TEGASEROD EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El síndrome del intestino irritable con estreñimiento y el estreñimiento idiopático crónico son ambos trastornos de dismotilidad gastrointestinal inferior. Las investigaciones clínicas han demostrado que tanto las funciones motoras como las sensoriales del intestino parecen estar alteradas en pacientes que sufren de síndrome del intestino irritable (IBS), mientras que en los pacientes con estreñimiento idiopático crónico, la reducción de la motilidad intestinal es la causa predominante de la condición. La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) actúa tanto el sistema nervioso entérico como a nivel intestinal para integrar y procesar información en el intestino. Aproximadamente el 95% de la serotonina se encuentra en el tracto gastrointestinal, almacenado principalmente en las células enterocromafines, y también en los nervios entéricos en los que que actúa como un neurotransmisor. La serotonina ha mostrado estar involucrada en la regulación de la motilidad, la sensibilidad visceral y la secreción intestinal. Las investigaciones sugieren un papel importante de los receptores de la serotonina de tipo 4 (5-HT4) en el mantenimiento de las funciones gastrointestinales en humanos. El ARNm del receptor 5-HT4 ha encontrado en todo el tracto gastrointestinal humano. Mecanismo de acción: el tegaserod (en forma de maleato) es un agonista parcial del receptor 5-HT4 que se une con alta afinidad a los receptores 5-HT4 humano, mientras que no tiene afinidad apreciable por los receptores de 5-HT3 o los receptores de dopamina. Tiene una afinidad moderada por los receptores 5-HT1. El tegaserod, al actuar como un agonista en los receptores neuronales 5-HT4, desencadena la liberación de otros neurotransmisores tales como calcitonina y el péptido relacionado con el gen de las neuronas sensoriales. La activación de los receptores 5-HT4 en el tracto gastrointestinal estimula el reflejo peristáltico y la secreción intestinal, e inhibe la sensibilidad visceral. En estudios in vivo el tegaserod mejora la actividad motora basal y la motilidad alterada normalizando todo el tracto gastrointestinal. La a sensibilidad visceral es también reducida durante la distensión colorrectal en los animales. Farmacocinética: el tegaserod se absorbe rápidamente después de la administración oral y las concentra-ciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente en 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es cerca 10% en condiciones de ayuno. La comida reduce la biodisponibilidad de tegaserod en un 40-65% y la Cmáx en aproximadamente un 20-40%. El tegaserod se une en un 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente la glucoproteína ácida a1. Tras la administración intravenosa, se distribuye ampliamente en los tejidos con un volumen de distribución en el estado estacionario de 368 + 223 L. El tegaserod posee dos vías metabólicas principales. La primera implica una hidrólisis presistémica, catalizada por ácido, en el estómago seguida por oxidación y conjugación, y da por resultado el principal metabolito del tegaserod, el ácido 5-metoxi-indol-3-carboxílico, en forma de glucurónido. El metabolito principal tiene afinidad desdeñable por los receptores 5-HT4. En los seres humanos no se apreció ningún cambio estadísticamente significativo en la exposición sistémica a tegaserod a valores neutros de pH gástrico. La segunda vía metabólica es la glucoronidación directa, que da lugar a la formación de tres-N-glucurónidos isoméricos. In vitro, el tegaserod no inhibe las isoenzimas del citocromo P-450 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A. El principal metabolito humano no inhibe la actividad de ninguna de las isoenzimas del citocromo P-450 anteriores. El aclaramiento plasmático del tegaserod es 77 ± 15 l/h, con una semi-vida terminal estimada (t½) de 11 ± 5 h tras la administración intravenosa. En torno a dos tercios de una dosis administrada por vía oral se excretan inalterados en las heces y el tercio restante, compuesto esencialmente del metabolito principal se elimina en la orina. La farmacocinética del tegaserod es proporcional a la dosis en el intervalo de 2-12 mg administrados dos veces al día durante cinco días, sin una acumulación importante de tegaserod en el plasma. La farmacocinética del tegaserod en los pacientes con síndrome del intestino irritable es comparable a la de los sujetos sanos y similar en los varones y las mujeres. Insuficiencia hepática: En los individuos con insuficiencia hepática leve o moderada (cirrosis hepática), el AUC medio es un 43% más elevado y la Cmáx un 18% más elevada. No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia leve; no obstante, se aconseja cautela a la hora de utilizar el tegaserod en esta población de pacientes. Si bien la insuficiencia leve o moderada no afecta de forma significativa a la farmacocinética del tegaserod, puede resultar un deterioro de la función hepática (cuyos indicadores son la concentración reducida de albúmina plasmática y la concentración elevada de ácidos biliares de tipo dihidroxi/trihidroxi) cuando existe una elevada exposición al tegaserod. No se han estudiado los efectos del tegaserod en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave y, por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Insuficiencia renal: No se ha observado cambio alguno en la farmacocinética de tegaserod en individuos con insuficiencia renal grave y necesidad de hemodiálisis (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min). No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se aconseja el uso del tegaserod en los pacientes con insuficiencia renal grave dado que el AUC del metabolito principal M29 puede ser hasta diez veces superior. Toxicidad: en una serie de estudios de seguridad preclínica con varias especies animales el tegaserod no reveló signos de toxicidad sistémica ni de toxicidad de órganos efectores. Se observaron efectos preclínicos únicamente con exposiciones muy superiores a la exposición humana máxima, lo cual reviste poco interés clínico. El tegaserod no fue carcinogénico en ratas con dosis mayores de 180 mg/kg por día (93 a 111 veces la dosis máxima recomendada en humanos. El tegaserod fue genotóxico en la prueba "in vitro" de aberración cromosómical de las células fibroblásticas de hámster chino. No se vieron efectos sobre la fertilidad o desempeño de la reproducción en ratas hembras o machos tratados con tegaserod.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Síndrome del intestino irritable: El tegaserod está indicado para el tratamiento a corto plazo del síndrome del intestino irritable (SII) en mujeres cuyo principal síntoma es la constipación. Administración oral: Adultos: la dosis recomendada del tegaserod maleato es de 6 mg dos veces al día antes de las comidas durante 4 a 6 semanas. En las mujeres que no responden al tratamiento, puede considerarse un tratamiento adicional de 4 a semanas Constipación ideopática crónica: El tegaserod está indicado para el tratamiento de constipación crónica ideopática en mujeres menores de 65 años de edad. Administración oral: Adultos: la dosis recomendada del tegaserod maleato es de 6 mg dos veces al día antes de las comidas durante 4 a 6 semanas. En las mujeres que no responden al tratamiento, puede considerarse un tratamiento adicional de 4 a semanas

	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El tegaserod está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación Excepto bajo circunstancias especiales esta medicación no debe ser usada cuando existen los siguientes problemas médicos: • Dolor abdominal, nuevo o empeoramiento del existente (descontinuar la terapia inmediatamente). • Adhesión abdominal. • Historia de obstrucción intestinal. • Enfermedad de la vesícula biliar asintomática. • Daño hepático, moderado o severo. • Daño renal severo. • Sospecha de disfunción del esfínter de Oddi • Diarrea : se han reportado consecuencias serias de diarrea, incluyendo hipovolemia, hipotensión y síncope con el uso de tegaserod; en algunos casos; se requirió hospitalización para la hidratación del paciente. El tegaserod debe ser discontinuado inmediatamente en pacientes que desarrollan hipotensión o síncope; el uso no debe ser iniciado en pacientes diarrea vigente o frecuente. En el caso de colitis isquémica el paciente debe ser monitorizado para detectar sangrado rectal, diarrea sanguinolenta o aumnto del dolor abdominal. Se debe descontinuar el tegaserod inmediatamente en pacientes que desarrollen esos síntomas y debiendo ser evaluados rápidamente con pruebas de diagnóstico adecuadas. El tratamiento no debe aplicarse a pacientes en los que de desarrollen conclusiones consistentes de colitis isquémica. Los pacientes de 65 años o mayores que recibieron tegaserod experimentaron una alta incidencia de diarrea y discontinuación debido a la diarrea mayor en relación con los pacientes menores de 65 años. Tegaserod no es indicado para pacientes con constipación crónica ideopática de 65 o mayores de 65 años.
	El tegaserod se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Si conocen datos sobre un número limitado (n=15) de mujeres embarazadas expuestas al medicamento que indican que el tegaserod carece de efectos adversos durante el embarazo o sobre la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha, no se dispone de más datos epidemiológicos significativos. Los estudios en animales no evidencian efectos nocivos directos o indirectos en el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal. No obstante, dados los escasos antecedentes de uso en el ser humano, no se recomienda la administración del tegaserod durante el embarazo. El tegaserod se excreta en la leche de las ratas lactantes y el cocientede sus concentraciones leche/plasma es elevado. Como el tegaserod puede excretarse también en la leche humana, no debe recetarse a mujeres durante la lactancia.
	INTERACCIONES Los datos de los estudios "in vitro" con tegaserod no señala ninguna inhibición de las isoenzimas CYPP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4del citocromo P-450. No puede ser excluída una inhibición de CYP1A2 y CYP2D6. No se observaron interacciones clínicamente relevantes fármaco-fármaco con dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orales, teofilina y warfarina. Alteraciones del valor de laboratorio: La alanina aminotransferasa o aspartasa aminotransferasa pueden mostrar valores incrementados) al igual que la bilirrubina en suero.
	REACCIONES ADVERSAS Los pacientes que experimenten diarrea severa o empeoramiento del dolor abdominal (no típico de los síntomas del síndrome del intestino irritable) durante la terapia con tegaserod deben contactarse con el profesional al cuidado de su salud. Se ha observado un incremento de cirugías abdominales en los pacientes tratados con tegaserod (0,3%) cuando se comparó al tratamiento de pacientes con placebo (0,2%). Existió un disbalance numérico en colecistectomías en el grupo tratado con tegaserod. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal existente entre las cirugías y el tegaserod. Las reacciones adversas descritas en los estudios clínicos incluyen: Incidencias más frecuentes: Dolor abdominal (dolor de estómago), o diarrea. Incidencia menos frecuente: mareos o edema facial (hinchazón o ampulosidad de la cara), sofocación (sensación de calor, enrojecimiento de la cara, cuello, brazos y ocasionalmente sobre el pecho), prurito (comezón de piel). Incidencia no determinada: cálculos biliares (dolor de estómago severo con náuseas y vómitos); colecistitis (indigestión; dolor de estómago; náusea severa; vómitos) con transaminasas elevadas; intestino gangrenoso (diarrea sanguinolenta; nuevo o empeoramiento del dolor abdominal; sangrado rectal); isquemia mesentérica (dolor abdominal, usualmente después de comer los alimentos; constipación, diarrea; náusea; vómitos); sangrado rectal (heces negras o heces oscuras; sangre en heces); espasmo del esfínter de Oddi (dolor de estómago severo con náusea y vómitos) o síncope (mareos). Las reacciones adversas que indican la necesidad de atención médica si continúan o son muy molestas incluyen: Incidencias más frecuentes: Flatulencia (embalonamiento, sensación de llenura, exceso de aire o gas en el estómago o intestino), dolor de cabeza o náusea. Incidencia menos frecuentes o raras: Artropatía (enfermedad o anormalidad de las articulaciones), dolor de espalda; dolor de pierna o migraña (dolor de cabeza severa y punzante).
	Los efectos clínicos de la sobredosis son dolorabdominal (dolor de estómago), diarrea; flatulencia (sensación de llenura, exceso de aire o gas en el intestino o estómago); dolor de cabeza; hipotensión ortostática (heladas, sudor frío; confusión; mareos, pérdida de lucidez cuando se cambia de posición para echarnos o para descansar); náusea; vómitos. Debido a su gran volumen de distribución y gran porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que el tegaserod sea eliminado mediante diálisis. En caso de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomático y de apoyo apropiado.
	PRESENTACION ZELMAC comp. 2 y 6 mg, NOVARTIS
	El 30 de marzo de 2007, la FDA notificó a los profesionales sanitarios y los pacientes que Novartis había acordado suspender la comercialización de tegaserod para el tratamiento a corto plazo de las mujeres con síndrome del intestino irritable con estreñimiento y para los pacientes menores de 65 años de edad con estreñimiento crónico. El análisis de los datos de seguridad agrupado proceddentes de 29 ensayos clínicos con más de 18.000 pacientes mostró un exceso en el número de eventos adversos cardiovasculares graves, incluyendo angina de pecho, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, en pacientes tratados con tegaserod en comparación con los pacientes que tomaron placebo.
	REFERENCIAS Kim YS, Choi SC, Park JM, Choi CH, Lee DH, Son HJ, Sung IK, Jeong JJ, Lee JS, Shim KN, Lee KJ, Hong SJ, Choi MG; IBS Club of the Korean Society of Neurogastroenterology and Motility. The effect of tegaserod on symptoms and quality of life in korean women with irritable bowel syndrome with constipation.J Neurogastroenterol Motil. 2010 Jan;16(1):61-7 Al-Judaibi B, Chande N, Gregor J. Safety and efficacy of tegaserod therapy in patients with irritable bowel syndrome or chronic constipation. Can J Clin Pharmacol. 2010 Winter;17(1):e194-200 Nasr I, Rao SS, Attaluri A, Hashmi SM, Summers R. Effects of tegaserod and erythromycin in upper gut dysmotility: a comparative study.Indian J Gastroenterol. 2009 Jul-Aug;28(4):136-42. Layer P, Keller J, Loeffler H, Kreiss A. Tegaserod in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) with constipation as the prime symptom. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):107-18 Thumshirn M, Fruehauf H, Stutz B, Tougas G, Salter J, Fried M. Clinical trial: effects of tegaserod on gastric motor and sensory function in patients with functional dyspepsia.Aliment Pharmacol Ther. 2007 Nov 15;26(10):1399-407.
	Monografía creada el 23 de enero de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).