DESCRIPCION

La tolcapona es un inhibidor oral de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Se utiliza como un complemento para el tratamiento de la levodopa-carbidopa en la enfermedad de Parkinson. La tolcapone prolonga la semi-vida plasmática y aumenta la duración de la acción de la levodopa disminuyendo así el requisito diario del fármaco. En comparación con el otro inhibidor de COMT, entacapona, tolcapone es más potente y de acción más larga. Tolcapone aumenta la duración de la acción en aproximadamente 94% mientras que el entacapona aumenta la duración en sólo 42-65%. Además, el tolcapone actúa tanto periférica como centralmente, mientras que el entacapona actúa sólo periféricamente. La tolcapone se ha probado principalmente en pacientes con enfermedad más avanzada.

Mecanismo de acción: la tolcapona es un inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta inhibición. La tolcapona no es un agonista del receptor de dopamina. En los mamíferos, ña COMT se distribuye en varios órganos siendo las actividades más altas en el hígado y el riñón. La COMT también está presente en el corazón, pulmón, músculo liso, músculos esqueléticos, tracto intestinal, órganos reproductivos, varias glándulas, tejido adiposo, piel, eritrocitos, y tejidos neuronales, especialmente células gliales. Al igual que la monoaminooxidasa (MAO), la COMT es responsable del metabolismo de las catecolaminas, si bien la COMT es más específica y de acción más rápida que MAO. La COMT cataliza la transferencia del grupo metilo de la S-adenosil-L-metionina al grupo fenólico de sustratos que contienen una estructura catecol. Los sustratos de COMT incluyen dopa, dopamina, noradrenalina, epinefrina, y sus metabolitos hidroxilados. En presencia de un inhibidor de la decarboxilasa (por ejemplo, carbidopa), la COMT se convierte en la principal enzima metabolizante para la levodopa que resulta en la formación de un metabolito (3-O-metildopa) que interfiere con el transporte de levodopa en el SNC. Este metabolito también está asociado con el fenómeno "desgaste". La inhibición del COMT por tolcapona y la inhibición de la decarboxilasa por carbidopa da como resultado concentraciones plasmáticas más sostenidas de levodopa (y concentraciones más bajas de 3-O-metildopa). Como resultado, más levodopa está disponible para la difusión en el sistema nervioso central (SNC) donde se convierte en dopamina, potenciando así la actividad de la dopamina. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo de levodopa y dopamina total aumentan significativamente (88% y 92%, respectivamente) después de 8 semanas de tratamiento con tolcapona y levodopa-carbidopa.

Farmacocinética: la tolcapona se administra por vía oral. Después de la administración oral, la tolcapona se absorbe rápidamente, con un Tmax de aproximadamente 2 horas. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es de aproximadamente el 65%. Los alimentos administrados entre 1 hora antes y 2 horas después de la dosificación disminuyen la biodisponibilidad relativa en un 10-20%.

La tolcapona no se distribuye ampliamente en los tejidos debido a su alta unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas es de [99,9% (principalmente a la albúmina)] en el rango de concentración de 0,32 a 210 ug/ml. Tolcapone se metaboliza casi por completo. La principal vía metabólica es la glucuronidación a un conjugado glucurónido inactivo. Tolcapone también es metilada por COMT a 3-O-metil-tolcapona. Además, el metabolismo de tolcapona incluye la hidroxilación del grupo metilo para formar un alcohol primario, que posteriormente se oxida al ácido carboxílico posiblemente a través del citocromo P450 3A4 y 2A6. La reducción a una amina y la posterior N-acetillación se producen en menor medida

Después de la administración oral de una dosis marcada con ¹⁴C de tolcapone, el 60% del material marcado se excreta en la orina y el 40% en las heces. El metabolito glucurónido se excreta principalmente en la orina, pero también se excreta en la bilis. Aproximadamente 0.5% del fármaco sin alterar se elimina en la orina.

La semi-vida de eliminación de la tolcapona es de 2 a 3 horas y no hay una acumulación significativa. Debido a la muy alta unión a proteínas, no se espera una eliminación significativa de la tolcapona por hemodiálisis. En pacientes con enfermedad hepática cirrótica moderada (Child-Pugh Clase B), el aclaramiento y el volumen de distribución de tolcapone sin metabolizar se reducen en casi un 50%. Esta reducción puede aumentar la concentración media de fármaco sin metabolizar por dos.

