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La tinzaparina es una heparina de bajo peso molecular obtenida por depolimeixaci�n enzim�tica de la heparina de mucosa porcina utilizando una heparinasa de la Flavobacterium heparinum. La molecula de tinzaparina oscila entre 2000�8000 daltons, con un peso molecular medio de 5500�7500 daltons. La actividad media antifactor Xa de la tinzaparina es de 100 IU/mg. La tinzaparina, como otras heparinas de bajo peso molecular producen una respuesta anticoagulante m�s predecible que la heparina est�ndar, lo que refleja una mejor biodisponilidad despu�s de la inyecci�n subcut�nea, una mayor semivida y una aclaramiento independiente de la dosis. La tinzaparina es equivalente o superior a la heparina est�ndar en el tratamiento y prevenci�n de la trombosis venosa profunda TVP y la embolia pulmonar Mecanismo de acci�n: la tinzaparina ejerce sus efectos antitromb�ticos uni�ndose y acelerando la actividad de la antitrombina III, lo que inhibe los factores de la coagulaci�n Xa y IIa (trombina). La tinzaparina es una inhibidor m�s selectivo del factor Xa que la heparina sin fraccionar. En efecto, aunque cualquier pentasac�rido es capaz de inhibir el factor Xa, s�lo las cadenas de m�s de 18 unidades pueden inactivar la trombina ya que se rerquieren largas cadenas para formar un complejo ternario con la heparina, la trombina y la antitrombina. Mientras que la mayoria de las cadenas de la heparina sin fraccionar tienen al menos 18 unidades de sac�rido, en la tinzaparina menos del 50% de las mismas son adecuadas para unirse tanto a la antitrombina como a la trombina. La raz�n de actividad anti-Xa/anti IIa es del 2.8, mientras que la de la heparina sin fraccionar es de aproximadamente 1.2. En cualquier caso, la inhibici�n de la trombina previene la formaci�n de los co�gulos. A las dosis recomendadas, la tinzaparina no tiene ning�n efecto significativo sobre la actividad antiplaquetaria o sobre el tiempo de sangrado. El tiempo parcial de tromboplastina activada es prolongado por dosis terape�ticas de tinzaparina en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, mientras que el tiempo de protrombina es prolongado ligeramente pero suele mantenerse dentro de la normalidad. Como biomarcadar de la actividad de la tinzaparina se puede utilizar la actividad anti-Xa, aunque por regla general no es necesaria una monitorizaci�n de la misma durante un tratamiento rutinario con tinzaparina. En comparaci�n con la heparina sin fraccionar, las heparinas de bajo peso molecular se caracterizan por una uni�n reducida a la vitronectina, lipoprote�nas, fibronectiva, fibrin�geno, factor plaquetario 4 y factor de von Willebrand. Esta reducci�n ocasiona las siguientes diferencias entre ambos tipos de heparina:
Farmacocin�tica: la tinzaparina se administra mediante inyecci�n subcut�nea. La biodfsponibilidad absoluta de la tinzaparina por administraci�n subcut�nea es del 86.7%. La actividad anti-Xa m�xima se obtiene a los 4-5 horas despu�s de la inyecci�n s.c. La semi-vida de eliminaci�n es de 3 a 4 horas. La eliminaci�n es fundamentalmente renal. En los pacientes con disfunci�n renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) o severa (aclaramiento de creatina < 30 ml/min) se observa una reducci�n en el aclaramiento de la tinzaparina, que puede llegar a ser hasta del 24%. A pesar de que la tinzaparina se metaboliza por el h�gado, no se han realizado estudios prospectivos en pacientes con disfunci�n hep�tica INDICACIONES
Administraci�n subcut�nea: adultos 175 UI anri-Xa/kg una vez al d�a durante al menos 6 d�as o hasta que el paciente se encuentre adecuadamente anticoagulado con warfarina durante dos d�as consecutivos (INR al menor de 2). El tratamiento con warfarina se deber� iniciar dentro de los tres primeros d�as del comienzo del tratamiento con tinzaparina. Para calcular el volumen de tinzaparina a inyectar utilizar la f�rmula siguiente: peso del paciente (kg) x 0.00875 ml/kg = volumen (ml) a administrar subcut�neamente
Administraci�n subcut�nea: adultos: se ha comprobado que la administraci�n de 75 UI anti-Xa/kg una vez al d�a es significativamente m�s eficaz en la prevenci�n de la TVP que la dosis de 50 UI anti-Xa/kg. En ambos casos, el tratamiento se inici� 12 horas antes de la intervenci�n y se prolong� durante 7 d�as o hasta que el paciente recucper� la plena movilidad. Tambi�n se ha comprobado que las dosis de 75 UI anti-Xa de tinzaparina son equivalentes a la warfarina en la prevenci�n de la TVP en la sustituci�n de cadera, si bien en este caso, la tinzaparina mostr� una mayor incidencia de sangrados que la warfarina. No se han desarrollado pautas de tratamiento en pacientes con insuficiencia hep�tica. Sin embargo, no parece ser que sean necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficienia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el aclaramiento de tinzaparina disminuye, por lo que se debe usar el f�rmaco con precauci�n. CONTRAINDICACIONES El sangrado es el mayor riesgo asociado a la tinzaparina. Antes de iniciar cualquier tratamiento, se debe descartar la presencia de coagulopat�as. La tinzaparina no se debe utilizar en pacientes con severos des�rdenes de la coagulaci�n tales como hemofilia or p�rpura idiop�tica trombocitop�nica. La tinzaparina est� contraindicada en pacientes con hemorragias activas tales como sangrado gastrointestinal o ictus hemorr�gico en fase activa, enfermedad hemorrágica, etc. La tinzaparina se debe utilizar con precauci�n en cualquier situaci�n en la que exista riesgo de hemorragia como enfermedades endocarditis infecciosa aguda, aneurisma disectante, �lcera p�ptica, ictus no hemorr�gico, diverticulitis, enfermedad gastrointestinal inflamatoria, menstruaci�n, amenaza de aborto, enfermedad hep�tica o renal grave, hipertensi�n no controlada o retinopat�a diab�tica o hipertensiva. Tambi�n se debe utilizar con precauci�n en pacientes que vayan a experimentar cirug�a espinal u oftalmol�gica. Los pacientes deber�n ser cuidadosamente vigilados si se administra tinzaparina durante o inmediatamente despu�s de ina punci�n lumbar, anestesia epiderural o intubaci�n del est�mago. Tambi�n se deber�n vigilar en todos los pacientes tratados con tinzaparina el hematocrito y/o ca�da de la presi�n arterial, y la presencia de hematuria, hematemesis o cualquier otro s�ntoma de sangrado. Igualmente, se controlar�n las plaquetas discontinu�ndose inmediatamente el tratamiento sin el recuento de plaquetas se reduce a < 100.000/mm3. Se han observado casos de trombocitopenia en pacientes tratados con heparina o con heparinas de bajo peso molecular. La tinzaparina est� contraindicada en sujetos con hipersensibilidad a los sulfitos, a las prote�nas porcinas, al alcohol benc�lico y a la heparina. No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes tratados con tinzaparina debido al riego de hemorragias.
La tinzaparina se debe usar con precauci�n en pacientes que se encuentren bajo tratamiento anticoagulante (p.ej. warfarina), terapia antitrombol�tica (alteplasa, reteplasa o estreptoquinasa) o con antiagregantes plaquetarios (aspirina, ticlopidina) o anti-inflmatorios no estero�dicos, debido a una aumento del riesgo de hemorragias. La tinzaparina se debe usar con cautela en los pacientes de la tercera edad y los sujetos con insuficiencia renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min muestran una reducci�n del 24% en el aclaramiento de tinzaparina. En estos casos, puede ser conveniente monitorizar la actividad anti-Xa. Los pacientes que vayan a recibir un tratamiento odontol�gico deber�n advertir al dentista de que se encuentran bajo tratamiento con tinzaparina debido al riesgo de hemorragias durante los procedimientos dentales, |
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La tinzaparina está clasificada dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. En los estudios preclínicos, no se han comprobado efectos teratogénicos de la tinzaparina en los animales de laboratorio, pero no existen estudios controlados en el hombre. Se han descrito casos de muerte fetal en algunas mujeres con embarazo de alto riesgo que fueron tratadas con tinzaparina y un caso de fisura palatina, hipoplasia del nervio óptico y síndrome de Dow. Aunque no se pudo establecer una relación causa-efecto entre estas anormalidades y la tinzaparina, el paciente debe ser advertido del riesgo, si se administra tinzaparina durante el embarazo. La tinzaparina contiene alcohol bencílico que puede cruzar la barrera placentaria y por lo tanto no se debe utilizar durante el embarazo. Se desconoce si la tinzaparina se excreta en la leche materna y por lo tanto se recomienda su uso con precaución durante la lactancia.
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INTERACCIONES No existen interacciones documentadas entre la tinzaparina y otros f�rmacos. Sin embargo, puede existir u riesgo adicional de sangrado si la tinzaparina se adminsitra concomitantemente con antiagregantes plaquetarios, f�rmacos trombol�ticos o anticoagulantes. Adicionalmente, grandes dosis de salicilatos pueden producir trombocitopenia, un factor de riesgo de sangrado. Tambi�n existe un riesgo adicional de sangrado en los pacientes trombocitop�nicos que sean tratados con agentes antineopl�sicos, globulina antitimocito o cloruro de estroncio-89. Los AINES tambi�n incrementan el riesgo de sangrado debido a sus efectos gastrointestinales y su actividad como antiagregantes plaquetarios. Como todos los f�rmacos que inhiben la formaci�n de co�gulos, la tinzaparina puede reducir la eficacia de la terapia fotodin�mica con porfimero o verteporfina. Cuando se utiliza mifepristona para la interrupci�n del embarazo no se debe administrar tinzaparina debido al riesgo de inducci�n de hemorragias graves. Los f�rmacos que producen hipoprotrombinemia aumentan el riesgo de hemorragias cuando se utilizan concomitantemente con anticoagulantes. Algunos de estos f�rmacos son el cefamando, la cefoperazona, el cefotetan, y el loracarbef.
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El Ginkgo biloba se debe utilizar con precauci�n en los pacientes tratatos con tinzaparina. El Ginkgo produce una efectos antiplaquetarios significativos debido a la presencia del ginkgolido-B, un antagonista selectivo el factor activador de las plaquetas (PAF). Se han comunicado casos de aparici�n de hematomas subdurales espont�neos en pacientes tratados con gingko biloba con y sin anticaogulantes.
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El casta�o de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (ticlopidina, aspirina, etc). Los efectos del casta�o de las Indias se deben a la Esculina una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que act�a mediante un mecanismo todav�a desconocido. Se deber�n tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con tinzaparina.
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Pueden producirse efectos aditivos si la tinzaparina se administra en combinaci�n con jenjibre (Zingiber officinale) o ajo (Allium sativum). El jenjibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agregaci�n plaquetaria) y es una agonista de la prostaciclina. El ajo produce unos efectos antiplaquetarios significativos.
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El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de anticoagulantes, incluyendo la tinzaparina, puede aumentar el riesgo de hemorragias.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas m�s serias asociadas al tratamiento con tinzaparina son el sangrado que puede producirse en cualquier sitio. Pueden ser hemorragias peque�as como en las enc�as o hematuria, o pueden ser francas hemorragias. En los ensayos cl�nicos, se observaron hemorragias serias en el 0.8% de los pacientes, incluyendo epistaxis, hemorragias gastrointestinales (melena, hematemesis, hematoquecia), hemorragias intracraneales, hemorragias oculares, hemartrosis, meoptisis, p�rpura, hemorragias rectales y retroperitoneales y hemotomas. Se han comunicad o casos de hematomas en la columna vertebral despu�s de anestesia espinal o epidural de punci�n lumbar. Muchos de los hematomas espinales y epidurales ocasionaron par�lisis de larga duraci�n o permanente. El riesgo de hematomas epidurales o espinales es mayor con el uso de cat�teres postoperatorios o en el caso de punciones traum�ticas o repetidas y en el caso de pacientes tratados concomitantemente con AINES, antiagregantes plaquetarios y otros anticoagulantes. En el caso de observarse una hemorragia seria, se debe discontinuar el tratamiento con tinzaparina. En casos de sobredosis o de hemorragias graves, se puede utilizar una dosis1 mg de protamina por cada 100 UI anti/Xa de tinzaparina administrada. Si a las 2-4 horas el tiempo de tromboplastina parcial activada permaneciera elevado, se puede administrar una segunda infusi�n de protamina de 0.5 mg por cada 100 UI anti-Xa de tinzaparina. Puede desarrollarse dolor, irritaci�n, hematoma y equimosis en los puntos en los que ha practicado la inyecci�n subcut�nea de tinzaparina. En el 16% de los casos aproximadamente, se produce un hematoma en el lugar de la inyecci�n. Se ha observado trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/mm3) en el 1% de los pacientes tratados con tinzaparina y trombocitopenia severa (recuento de plaquetas < 50.000/mm3) en el 0.13%. Tambi�n se ha producido en raras ocasiones coagulaci�n intravascular diseminada en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular incluyendo la tinzaparina. En el 13% de los pacientes se ha observado una elevaci�n de las enzimas hep�ticas que puede llegar a ser de tres veces el valor normal. Este efecto es, usualmente, reversible. Algunas reacciones adversas observadas en > 5% de los casos son: infecci�n del tracto urinario (3.7%), dolor tor�cico inespec�fico (2.3%) cefaleas (1.7%), na�sea/v�mito (1.7%), dolor de esplada (1.5%), fiebre (1.5%) constipaci�n (1.3%), rash (1.2%) y disnea (1.2%). La incidencia de embolia pulmnar (2.3%) en los pacientes tratados con tinzaparina es la misma que la que se observa cuando se utiliza heparina. Otras reacciones adversas menps frecuentes son angina, rask ampolloso, confusi�n, mareos, disuria, rash eritematoso, flatulencia, hipertensi�n, insomnio, priapismo, prurito, taquicardia, tromboflebitis y retenci�n urinaria.
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PRESENTACION Innohep
10000 ui/ml 10 jer 0.25 ml FARMACUSI
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 1 de Junio de 2009. Equipo de Reacción de IQB. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la trombosis venosa profunda aguda sintom�tica con o sin embolia
pulmonar:
