TRAZODONA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La trazodona es un antidepresivo oral que no está estructuralmente emparentada con los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos. Sin embargo, sus efectos son parecidos a los de otros antidepresivos y también tiene un cierto efecto ansiolítico. La trazodona se utiliza en el tratamiento de la depresión, ansiedad e insomnio. Mecanismo de acción: la trazodona es un inhibidor de la recaptación de la serotonina, aunque menos potente que la fluoxetina. En dosis altas (6 a 8 mg/kg), la trazodona es un agonista de la serotonina, mientras que a dosis bajas (0.05 a 1 mg/kg) actúa como un antagonista. Se cree que la actividad antidepresiva es producida por el bloqueo de la recaptación de la serotonina en la membrana neuronal presináptica. La terapia a largo plazo también puede afectar a los sitios de unión de los receptores neuronales postsinápticos. La trazodona no tiene influencia sobre la recaptación de norepinefrina o dopamina en el SNC. Hay algunas pruebas en animales de que la liberación de norepinefrina se ve reforzada por la trazodona. La trazodona no inhibe la monoamino oxidasa. La actividad anticolinérgica es menor con la trazodona que con los antidepresivos tricíclicos. Tiene un efecto sedante, que se cree que está producido por un bloqueo alfa-adrenérgico y un modesto bloqueo de la histamina. La trazodona incrementa el tiempo total de sueño, pero a diferencia de los tricíclicos, no afecta a la fase 4 del sueño. La trazodona tiene una débil actividad relajante muscular esquelética y ninguna actividad anticonvulsiva. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, trazodona no tiene una acción similar a la quinidina sobre el sistema cardiovascular. La hipotensión puede ser una consecuencia de la disminución de la presión sanguínea arterial causada por el bloqueo de la respuesta presora a la norepinefrina. La trazodona puede afectar el sistema endocrino, pero los resultados no son concluyentes. Farmacocinética: la trazodona se administra por vía oral y se absorbe bien en el intestino. Los alimentos afectan la absorción; cuando se administra con o poco después de una comida, se observa un aumento del 20% en la cantidad de fármaco absorbido, una disminución de la concentración plasmática máxima, y un retraso en el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima. Los niveles máximos se alcanzan 1 hora después de la dosificación en el estado de ayuno y 2 horas después de la dosificación con comida. Las respuestas individuales son muy variables. La mayoría de los pacientes que responden al tratamiento con trazodona lo hacen a finales de la segunda semana de tratamiento. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma. Los estudios sobre la distribución de los seres humanos son incompletos, pero en los animales, el fármaco se distribuye principalmente en el hígado, riñones, intestino delgado, pulmones, glándulas suprarrenales y el páncreas, y es capaz de cruzar la barrera sangre-cerebro. La trazodona se excreta en la leche materna. El metabolismo en el hígado es extenso pero ninguno de los metabolitos es farmacológicamente activo. Existe una amplia variación individual en el aclaramiento de la trazodona, que tiene lugar en una forma bifásica. La duración de la primera fase es de 3-6 horas y la de la segunda fase de 5-9 horas. Puede ocurrir en algunos pacientes una acumulación del fármaco en el plasma. La eliminación es principalmente a través de la orina, excretándose alrededor del 75% de la dosis, principalmente en forma de metabolitos, dentro de las 72 horas. Alrededor del 20% se excreta por vía biliar en las heces. Toxicidad: la dosis letal 50 de la trazodona es de 610 mg/kg en el ratón, de 486 mg/kg en ratas y de 560 mg/kg en el conejo.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Para el tratamiento de la depresión mayor o ansiedad generalizada (incluyendo pacientes con esquizofrenia o psicosis): Administración oral: Adultos: Inicialmente, 150 mg/día PO en dosis divididas, aumentando la dosis en 50 mg/día cada 3-4 días, según sea necesario, si bien es preferible una escalada más lenta que puede ser mejor tolerada. La dosis diaria máxima es 400 mg PO/día para pacientes ambulatorios y 600 mg/día PO para los pacientes hospitalizados. La terapia de mantenimiento se debe ser la dosis efectiva más baja. Ancianos y pacientes debilitados: en general, los pacientes de edad avanzada pueden requerir una dosis inicial más baja y un ajuste más lento de la dosis en comparación con los adultos más jóvenes. Adolescentes y los niños de 6-18 años