Toxicidad: Los estudios de carcinogenicidad en los que se administró tolcapone en la dieta se llevaron a cabo en ratones y ratas. Los ratones fueron tratados durante 80 semanas (hembras) o 95 semanas (machos) con dosis de 100, 300 y 800 mg/kg/día, equivalentes a 0,8, 1,6 y 4 veces la exposición humana (AUC a 80 ug-hr/ml) a la dosis clínica diaria recomendada de 600 mg. Las ratas fueron tratadas durante 104 semanas con dosis de 50, 250 y 450 mg/kg/día. Las exposiciones a tolcapona fueron 1, 6,3 y 13 veces la exposición humana en ratas macho y 1,7, 11,8 y 26,4 veces la exposición humana en ratas hembra. Hubo un aumento de la incidencia de adenocarcinomas uterinos en las ratas hembra con exposición equivalente a 26,4 veces la exposición humana. Hubo evidencia de lesión tubular renal y formación de tumores tubulares renales en ratas. Se produjo una baja incidencia de adenomas de células tubulares renales en ratas hembra en dosis medias y altas; los carcinomas de células tubulares ocurrieron en ratas macho en dosis medias y altas, con un aumento estadísticamente significativo en los machos tratados con dosis altas. Las exposiciones fueron equivalentes a 6,3 (machos) o 11,8 (hembras) veces la exposición humana o superior; no se observaron tumores renales a exposiciones de 1 (machos) o 1,7 (hembras) veces la exposición humana. El daño mínimo a marcado en los túbulos renales, consistente en degeneración de células tubulares proximales, necrosis de una sola célula, hiperplasia y cariocitoceegalia, se produjo a las dosis asociadas con tumores renales. En un estudio de 1 año se observaron daños en los túbulos renales, caracterizados por la degeneración de células del túbulo proximal y la presencia de núcleos atípicos, así como un adenocarcinoma en un macho en dosis altas en las ratas que recibieron dosis de tolcapona de 150 y 450 mg/kg/día. Estos cambios histopatológicos sugieren la posibilidad de que la formación de tumores renales pueda ser secundaria al daño celular crónico y a la reparación sostenida, pero esta relación no se ha establecido, y no se conoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. No hubo evidencia de efectos cancerígenos en el estudio a largo plazo del ratón. No se ha examinado el potencial carcinogénico de tolcapone en combinación con levodopa/carbidopa.

La tolcapona fue clastogénica en el ensayo in vitro del linfoma de ratón/timidina quinasa en presencia de activación metabólica, pero no fue mutagénica en la prueba de Ames, el ensayo in vitro de mutación del gen V79/HPRT o el ensayo de síntesis de ADN no programado. No fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos cultivados, o en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratones.

La tolcapona no afectó a la fertilidad y al rendimiento reproductivo general en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg/día (5,7 veces la dosis humana en mg/m2).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento adjunto a levodopa y carbidopa de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática

Administración oral

• Adultos: Inicialmente 100 mg de PO tres veces al día, para limitar el potencial de aumento de los efectos relacionados con la dopamina (por ejemplo, discinesias) y la posible necesidad de disminuir la dosis concomitante de levodopa/carbidopa. En los ensayos clínicos, la primera dosis del día de tolcapone siempre se tomó junto con la primera dosis del día de levodopa/carbidopa, y las dosis posteriores de tolcapone se administraron aproximadamente 6 y 12 horas después. No aumentar a 200 mg de PO tres veces al día a menos que el beneficio clínico incremental pueda superar el riesgo potencial de hepatotoxicidad. La dosis máxima recomendada es de 600 mg/día de PO, administrada en tres dosis divididas. Si no hay ningún beneficio clínico en ninguna dosis después de un total de 3 semanas de tratamiento, tolcapone debe interrumpirse.ímites máximos de dosis:

  Limites de dosis:

• Adultos: 600 mg/día PO.

