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DESCRIPCION El trimetoprim es un agente antiinfectivo sintético. Tiene actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas. Se utiliza comúnmente sistémicamente para el tratamiento y profilaxis de infecciones del tracto urinario no complicadas, para la diarrea del viajero, y, cuando se combina con sulfametoxazol o dapsona, para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por Pneumocystis carinii. El trimetoprim estuvo originalmente disponible en combinación con sulfametoxazol en 1973, luego fue aprobado por la FDA para su uso como un solo agente en 1980. También está disponible en una solución oftálmica en combinación con polimixina B. Mecanismo de acción: el trimetoprim interfiere con la síntesis de folato en las bacterias susceptibles. Se une firmemente a la dihidrofolato-reductasa bacteriana, miles de veces (alrededor de 50.000 veces) más fácilmente que a la misma enzima humana. Esta acción interfiere con la absorción del ácido p-aminobenzoico (PABA) para originar ácido fólico, un componente esencial del desarrollo bacteriano. El ácido fólico es una coenzima responsable del transporte de fragmentos de un carbono de una molécula a otra y es crucial durante la síntesis de timidina, purinas y ciertos aminoácidos. El ácido tetrahidrofolico, o THF, es la forma metabólicamente activa del ácido fólico. Otros inhibidores de la dihidrofolato reductasa incluyen pirimetamina, metotrexato y trimetrexato, todos los cuales son más potentes que trimetoprim. Las sulfonamidas inhiben la dihidrofolato-sintetasa bacteriana, la enzima inmediatamente anterior a la dihidrofolato reductasa. Por lo tanto, la combinación de trimetoprim con una sulfonamida puede producir un efecto sinérgico. Trimethoprim se utiliza para tratar infecciones bacterianas del tracto urinario causadas por Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., y por especies coagulasa negativas de Staphylococcusincluyendo S. saprophyticus. También es eficaz contra Pneumocystis carinii y la mayoría de las cepas de Haemophilus influenzae. El trimetoprim no es eficaz en el tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa, y generalmente es inactivo contra bacterias anaeróbicas. Hay algunas cepas resistentes de bacterias gram-positivas y gram-negativas, en particular algunos enterococos. Se ha observado que las cepas aislados de Moraxella catarrhalis son consistentemente resistentes al trimetoprim in vitro. La resistencia al trimetoprim se produce a través de varios mecanismos. La pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente resistente a la trimetoprim debido a la incapacidad del fármaco para penetrar en la pared celular de la bacteria. En otras bacterias, la resistencia al trimetoprim puede ocurrir secundaria a un aumento en los niveles o actividad de dihidrofolato reductasa (DHFR) o a través de un aumento en la síntesis de DHFR, lo que reduce la susceptibilidad a trimetoprim. Farmacocinética: el trimetoprim se administra por vía oral. Después de la administración oral, trimetoprim se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal y alcanza las concentraciones séricas máximas en 1–4 horas, dependiendo de la dosis. La dosificación repetida da como resultado concentraciones séricas mayores (50%) que los observados con la administración en monodosis. El trimetoprim se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el líquido del líquido cefálico y del oído medio. En los niños, tras la administración de una sola dosis de 4 mg/kg de trimetoprim, la concentración media de líquido del oído medio es de 2 ug/ml. El trimetoprim cruza la placenta, y se distribuye en la leche materna, el líquido prostático y las secreciones vaginales a concentraciones más altas que las que se encuentran en el suero. Este fármaco se une aproximadamente en un 45% a las proteínas plasmáticas. Aunque hay algún metabolismo hepático (10-20%) metabolitos inactivos, la mayor parte del fármaco se excreta renalmente sin cambios (60-80%) dentro de las 24 horas a través de filtración glomerular y secreción tubular. La semi-vida sérica aumenta en gran medida en pacientes con disfunción renal, de unas 8-10 horas a 20-30 horas. La orina ácida aumenta y la orina alcalina disminuye la excreción. Pequeñas cantidades del fármaco se excretan en las heces. La semi-vida del trimetoprim, el aclaramiento y el volumen de distribución varían con la edad. Excluyendo a los recién nacidos, se observa una tendencia aparente de aumento de la semi-vida y del volumen de distribución, y la disminución del aclaramiento con el aumento de la edad hasta la edad adulta. La hemodiálisis elimina una cantidad significativa de trimetoprim, por lo que se requiere una dosis de mantenimiento completa después de la diálisis. La diálisis peritoneal no elimina ninguna cantidad significativa de trimetoprim de la sangre. Toxicidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico con trimetoprim. Se ha comprobado que el trimetoprim no es mutagénico en el ensayo de Ames. En estudios realizados en dos laboratorios, no se detectó daño cromosómico en células de ovario de hámster chino cultivadas a concentraciones aproximadamente 500 veces de los niveles plasmáticos humanos; a concentraciones aproximadamente 1000 veces los niveles plasmáticos humanos en estas mismas células, se indujo un bajo nivel de daño cromosómico en uno de los laboratorios. No se observaron anomalías cromosómicas en leucocitos humanos cultivados a concentraciones de trimetoprim de hasta 20 veces los niveles plasmáticos en el estado estacionario humano. No se detectaron efectos cromosómicos en linfocitos periféricos de sujetos humanos que recibieron 320 mg de trimetoprim en combinación con hasta 1600 mg de sulfametoxazol por día durante 112 semanas. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni el rendimiento reproductivo general en ratas a las que se les administró trimetoprim ) en dosis orales de hasta 70 mg/kg/día para los machos y 14 mg/kg/día para las hembras.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Nota: Las cepas de Moraxella catarrhalis son consistentemente resistentes al trimetoprim "in vitro". Por lo tanto, cuando se sospecha de infección con M. catarrhalis, se recomienda el uso de agentes alternativos. Administración oral: Se ha demostrado que el trimetoprim es clínicamente equivalente a sulfamethoxazol-trimetoprim (SMX-TMP) en el tratamiento de la otitis media aguda, con una tasa de éxito clínico del 90% a los 5 días después del tratamiento. Administracion oral: Niños y bebés de 2 meses y 12 años de edad:: la dosis óptima no se ha establecido.pero se suelen administrar 2—3 mg/kg de PO dos veces al día (dada cada 12 horas).
Administración oral:
Administración oral:
Administracion oral
Administracion oral: Pacientes con insuficiencia renal: CrCl > 30 ml/min: no es necesario ajustar la dosis. CrCl 15—30 ml/min: reducir la dosis recomendada en un 50%. CrCl < 15 ml/min: no se recomienda el uso. Hemodiálisis intermitente: Se requiere dosificación suplementaria después de la finalización de la hemodiálisis.
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CONTRAINDICACIONES El uso de trimetoprim está contraindicado en la anemia megaloblástica debido a su propensión a causar deficiencia de ácido fólico. El trimetoprim interfiere con el metabolismo del folato y debe utilizarse con precaución en pacientes con deficiencia de folato. Los pacientes deben ser conscientes de los signos de trastornos hematológicos y, si es necesario, disponer de un hemograma completo. Si se producen discrasias sanguíneas, el medicamento debe interrumpirse. Se ha recomendado leucovorina para compensar la toxicidad hematológica de trimetoprim sin afectar sus efectos antibacterianos El trimetoprim está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/minuto). A los pacientes con insuficiencia renal menos grave (aclaramiento de creatinina 15–30 ml/min) se les debe ajustar la dosis de trimetoprim para evitar la acumulación de fármacos y la toxicidad potencial El trimetoprim se distribuye en la leche materna en concentraciones superiores a las del plasma materno. Debido a que la trimetoprim puede interferir con el metabolismo del folato, se debe excercizar la precaución cuando se administre trimetoprim a una mujer que esté amamantando a su bebé. No se ha establecido la seguridad y eficacia de trimetoprim en lactantes menores de 2 meses. No se ha establecido la eficacia del trimetoprim en el tratamiento de la otitis media aguda en lactantes < 6 meses de edad. Trimethoprim debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
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El trimetoprim se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. El trimetoprim es teratogénico en la rata cuando se administra en dosis 40 veces la dosis humana. En algunos estudios de conejo, el aumento general de la pérdida fetal (conceptos muertos y reabsorbidos y malformados) se asoció con dosis seis veces la dosis terapéutica humana Si bien no hay estudios bien controlados sobre el uso de trimetoprim en mujeres embarazadas, Brumfitt y Pursell, en un estudio retrospectivo, informaron el resultado de 186 embarazos durante los cuales la madre recibió placebo o trimetoprim en combinación con sulfametoxazol. La incidencia de anomalías congénitas fue del 4,5% (3 de 66) en las que recibieron placebo y del 3,3% (4 de 120) en las que recibieron trimetoprim y sulfametoxazol. No hubo anomalías en los 10 niños cuyas madres recibieron el medicamento durante el primer trimestre. En una encuesta separada, Brumfitt y Pursell tampoco encontraron anomalías congénitas en 35 niños cuyas madres habían recibido trimetoprim y sulfametoxazol en el momento de la concepción o poco después. El trimetoprim se excreta en la leche materna. Dado que este fármaco puede interferir con el metabolismo del ácido fólico, se debe tener precaución cuando se administre a un lactante.
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INTERACCIONES Se han observado cambios del estado mental después de sulfametoxazol-trimetoprim. El SMX-TMP se administró a un paciente tratado con amantadina. Aunque no está del todo claro qué fármaco fue responsable tanto el trimetoprim como la amantadina se excretan por secreción tubular renal. Como resultado, cada medicamento puede interferir con el aclaramiento renal del otro. El trimetoprim debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento con amantadina. Se debe evitar el uso de otros antagonistas del folato durante el tratamiento con trimetoprim. La toxicidad hematológica puede aumentarse mediante el uso simultáneo de ácido valproico, metotrexato, piimetamina, triamterene, trimetrexato u otros depresores de médula ósea. La semi-vida de la fenitoína puede aumentar cuando el trimetoprim o la combinación sulfametoxazol-trimetoprim, SMX-TMP, pero no cuando el sulfametoxazol solo se administra simultáneamente con fenitoína. Se cree que trimetoprim puede interferir con el metabolismo hepático de fenitoína con lo que reducción del aclaramiento de la fenitoína puede provocar toxicidad. Es posible que sea necesario reducir las dosis de fenitoína o fosfenocitosina durante el uso concomitante de trimetoprim. La administración simultánea de dapsona con trimetoprim aumenta las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos. La eficacia de la dapsona se incrementa, lo que puede proporcionar una ventaja terapéutica en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii; sin embargo, también se ha observado un aumento en la frecuencia y gravedad de la toxicidad de la dapsona (metahemoglobinemia, anemia hemolítica). El trimetoprim puede interferir con la secreción tubular renal de digoxina. El aclaramiento renal de digoxina disminuyó significativamente en sujetos de edad avanzada que recibieron trimetoprim durante 14 días, lo que dio lugar a un aumento del 30% al 50% en las concentraciones de digoxina. No se observaron cambios similares en un estudio de una sola dosis de jóvenes voluntarios sanos. Los pacientes, especialmente los ancianos, que reciben digoxina deben ser controlados cuidadosamente para detectar toxicidad por digoxina si se añade trimetoprim. El uso simultáneo de enalapril o quinapril y trimetoprim se ha asociado con hiperpotasemia. La inhibición aditiva de la secreción de potasio es el mecanismo probable de esta interacción. Los pacientes, especialmente aquellos con disfunción renal, deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar hiperpotasemia durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y trimetoprim. Se ha recomendado el uso de leucovorina para compensar la toxicidad hematológica de trimetoprim sin afectar sus efectos antibacterianos. El trimetoprim y procainamida experimentan una secreción tubular. Como resultado, cada medicamento puede interferir con el aclaramiento renal del otro. El trimetoprim también puede interferir con el aclaramiento renal del metabolito de procainamida, NAPA. En un estudio de voluntarios sanos, el uso simultáneo de trimetoprim y procainamida dio lugar a aumentos significativos de AUC para procainamida (63%) y NAPA (52%). Además, se observó un aumento adicional en el intervalo QT con la terapia concomitante. Aunque no es necesario evitar el uso concomitante de estos dos fármacos, pueden ser necesarias dosis más bajas de procainamida durante la administración de trimetoprim. Las concentraciones de procainamida y NAPA deben monitorizarse estrechamente, ya que es posible que sea necesario reajustar la dosis después de interrumpir el tratamiento La rifampicina puede aumentar la eliminación de trimetoprim, reduciendo su eficacia. El trimetoprim puede inhibir el metabolismo de la warfarina, aumentando la actividad anticoagulante y aumentando el riesgo de desarrollar efectos secundarios hematológicos El uso simultáneo de dofetilida con trimetoprim solo o en combinación con sulfametoxazol está contraindicado. El trimetoprim es un inhibidor de la secreción catiónica renal y disminuye la secreción tubular renal de dofetilida. Se ha demostrado que la combinación de trimetoprim 160 mg y 800 mg de sulfametoxazol coadministrada dos veces al día con dofetilida (500 mcg BID) durante 4 días aumenta el AUCde la defetilida en un 93% y Cmax en un 103%. Se ha demostrado que el trimetoprim reduce el aclaramiento y prolonga la semi-vida de la tolbutamida. Las reducciones en el aclaramiento de tolbutamida son relativamente pequeñas. Aunque el riesgo de efectos hipoglucémicos parece bajo, se debe monitorizar estrechamente la glucosa en sangre durante la terapia concomitante. El trimetoprim, cuando se utiliza de forma concomitante con la metformina, puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. El trimetoprim puede disminuir la eliminación de metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal. Se recomienda un control cuidadoso del paciente durante el tratamiento simultáneo con metformina.
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REACCIONES ADVERSAS Los efectos gastrointestinales son frecuentes durante el tratamiento con trimetoprim: incluyen anorexia, náuseas/vómitos, diarrea, glositis, dolor abdominal y sabor anormal (disgeusia). Si se producen efectos gástricos adversos, se puede tomar trimetoprim con alimentos. Es probable que los efectos hematológicos de trimetoprim resulten en anemia porque el fármaco interfiere con el metabolismo del ácido fólico. La mayoría de los efectos son leves y reversibles. Después de 1 mes de dosificación diaria, efectos adversos pueden incluir trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, metahemoglobinemia, anemia hemolítica y anemia megaloblástica. Los pacientes con deficiencia de folato, como pacientes debilitados, desnutridos, alcohólicos, geriátricos o embarazadas, pueden estar en mayor riesgo, al igual que aquellos que están recibiendo terapia a largo plazo. Si los signos y síntomas indican la aparición de la anomalía hematológica, los pacientes deben tener un hemograma completo. El medicamento debe ser retirado si las discrasias sanguíneas son evidentes. Los signos de advertencia incluyen uñas azuladas, cansancio y debilidad inusuales, dolor de garganta, hematomas y sangrado inusuales, dolor de cabeza y dificultad para respirar. La leucovorina se puede administrar para compensar los efectos secundarios hematológicos significativos. Los efectos dermatológicos más comunes de trimetoprim son la erupción maculopapular y el prurito, que pueden ocurrir 7–14 días después de comenzar el tratamiento. A las dosis recomendadas, la incidencia de erupción cutánea (no especificada) es de 2,9—6,7%. Dosis más altas de trimetoprim se asocian con una mayor incidencia de erupción cutánea. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes si experimentan descamación o ampollas en la piel, o cansancio o debilidad inusuales, ya que estas complicaciones pueden preceder a reacciones más graves, como la dermatitis exfoliante, la necrólisis epidérmica tóxica o el síndrome de Stevens-Johnson. Algunos pacientes reportan reacciones de fotosensibilidad. El trimetoprim se ha asociado a hiperpotasemia. El trimetoprim puede inhibir los canales de sodio en los túbulos distales renales, lo que resulta en una disminución de la excreción urinaria de potasio. El trimetoprim puede causar un aumento significativo y reversible de la creatinina sérica después de 7 a 14 días de tratamiento. La secreción tubular de creatinina es inhibida por el trimetoprim; sin embargo, otros marcadores de la función renal (por ejemplo, filtración glomerular) no se ven afectados. El aclaramiento de creatinina aumenta rápidamente después de interrumpir el trimetoprim. Además, el trimetoprim se ha asociado con elevaciones en BUN (por ejemplo, azotemia). El uso de trimetoprim para el tratamiento de infecciones del tracto urinario en mujeres se ha asociado con el desarrollo de candidiasis vaginal. Otras reacciones adversas que se han notificado con el uso de trimetoprim incluyen fiebre, enzimas hepáticas elevadas, hiperbilirrubinemia e hiponatremia.
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Pueden aparecer signos de sobredosis aguda con trimetoprim después de la ingestión de 1 gramo o más del medicamento e incluyen náuseas, vómitos, mareos, dolores de cabeza, depresión mental, confusión y depresión de la médula ósea. El tratamiento consiste en lavado gástrico y medidas generales de apoyo. La acidificación de la orina aumentará la eliminación renal del trimetoprim.. La diálisis peritoneal no es eficaz y la hemodiálisis sólo es moderadamente eficaz en la eliminación del medicamento. El uso de trimetoprim en dosis altas y/o durante largos períodos de tiempo puede causar depresión de la médula ósea manifestada como trombocitopenia, leucopenia y/o anemia megaloblástica. Si se producen signos de depresión de la médula ósea, se debe interrumpir el tratamiento con trimetoprim y se debe administrar leucovorina al paciente; Algunos investigadores recomiendan 5 a 15 mg de leucovorina al día.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS Kinzie BJ, Taylor JW. Trimethoprim and folinic acid. Ann Intern Med 1984;101:56 Medina I, Mills J, Leoung G et al. Oral therapy for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990;323:776—82. DuPont HL, Ericsson CD. Prevention and treatment of traveler's diarrhea. N Engl J Med 1993;328:1821—6. Kinzie BJ, Taylor JW. Trimethoprim and folinic acid. Ann Intern Med 1984;101:565.
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Tratamiento de la otitis media aguda debida a cepas susceptibles def S. pneumoniae or H. influenzae