de edad : se recomiendan inicialmente 1.5-2 mg/ kg/día PO en dosis divididas, aumentando gradualmente a intervalos de tres o cuatro días según la tolerancia o la necesidad, hasta un máximo de 6 mg/kg/día PO en dosis divididas sin exceder 400 mg/día PO. Niños < 6 años de edad: El uso seguro y eficaz de la trazodona no ha sido establecido Para el tratamiento del insomnio Administración oral: Adultos: 50 mg PO antes de acostarse. Para el tratamiento adyuvante del alcoholismo Administración oral: Adultos: las dosis de 50-100 mg PO una vez al día disminuyen los deseos de alcohol, la depresión y los síntomas de ansiedad en pacientes con alcoholismo. Para el tratamiento del trastorno de pánico o agorafobia Administración oral: Adultos: Inicialmente, 150 mg/día PO en dosis divididas, aumentando en 50 mg/día cada 3-4 días según la tolerancia y la necesidad. La trazodona en dosis divididas de 300 mg/día disminuye los síntomas de pánico, fobia y ansiedad en pacientes con trastorno de pánico o agorafobia. En comparación con la imipramina y el alprazolam, trazodona no es tan eficaz en el tratamiento de ataques de pánico. Dosis máximas: Adultos: 400 mg/día para pacientes ambulatorios PO, 600 mg/día PO para los pacientes hospitalizados. Ancianos: 400 mg PO/día para pacientes ambulatorios, 600 mg/día PO para los pacientes hospitalizados. Adolescentes: 6 mg/kg/día PO sin exceder los 400 mg PO/día. Niños de 6 a 18 años: 6 mg/kg/día PO sin exceder los 400 mg PO/día. Niños < 6 años: El uso seguro y eficaz no ha sido establecido. Los pacientes con disfunción hepática pueden requerir un ajuste de la dosis de trazodona según la gravedad de la insuficiencia hepática; sin embargo, no hay directrices cuantitativas disponibles Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min: no es necesario un ajuste de la dosis; aclaramiento de creatinina < 50 ml/min: valorar de acuerdo con la respuesta del paciente y la tolerancia. No hay directrices al respecto.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La trazodona está contraindicada en pacientes con sesnibilidad a la trazodona o a cualquier componente se su formulación. La trazodona se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca y arritmias debido a que la trazodona podría inducir arritmias pesar de mostrar un potencial arritmogénico limitado. La trazodona no debe utilizarse durante el período de recuperación después de un infarto de miocardio agudo. La trazodona se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática debido a que el fármaco se podría acumular y podrían aumentar las reacciones adversas. La trazodona y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina y deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal debido a la posible reducción de la excreción y el aumento de los efectos del fármaco. Todos los antidepresivos eficaces pueden transformar la depresión en manía en los individuos predispuestos (por ejemplo, sujetos con trastorno bipolar). La presentación habitual de este efecto es la repentina aparición de insomnio. El antidepresivo debe mantenerse y se debe iniciar la terapia adecuada para el tratamiento de los síntomas maníacos. Las dosis terapéuticas de litio (y, posiblemente, la carbamazepina o valproato) son eficaces en la supresión de este proceso. Todos los antidepresivos se deben utilizar con precaución en pacientes con depresión debido a la posibilidad de ideación suicida. Es esencial la vigilancia estrecha del paciente durante las etapas iniciales de la terapia y la trazodona debe ser prescrita en la menor cantidad consistente con un buen manejo. Las personas mayores generalmente requieren un esquema de dosificación más baja y son más susceptibles a reacciones adversas. Si un paciente anciano es incapaz de tomar un antidepresivo del grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) la trazodona puede ser preferible a un antidepresivo tricíclico debido a la menor incidencia de efectos cardíacos. Los pacientes deben ser advertidos de que tengan cuidado al conducir o manejar maquinaria hasta que sepan cómo les afectará la trazodona Existe una experiencia limitada del uso de la trazodona con la terapia electroconvulsiva (TEC). Se recomienda evitar el uso concomitante de estas terapias.
	La trazodona se clasifica dentro de la categoría Cde riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados en los seres humanos y se deben considerar los beneficios frente a los riesgos. La trazodona se excreta en la leche materna. Aunque no se han documentado problemas durante la lactancia, los beneficios y los riesgos deben ser tomados en cuenta.
