acumulativa máxima de 960 unidades en un período de 54 semanas. A criterio del médico, se podrá repetir las dosis, cuando haya disminuido el efecto de una inyección previa, pero no se recomienda a intervalos inferiores a 12 semanas. La dosis de toxina botulínica y la distribución de los músculos a inyectar pueden cambiar en cada reinyección según el grado y patrón de la espasticidad muscular. Se deberá administrar la mínima dosis eficaz.

Aplicable a todas la indicaciones:

En caso de que el tratamiento no sea eficaz después de la primera sesión, es decir, si después de un mes tras la inyección, no se observa mejoría clínica significativa respecto a la situación inicial, se deberán tomar las siguientes medidas:

Verificar la acción de la toxina en el músculo(s) inyectado, esto puede requerir un examen electromiográfico adecuado.

Analizar las causas del fallo, por ejemplo, selección errónea del músculo a inyectar, dosis insuficiente, técnica de inyección no adecuada, aspecto de contractura fija, músculos antagonistas demasiado débiles, formación de anticuerpos frente a la toxina.

Evaluar nuevamente si en ese caso, es adecuado el tratamiento con toxina botulínica tipo A.

En ausencia de cualquier efecto indeseable como resultado de la primera sesión de tratamiento, aplicar una segunda sesión teniendo en cuenta lo siguiente: ajustar la dosis en base al análisis de falta de respuesta al tratamiento previo; utilizar guía electromiográfica; y mantener un intervalo de tres meses entre ambas sesiones de tratamiento.

En caso de que tras inyecciones repetidas no se observe eficacia del tratamiento o disminuya el efecto, se deberán utilizar métodos de tratamiento alternativos.

 

 
 

CONTRAINFICACIONES Y PRECAUCIONES

La toxina botulínica est� contraindicada: en individuos con hipersensibilidad conocida al complejo de neurotoxina (900 kD) tipo A de Clostridium botulinum y en pacientes con miastenia gravis o s�ndrome de Eaton-Lambert.

 

 

La toxina botulínica se clasifica dentre de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se dispone de datos suficientes sobre el uso de toxina botul�nica tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducci�n en animales han demostrado que existe toxicidad. No se conoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, no se recomienda el uso de toxina botulínica durante el embarazo a no ser que sea totalmente necesario.

Se desconoce si toxina botulínica se excreta por la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

 

 
  Antes de administrar la toxina botulínica es necesario conocer la anatom�a relevante y cualquier alteraci�n de la misma debida a intervenciones quir�rgicas previas. No se deben exceder las dosificaciones y frecuencias de administraci�n recomendadas. Aunque raramente, puede aparecer una reacci�n anafil�ctica tras la inyecci�n de toxina botul�nica, por lo que se debe disponer de epinefrina (adrenalina) y de otras medidas anafil�cticas.

En raras ocasiones, se han producido casos de muerte a veces asociada con disfagia, neumon�a y/u otra debilidad significativa, tras el tratamiento con toxina botul�nica tipo A. Se debe advertir a los pacientes o a sus cuidadores que busquen asistencia m�dica en caso de que se presenten alteraciones en la degluci�n, al hablar o respiratorios. Las fluctuaciones del efecto cl�nico durante el uso repetido de toxina botulínica (al igual que con todas las toxinas botul�nicas) pueden ser debidas a los distintos procedimientos de reconstituci�n del vial, intervalos de inyecci�n, m�sculos inyectados y ligeras variaciones en los valores de potencia debidos al m�todo biol�gico empleado. Un exceso de dosis o la administraci�n demasiado frecuente del producto, puede dar como resultado la formaci�n de anticuerpos lo que puede conducir a la aparici�n de resistencia frente al tratamiento. Se debe advertir al paciente que posiblemente ha llevado una vida sedentaria durante tiempo, de que debe reanudar la actividad de manera gradual. Se deber� tener precauci�n al administrar toxina botulínica cuando exista inflamaci�n en el sitio de inyecci�n deseado o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el m�sculo diana. Tambi�n se deber� tener precauci�n cuando se administre toxina botulínica a pacientes con esclerosis lateral amiotr�fica o alteraciones que produzcan una disfunci�n neuromuscular perif�rica. toxina botulínica contiene alb�mina s�rica humana. Cuando se administran medicamentos preparados a partir de suero o plasma humanos, no se puede descartar completamente la posibilidad de enfermedades infecciosas causadas por la transmisi�n de agentes infecciosos. Para reducir el riesgo de transmisi�n de los mismos, se aplican controles estrictos en la selecci�n de los donantes y donaciones tomando las precauciones adecuadas y se incluyen procedimientos de inactivaci�n de virus en los procesos de producci�n.