• Ancianos: 600 mg/día de PO.

• Adolescentes: No se ha establecido un uso seguro y eficaz.

• Niños: No se ha establecido un uso seguro y eficaz.

  Pacientes con insuficiencia hepática: Debido al riesgo de lesión hepática, los pacientes con evidencia clínica de enfermedad hepática o valores elevados de enzimas hepáticas (ALT y/o AST) que estén por encima de los límites superiores de lo normal en 2 ocasiones no deben recibir tolcapone.

  Pacientes con insuficiencia renal: CrCl +-25 ml/min: Según el fabricante, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. CrCl < 25 ml/min: No se ha estudiado la seguridad de tolcapone.

  No se espera que la tolcapone se elimine mediante hemodiálisis.

   

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La tolcapona está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática, o en pacientes previamente retirados del fármaco debido a la evidencia de lesión hepatocelular inducida por el mismo. Los pacientes con enfermedad hepática moderada no cirrótica tienen reducido el aclaramiento de tolcapone sin metabolizar en casi un 50%, aumentando la concentración media de fármacos sin metabolizar en aproximadamente dos veces. Además, algunos pacientes (1-3%) tratados con tolcapona desarrollan enzimas hepáticas elevadas. Se han notificado casos de lesión hepatocelular grave, incluidos casos de insuficiencia hepática mortal, en el uso posterior a la tolcapone. Se recomienda controlar las enzimas hepáticas al inicio y luego cada dos semanas durante el tratamiento con tolcapona. Los pacientes que no muestren un beneficio clínico sustancial dentro de las primeras 3 semanas del tratamiento con tolcapona debe retirarse debido al riesgo de toxicidad hepática grave con tratamiento continuo. También la tolcapone debe interrumpirse cuando se producen elevaciones de las enzimas hepáticas superiores al límite superior de lo normal o la aparición de signos o síntomas de la aparición de disfunción hepática. Se debe aconsejar a los pacientes que reciben tolcapona que notifiquen síntomas de fatiga, dolor abdominal, náuseas persistentes, pérdida de apetito, orina oscura o ictericia a su profesional de la salud para su evaluación.

La tolcapona debe utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión o síncope. La terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con hipotensión ortostática. La tolcapone mejora la biodisponibilidad de la levodopa y, por lo tanto, puede aumentar la ocurrencia de hipotensión ortostática o síncope.

La tolcapona debe utilizarse con precaución en pacientes con diarrea preexistente. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que llevó a la interrupción del tratamiento con tolcapona. Se desarrolló diarrea grave en el 3%, de los pacientes que recibieron tolcapona. La diarrea inducida por tolcapona a veces puede estar asociada con anorexia, por lo tanto, usar con precaución en pacientes con anorexia nerviosa.

La tolcapona puede potenciar los efectos adversos dopaminérgicos de la levodopa y puede causar y/o exacerbar la discinesia preexistente.

La tolcapone debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad o insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

La tolcapone se debe utilizar con precaución en pacientes con hematuria preexistente. La hematuria se ha asociado con el tratamiento con tolcapone en ensayos clínicos controlados con placebo.

Se debe advertir a los pacientes contra la conducción o el funcionamiento de la maquinaria hasta que sepan cómo afecta tolcapone. Debido a la posibilidad de efectos sedantes aditivos y otros efectos del SNC, se debe tener precaución cuando los pacientes estén tomando otros depresores del SNC en combinación con tolcapone.

Las reacciones adversas más frecuentes (que ocurren en el 5% de los pacientes) se han determinado a partir de estudios en doble ciego, Los ensayos controlados con placebo (n-892) y no observados a una frecuencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo fueron dolor abdominal, anorexia, confusión, estreñimiento, diaforesis, mareos, somnolencia, dispepsia, disponía, caída, fatiga, dolor de cabeza, calambres musculares, náuseas/vómitos, sedación, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, disloción de orina y xerostomía.

Algunas reacciones adversas están relacionadas con la potenciación de los efectos de la levodopa. Dado que la capacidad metabólica del COMT en los tejidos periféricos es alta y sólo se pueden lograr grados menores de inhibición del COMT, no se espera que las reacciones adversas debidas a las acciones farmacológicas de tolcapone sean graves.