	INTERACCIONES El uso concomitante de trazodona y los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO, incluyendo el linezolid), puede dar lugar a una mayor incidencia de efectos secundarios relacionados con la serotonina. El uso concurrente de inhibidores de la monoaminooxidasa y de trazodona debe hacerse con cautela y debe ser evitadas dosis elevadas de cualquiera de los agentes. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar efectos adversos. Los antidepresivos tricíclicos pueden interferir con el efecto antihipertensivo terapéutico de la clonidina. Datos limitados sugieren que una interacción clínicamente significativa se produce entre la trazodona y la clonidina. Hasta que se disponga de más datos, una interacción similar se debe esperar entre la trazodona y el guanabenz o la trazodona y la guanfacina. Varias interacciones pueden ocurrir entre la trazodona y los anticonvulsivos. Los barbitúricos y la carbamazepina inducen las enzimas microsomales hepáticas y pueden aumentar el metabolismo de la trazodona. La trazodona, a su vez, puede disminuir el umbral convulsivo de los anticonvulsivos. Los pacientes pueden requerir dosis mayores de los anticonvulsivos para lograr efectos equivalentes si se añade la trazodona. Adicionalmente, la somnolencia puede ser aditiva cuando la trazodona se administra concomitantemente con barbitúricos, fenitoína, u otros anticonvulsivos. Los depresores del SNC deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben trazodona debido a los efectos aditivos, incluyendo una posible depresión respiratoria o hipotensión. Estos agentes incluyen: barbitúricos, benzodiazepinas, entacapona, etanol, anestésicos generales, algunos bloqueadores H1 (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina), agonistas opiáceos, fenotiazinas, relajantes músculoesqueléticos, ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de uno o ambos fármacos. Debido a los efectos hipotensores aditivos, los pacientes que reciben fármacos antihipertensivos al mismo tiempo que la trazodona puede mostar una hipotensión excesiva: puede ser necesaria la disminución de la dosis del antihipertensivo. La trazodona se ha asociado con una disminución de la respuesta anticoagulante a la warfarina. Se deben vigilar los parámetros de la coagulación y ajustar la dosis de warfarina, según sea necesario. La trazodona inhibe la recaptación de la serotonina, aunque es menos potente que la fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Debido a esta similitud en el mecanismo de acción, los pacientes tratados con buspirona, SSRIs, hierba de San Juan, Hypericum perforatum, antidepresivos tricíclicos, u otros agentes que aumentan los niveles de serotonina de forma concomitante con la trazodona deben ser monitorizados estrechamente por los efectos adversos relacionados con una estimulación serotoninérgica excesiva. Se reportado un caso del síndrome de la serotonina o en un paciente tratado con trazodona después de la adición de la paroxetina. También se han detectado casos de mioclonos, que responden a un antagonista de la serotonina, en pacientes tratados con trazodona a los que se añadió buspirona y haloperidol.
	Se ha descrito un caso de una paciente con Alzeimer tratada con dosis bajas de trazodona, en el que la adición de Ginko biloba provocó un coma. El coma fue revertido mediante la administración de flumazelil, un antagonista de los receptores de benzodiazepinas aunque la trazodona no es activa frente a este tipo de receptores.
	La Comisión E de Alemania y de otros grupos advierten que las sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, incluyendo agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con el laa fitomedicinas kava kava, Piper methysticum o la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica, o el resultado de los mecanismos de acción de aditivos. Debe evitarse el consumno de hierbas medicinales durante el tratamiento con trazodona.
	REACCIONES ADVERSAS Se han reportado casos de priapismo (incluyendo el priapismo del clítoris) en pacientes tratados con trazodona. El priapismo en ocasiones da lugar a un deterioro permanente de la función eréctil o impotencia. Los pacientes deben ser advertidos de esta posibilidad y a discontinuar el medicamento de inmediato y consultar con el médico si se produce esta reacción. Otras anormalidades sexuales incluyen la disfunción de la eyaculación (eyaculación retrógrada o no), la disfunción del orgasmo (anorgasmia), y aumento de la libido. Puede ocurrir hipotensión (7%), incluyendo hipotensión ortostática y síncope (2-4%), durante la terapia con trazodona y se relaciona con la dosis. Los pacientes que toman medicamentos antihipertensivos pueden requerir una reducción de la dosis. Se han comunicado arritmias cardiacas y palpitaciones aunque no son tan comunes durante el tratamiento con trazodona como con los antidepresivos tricíclicos. Hn ocurrido en pacientes con o sin enfermedad cardiaca preexistente contracciones ventriculares prematuras aisladas, s y episodios cortos (3-4 latidos) de taquicardia ventricular. Varios otros cambios en el ECG se han observado durante el tratamiento con trazodona La somnolencia (hasta el 40%) es el efecto secundario más común de la trazodona. Otros efectos sobre el SNC incluyen confusión (5%), mareo (25%), nerviosismo (hasta 15%), fatiga (9%), y dolor de cabeza (15%). Muchos de estos efectos secundarios sobre SNC ocurren durante las primeras semanas de la terapia, y desarrollándose tolerancia después de 1 ó 2 semanas. La administración de la trazodona en ayunas puede aumentar la incidencia de estos efectos. Se ha reportado temblor muscular (5%) y el dolor musculoesquelético (5%) durante el tratamiento con trazodona, probablemente debido a la débil actividad relajante muscular del fármaco La xerostomía (hasta 30%) es un efecto secundario común durante la terapia con trazodona y es debido al bloqueo de los efectos alfa-1 adrenérgicos que se traduce en una acción anticolinérgica. La administración de trazodona con alimentos, lo que reduce la tasa de absorción, puede reducir la incidencia de náuseas / vómitos (10%), junto con otras manifestaciones de malestar gastrointestinal. El estreñimiento ocurre en el 7% de los pacientes La visión borrosa (15%) durante el tratamiento con trazodona puede ser un efecto anticolinérgico. Los pacientes que experimentan cambios oculares deben someterse a un examen oftalmológico. Se ha reportado fotosensibilidad en algunos pacientes durante el tratamiento con trazodona. El mecanismo de esta reacción no se conoce. Igualmente, se han reportado ocasionalmente reacciones alérgicas incluyendo erupción cutánea (no especificada) y prurito. Se han descrito muertes por sobredosis en pacientes que ingirieron simultáneamente trazodona y otras sustancias o cócteles (alcohol, alcohol + diazepam, alcohol + hidrato de cloral, alcohol + amobarbital, alcohol + meprobamato) Las reacciones adversas descritas en casos de sobredosis de trazodona sola han sido priapismo, parada respiratoria, convulsioes y alteraciones del electrocardiograma. No existe un antídoto específico para la trazodona. El tratamiento en casos de sobredosis debe ser de soporte para controlar la hipotensión y la sedación excesivo. Se debe proceder a un lavado de estómago. La diuresis forzada puede ser de utilidad para facilitar la eliminación del fármaco.
	PRESENTACIONES Trazodone Desyrel®, comp. 100 mg Trazodona Purepac comp. 100 m, Trazodona Schein comp. 100 m Drepax, comp.100 mg. Angelini
	REFERENCIAS Janiri L, Hadjichristos A, Buonanno A, et al. Adjuvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol Alcohol 1998;33:362—5. Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, et al. Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. Am J Psychiatry 1987;144:785—7. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. Drug treatment of panic disorder: the comparative efficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. J Clin Psychiatry 1986;47:580—6. Fagiolini A, Comandini A, Catena Dell'Osso M, Kasper S. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs. 2012 Dec;26(12):1033-49 Baughan E, Jawad SS. Effect of overdose of trazodone. BMJ. 1992 Apr 25;304(6834):1114. Galluzzi S, Zanetti O, Binetti G, Trabucchi M, Frisoni GB. Coma in a patient with Alzheimer's disease taking low dose trazodone and gingko biloba. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 May;68(5):679-80 Sheehan DV, Croft HA, Gossen ER, Levitt RJ, Brullé C, Bouchard S, Rozova A. Extended-release Trazodone in Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Psychiatry (Edgmont). 2009 May;6(5):20-33. Camargos EF, Pandolfi MB, Freitas MP, Quintas JL, Lima Jde O, Miranda LC, Pimentel W, Medeiros-Souza P. Trazodone for the treatment of sleep disorders in dementia: an open-label, observational and review study. Arq Neuropsiquiatr. 2011 Feb;69(1):44-9. Morillas-Arques P, Rodriguez-Lopez CM, Molina-Barea R, Rico-Villademoros F, Calandre EP. Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study. BMC Musculoskelet Disord. 2010 Sep 10;11:204. Fagiolini A, Comandini A, Catena Dell'Osso M, Kasper S. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs. 2012 Dec;26(12):1033-49.
	Monografía revisada el 27 de septiembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).