Blefarospasmo: El parpadeo reducido debido a la inyecci�n de toxina botul�nica en el m�sculo orbicularis puede conducir a una lesi�n c�rneal. Se debe comprobar cuidadosamente la sensibilidad de la c�rnea en aquellos ojos que hayan sido operados previamente, para no inyectar en la regi�n del p�rpado inferior y evitar el ectropi�n. Se debe tambi�n tratar adecuadamente cualquier defecto epitelial; esto puede requerir el uso de gotas protectoras, pomadas, vendajes, lentes de contacto blandas terap�uticas o cerrar el ojo mediante parches u otros medios. En los tejidos blandos del p�rpado se produce equimosis f�cilmente; esto se puede prevenir aplicando presi�n en el sitio de inyecci�n inmediatamente despu�s de �sta.

Debido a la actividad anticolin�rgica de la toxina botul�nica, se deber� tener precauci�n cuando se traten a pacientes con riesgo de glaucoma de �ngulo cerrado.

Diston�a cervical: Se deber� informar a los pacientes con diston�a cervical de la posibilidad de que sufran disfagia que puede ser muy leve, pero podr�a ser severa. Como consecuencia de la disfagia, puede aparecer aspiraci�n, disnea y en algunos casos puede ser necesaria alimentaci�n asistida. En casos aislados se ha producido la muerte tras la disfagia seguida de neumon�a por aspiraci�n. La disfagia puede persistir durante dos o tres semanas tras la inyecci�n, pero ha habido casos en que dur� hasta cinco meses postinyecci�n. La inyecci�n de menos de 100 U en el m�sculo esternocleidomastoideo puede reducir la incidencia de aparici�n de disfagia. Los pacientes con menor masa muscular en el cuello, o aquellos a los que se les inyecta el m�sculo esternocleidomastoideo bilateralmente, han mostrado tener mayor riesgo de aparici�n de disfagia. La disfagia se atribuye a la difusi�n de la toxina hacia la musculatura esof�gica.

Espasticidad focal asociada con la par�lisis cerebral infantil y espasticidad focal de la mu�eca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto: toxina botulínica est� indicado para el tratamiento de la espasticidad focal cuya eficacia s�lo se ha estudiado en asociaci�n con los reg�menes habituales de cuidado de estos pacientes y no est� indicado como sustitutivo de los mismos. No parece que toxina botulínica sea eficaz para mejorar el grado de movilidad en articulaciones afectadas por una contractura fija.

 

 
 

INTERACCIONES

En teor�a, el efecto de la toxina botul�nica se puede ver potenciado por los antibi�ticos aminogluc�sidos o espectinomicina, o por otros f�rmacos que interfieran la transmisi�n neuromuscular, como los relajantes musculares del tipo de la tubocurarina. No se han realizado estudios espec�ficos que permitan establecer la interacci�n cl�nica con otros f�rmacos. No se han descrito interacciones cl�nicamente significativas

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Generales: En base a los resultados obtenidos en ensayos cl�nicos controlados, la frecuencia de aparici�n de reacciones adversas en los pacientes tratados con la toxina botulínica seg�n las distintas indicaciones puede ser del 35% para los tratados de blefarospasmo, 28% para diston�a cervical, 17% para par�lisis cerebral infantil. El 16% de los pacientes que participaron en ensayos cl�nicos a los que se les administr� toxina botulínica para el tratamiento de la espasticidad del miembro superior asociada a ictus experimentaron una reacci�n adversa. En general, las reacciones adversas se producen en los d�as siguientes a la inyecci�n y son transitorios.

La debilidad muscular local es la acci�n farmacol�gicamente esperada de la toxina botul�nica. Al igual que con la administraci�n de cualquier inyecci�n, puede aparecer dolor localizado, sensibilidad y/o contusi�n en el lugar de aplicaci�n de la misma. Se han reportado tambi�n casos de fiebre y s�ndrome de gripe tras inyecciones de toxina botul�nica.

En base a la experiencia cl�nica la frecuencia de aparici�n de reacciones adversas por indicaci�n es la siguiente. La frecuencia se define de la siguiente forma: muy com�n (>1/10); com�n (>1/100, <1/10); poco com�n (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); muy raro (<1/10.000)

Blefarospasmo/espasmo hemifacial:

  • Muy com�n: ptosis. Com�n: keratitis superficial punctata, lagoftalmos, ojo seco, irritaci�n, fotofobia, lagrimeo.
  • Poco com�n: keratitis, ectropi�n, diplop�a, v�rtigo, erupci�n cut�nea difusa/dermatitis, entropi�n, debilidad facial, flacidez facial, cansancio, alteraci�n de la visi�n, visi�n borrosa. Raro: exudaci�n de p�rpado. Muy raro: glaucoma de �ngulo cerrado, ulceraci�n corneal.

Diston�a cervical:

  • Muy com�n: disfagia (ver Informaci�n adicional), debilidad local, dolor.
  • Com�n: v�rtigo, hiperton�a, adormecimiento, debilidad general, somnolencia, s�ndrome gripal, malestar, sequedad de boca, n�useas, cefalea, rigidez, entumecimiento, rinitis, infecci�n respiratoria del tracto superior. Poco com�n: disnea, diplop�a, fiebre, ptosis, alteraci�n de la voz.

Par�lisis cerebral infantil:

  • Muy com�n: infecci�n viral, infecci�n de o�dos. Com�n: mialgia, debilidad muscular, incontinencia urinaria, somnolencia, andar an�malo, malestar, erupci�n, hormigueo.

Espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus:

  • Com�n: equimosis/p�rpura/hemorragia en el punto de inyecci�n, dolor en el brazo, debilidad muscular, hiperton�a, quemaz�n en el punto de inyecci�n.
  • Poco com�n: hipoestesia, artralgia, astenia, dolor, bursitis, dermatitis, cefaleas, hipersensibilidad en el punto de inyecci�n, malestar, hipotensi�n postural, prurito, exantema, incoordinaci�n, amnesia, parestesia circumoral, depresi�n, insomnio, edema perif�rico, v�rtigo (alguna de las reacciones pueden estar relacionadas con la enfermedad).

Se han producido casos aislados y espont�neos de muerte, algunas veces asociada con disfagia, neumon�a y/u otra debilidad significativa tras el tratamiento con toxina botul�nica tipo A. Se han producido algunos casos aislados de: erupci�n de la piel (incluido eritema multiforme, urticaria y erupci�n tipo psoriasis), pruritus y reacci�n al�rgica. Se han descrito tambi�n algunos casos aislados de alteraciones del sistema cardiovascular, tales como arritmia e infarto de miocardio, algunos con fatales consecuencias.

Algunos de los pacientes afectados, presentaban factores de riesgo tales como afecci�n cardiovascular. Se ha descrito un caso de reacci�n anafil�ctica tras la inyecci�n de toxina botulínica. Se ha descrito un caso de neuropat�a perif�rica en un hombre adulto tras administrarle cuatro series de inyecciones de toxina botulínica, un total de 1.800 U (para espasmo de cuello y espalda, y dolor severo) durante un per�odo de tiempo de 11 semanas. Se ha descrito alg�n caso aislado de glaucoma de �ngulo cerrado tras el uso de toxina botul�nica para el tratamiento de blefarospasmo. En una mujer se desarroll� plexopat�a braquial a los dos d�as de la administraci�n de 120 unidades de toxina botulínica para el tratamiento de diston�a cervical, recuper�ndose a los cinco meses.

 

 
 

PRESENTACION

Botox polvo para inyección. ALLERGAN

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 15 de Enero de 2014. Equipo de Redaccion de IQB. (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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