La diarrea fue la causa más frecuente de la interrupción del tratamiento con la tolcapona. En ensayos clínicos, la diarrea se desarrolló en aproximadamente 8%, 16%, y 18% de los pacientes tratados con placebo, 100 mg, y 200 mg de tolcapona tres veces al día, respectivamente. Aproximadamente entre el 3 y el 4% de los pacientes desarrollaron diarrea grave. La diarrea generalmente se resolvió después de la interrupción del tratamiento, si bien la hospitalización fue necesaria en 0.3%, 0.7%, y 1.7% de los pacientes en los grupos placebo, 100 mg, y 200 mg de tolcapona, respectivamente

Las alucinaciones se desarrollaron en aproximadamente el 5%, el 8% y el 10% de los pacientes tratados con placebo, 100 mg y 200 mg de tolcapone tres veces al día, respectivamente. Las alucinaciones condujeron a la interrupción del tratamiento con tolcapone y a la discontinuación prematura de los ensayos clínicos en 0,3%, 1,4% y 1% de los pacientes que recibieron dosis de placebo, 100 mg y 200 mg de tolcapone, respectivamente. Las alucinaciones llevaron a la hospitalización en 0%, 1,7%, y 0% de los pacientes en los grupos placebo, 100 mg y 200 mg de tolcapona, respectivamente. En general, la alucinación ocurrió poco después del inicio del tratamiento (normalmente dentro de las primeras 2 semanas). Los datos de los ensayos clínicos sugieren que las alucinaciones asociadas con el tratamiento con tolcapone pueden responder a la reducción de la dosis de levodopa. Las alucinaciones fueron comúnmente acompañadas de confusión y en menor medida trastorno del sueño (insomnio) y sueños excesivos.

La tolcapona puede potenciar los efectos adversos dopaminérgicos de la levodopa y puede causar y / o exacerbar la discinesia preexistente. Aunque la disminución de la dosis de levodopa puede mejorar este efecto adverso, muchos pacientes en ensayos controlados continuaron experimentando discinesias frecuentes a pesar de una reducción de su dosis de levodopa. Las tasas de interrupción de tolcapone debido a discinesia fueron 0%, 0.3%, y 1% para placebo, 100 mg y 200 mg de tolcapona tres veces al día, respectivamente.

Las tasas de hematuria en ensayos controlados con placebo fueron aproximadamente 2%, 4% y 5% en dosis de placebo, 100 mg y 200 mg de tolcapona, respectivamente. La etiología de la hematuria con tolcapona no siempre se ha explicado (por ejemplo, por infección del tracto urinario o terapia con warfarina). En ensayos controlados con placebo en los Estados Unidos (n-593), las tasas de hematuria confirmada microscópicamente fueron de aproximadamente 3%, 2%, y 2% en placebo, 100 mg y 200 mg de tid de tolcapona, respectivamente.

En los ensayos controlados de fase 3, las enzimas hepáticas elevadas a más de 3 veces el límite superior de lo normal ocurrieron en aproximadamente el 1% de los pacientes que recibieron tolcapona 100 mg tres veces al día y el 3% de los pacientes que recibieron tolcapona 200 mg tres veces al día. Las mujeres eran más propensas que los hombres a tener un aumento de las enzimas hepáticas (aproximadamente 5% frente a 2%). La diarrea se produjo en aproximadamente 1/3 de pacientes con enzimas hepáticas elevadas. Aumentos a más de 8 veces el límite superior de lo normal se produjo en 0.3% y 1.7% de los pacientes tratados con 100 mg y 200 dosis de mg, respectivamente. Cuando se interrumpió el tratamiento, las enzimas generalmente disminuyeron dentro de 2-3 semanas, pero en algunos casos tardaron hasta 1 a 2 meses en volver a la normalidad. Se ha notificado un nuevo hallazgo de insuficiencia hepática en la vigilancia posterior a la comercialización de tolcapona. Se han notificado tres casos de lesión hepática mortal en aproximadamente 60.000 pacientes tratados con tolcapone. La incidencia es de 10 a 100 veces mayor que la incidencia normal de insuficiencia hepática en la población general. Las enzimas hepáticas deben monitorizarse cada 2 semanas durante el tratamiento con tolcapone. Se recomienda interrumpir el tratamiento con tolcapone si las enzimas hepáticas están elevadas por encima del límite superior de lo normal o si hay signos o síntomas clínicos que sugieran lesiones hepáticas como ictericia o colestasis.

Se han notificado casos de fiebre y confusión emergentes con la retirada repentina del tratamiento con tolcapona. Se han notificado cuatro casos de un complejo de síntomas que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular y alteración de la conciencia), similares a los notificados en asociación con la rápida reducción de la dosis o la retirada de otros fármacos dopaminérgicos, en asociación con la abstinencia abrupta o la disminución de la dosis de tolcapone en ensayos clínicos. En 3 de los casos, la CPK fue elevada. Se produjo una muerte y los otros 3 pacientes se recuperaron durante períodos de aproximadamente 2, 4 y 6 semanas. Se han notificado eventos similares en raras ocasiones en el uso posterior al fármaco. Es difícil dilucidar si la tolcapone está relacionada causalmente con estos casos, o si las terapias de medicación concomitantes también jugaron un papel. La presencia de actividad motora prolongada y discinesia como síntomas de este complejo puede explicar las elevaciones en CPK y rabdomiólisis que se han producido en algunos pacientes.

La terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con hipotensión ortostática. La tolcapone mejora la biodisponibilidad de la levodopa y, por lo tanto, puede aumentar la aparición de hipotensión ortostática. En los ensayos clínicos de tolcapone, la hipotensión ortostática se produjo al menos una vez en el 8%, el 14% y el 13% de los pacientes tratados con placebo, 100 mg y 200 mg de tolcapona tres veces al día, respectivamente. Un total de 2%, 5%, y 4% de los pacientes tratados con placebo, 100 mg, y 200 mg tolcapone tres veces al día, respectivamente, notificaron síntomas ortostáticos en algún momento durante su tratamiento y también tuvieron al menos un episodio de hipotensión ortostática documentado (sin embargo, el episodio de síntomas ortostáticos en sí no estaba invariablemente acompañado de mediciones de signos vitales). Los pacientes con orthostasis al inicio fueron más propensos que los pacientes sin síntomas a tener hipotensión ortostática durante el estudio, independientemente del grupo de tratamiento. El tratamiento basal con agonistas de dopamina o selegilina no parece aumentar la probabilidad de experimentar hipotensión ortostática cuando se añade tolcapona. Aproximadamente el 0,7% de los pacientes tratados con tolcapone finalmente se retiraron del tratamiento debido a reacciones adversas presumiblemente relacionadas con la hipotensión. Además, al menos un episodio de síncope se notificó en aproximadamente 5%, 4%, y 3% de tolcapona 200 mg, 100 mg, y pacientes con placebo, respectivamente, durante los ensayos de fase III controlados. Los casos fueron generalmente más frecuentes en pacientes en los tres grupos de tratamiento que tuvieron un episodio de hipotensión documentada (aunque los episodios de síncope, obtenidos por la historia, no fueron documentados con medición de signos vitales) en comparación con los pacientes que no tuvieron ningún episodio de hipotensión documentada.

La dosis más alta de tolcapone administrada a los seres humanos ha sido de 800 mg tid, con y sin administración conjunta de levodopa/carbidopa. Esto fue en un estudio de 1 semana en ancianos voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas de tolcapona a esta dosis fueron en promedio de 30 ug/ml (en comparación con 3 ug/ml y 6 ug/ml con 100 mg y 200 mg de tolcapona, respectivamente). Se observaron náuseas, vómitos y mareos, especialmente en combinación con levodopa/carbidopa.

El umbral para la concentración plasmática letal de tolcapone basado en datos animales es de > 100 ug/ml. Se observaron dificultades respiratorias en ratas a dosis orales altas (gavage) e intravenosas y en perros con dosis intravenosas inyectadas rápidamente.

En caso de sobredosis se aconseja hospitalización, con atención general de apoyo. Basado en las propiedades fisicoquímicas del compuesto, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa.