DESCRIPCION

La saxagliptina + metformina (Sx+M) es una asociación de saxagliptina, un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa 4 (DDP-4) con propiedades hipoglucemiantes y de metformina, un fármaco que reduce la resistencia insulínica. Se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente mediante la dieta y el ejercicio.

Mecanismo de acción: la Sx+M combina dos fármacos hipoglucemiantes que actúan por dos mecanismos distintos y complementarios. En respuesta a las comidas se liberan en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado las incretinas, unas hormonas como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Estas hormonas provocan la liberación de la insulina de las células beta pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa, pero se inactivan por la enzima DPP-4 en cuestión de minutos. La GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón de las células alfa del páncreas, reduciendo la producción de glucosa hepática. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 se reducen, pero la respuesta de la insulina a GLP-1 se conserva. La saxagliptina es un inhibidor competitivo de la DPP-4 que retrasa la inactivación de las hormonas incretinas, lo que aumenta sus concentraciones sanguíneas y la reducción de las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandial de una manera dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. Al no estimular la secreción de insulina no produce hipoglucemia. La metformina actua por tres mecanismos: por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenolisis en el músculo, aumentando ligeramente la sensibilidad a la insulina al mejorar la captación y utilizacion periféricas de glucosa, y retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno-sintetasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4). En humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos beneficiosos sobre el metabolismo lipídico. La metformina reduce los valores de colesterol total, de las LDLs y de los triglicéridos.

Farmacocinética: se ha estudiado la bioequivalencia de la asociación Sx+M y el efecto de los alimentos sobre la misma en comparación con cada uno de los ingredientes por separado. Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostró que la asociación Sx+M en comprimidos es bioequivalente a la coadministración de las dosis correspondientes de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada en comprimidos individuales en condiciones de alimentación.

La farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo, saxagliptina 5-hidroxi fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los valores de la Cmax y el AUC de la saxagliptina y de su metabolito activo aumentaron de forma proporcional en el rango de dosis de 2,5 a 400 mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, los valores medios del AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 78 ng*h/ml y 214 ng*h/ml, respectivamente. Los valores de Cmax en plasma correspondientes fueron 24 ng/ml y 47 ng ml, respectivamente.

No observó ninguna acumulación apreciable de saxagliptina o de su metabolito activo se con la administración repetida una vez al día, en cualquier nivel de dosis.

La Cmax de la metformina de liberación prolongada se alcanza a las 7 horas oscilando entre de 4 a 8 horas. En el estado estacionario, la AUC y Cmax son algo menos que proporcionales a la dosis de metformina de liberación prolongada dentro del intervalo de 500 a 2000 mg. Después de la administración repetida de la metformina de liberación prolongada, la metformina no se acumula en el plasma.

La metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático. Los niveles plasmáticos máximos de metformina en comprimidos de liberación prolongada son aproximadamente un 20% menores en comparación con la misma dosis de comprimidos de metformina de liberación inmediata; sin embargo, el grado de absorción (medido por el AUC) es similar entre los comprimidos de liberación prolongada y los comprimidos de liberación inmediata.

Las concentraciones máximas después de la dosis de 5 mg de saxagliptina una vez al día se obtuvieron 2 horas después de la administración, siendo de 4 horas para su metabolito activo. La administración con una comida alta en grasa resultó en un aumento de la Tmax de saxagliptina de aproximadamente 20 minutos, en comparación con condiciones de ayuno. Hubo un aumento del 27% en el AUC de la saxagliptina cuando se administró con una comida en comparación con condiciones de ayuno. Sin embargo, los alimentos no tienen ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de la saxagliptina cuando se administra en la combinación Sx+M.

Después de una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la Cmax se alcanza a las 7 horas oscilando entre 4 a 8 horas. Aunque el grado de absorción de metformina (medida por el AUC) desde el comprimido de metformina de liberación prolongada se incrementa en aproximadamente 50% cuando se administra con alimentos, el efecto no es significativo sobre las Cmax y Tmax. Tanto las comidas altas y bajas en grasa tuvieron el mismo efecto sobre la farmacocinética de metformina de liberación prolongada. Los alimentos no tienen efecto significativo sobre la farmacocinética de metformina cuando se administra en forma de comprimidos en la asociación Sa+M.

"In vitro" la unión de la saxagliptina y de su metabolito activo a las proteínas del suero humano es despre-ciable. Por lo tanto, no se que espera que cambios en los niveles de proteínas en la sangre en varios estados de enfermedad (por ejemplo, alteraciones renal o hepática) puedan alterar la disposición de la saxagliptina.

No se han realizado estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de dosis orales únicas de metformina de liberación inmediata 850 mg es de 654 ± 358 L. La metformina se une a las proteínas plasmáticas de forma insignifican-te, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en más del 90% a las proteínas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente como una función del tiempo.

El metabolismo de saxagliptina es mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El princi- pal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor de la DPP-4, que es la mitad de potente que la saxagliptina. Por lo tanto, inhibidores e inductores fuertes del CYP3A4/5 alterarán la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo.

Estudios realizados con dosis únicas por vía intravenosa en sujetos sanos demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y que no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los seres humanos) o excreción biliar.

La saxagliptina se elimina por las rutas renal y hepática. Después de una dosis única de 50 mg de ¹⁴C-saxagliptina, el 24%, 36% y 75% de la dosis se excreta en la orina como saxagliptina o su metabolito activo. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (~ 230 ml/min) fue mayor que la tasa media estimada de filtración glomerular (~ 120 ml / min), lo que sugiere cierta excreción renal activa. Un total de 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces, lo que representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis /o el medicamento no absorbido del tracto intestinal. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la semi-vida media plasmática terminal (t1/2) de la saxagliptina y de su metabolito activo fue de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente.

El aclaramiento renal de la metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de este fármaco. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal en las primeras 24 horas, con una semi-vida de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la semi-vida de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que los eritrocitos pueden ser un compartimiento de distribución.

Pacientes con la función renal disminuída: en pacientes con función renal disminuida (basado en el aclaramiento de creatinina medido), la semi-vida en sangre de la metformina en el plasma se prolonga y el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente a la disminución del aclaramiento de creatinina. El uso de metformina en pacientes con insuficiencia renal aumenta el riesgo de acidosis lactica. Debido a que la asociación Sx+M contiene metformina, este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática. El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica.

Toxicidad: la saxagliptina produjo cambios adversos en la piel de las extremidades de macacos cangrejeros (costras y/o ulceración de la cola, dedos, escroto y/o la nariz). Las lesiones cutáneas fueron reversibles con las dosis 20 veces la dosis humana máxima recomendada, pero en algunos casos fueron irreversibles y necrotizantes en las exposiciones más altas. No se observaron cambios adversos en la piel a exposiciones similares a (1-3) veces la dosis humana de 5 mg. No se han detectado correlaciones clínicas de las lesiones cutáneas en los monos en los ensayos clínicos en humanos con saxagliptina.

No se han realizado estudios en animales con Sx+M para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o alteraciones de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en los hallazgos de los estudios con saxagliptina y metformina individualmente: La saxagliptina no indujo tumores en ratones (50, 250, y 600 mg / kg) o ratas (25, 75, 150, y 300 mg / kg) a las dosis más altas evaluadas. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes a aproximadamente 870 (machos) y 1165 (hembras) veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada de 5 mg/día. En ratas, la exposición fue aproximadamente de 355 (varones) y 2217 (hembras) veces dosis humana máxima recomendada.

Se han realizado estudios de carcinogénesis en ratas (duración de 104 semanas) y ratones (duración de 91 semanas) con dosis de hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina, ya sea en ratones machos o hembras. Hubo, sin embargo, un aumento de la incidencia de pólipos uterinos benignos del estroma de las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

La saxagliptina no fue mutagénico o clastogénico con o sin activación metabólica en el ensayo bacteriano "in vitro" de Ames, en el ensayo en linfocitos humanos primarios, en el ensayo oral "in vivo" de micronúcleos en ratas, en el ensayo "in vivo" de reparación del ADN en ratas y en un estudio citogenético in vivo/in vitro en linfocitos de sangre periférica de rata. El metabolito activo no fue mutagénico en el ensayo "in vitro"de Ames.

Tampoco se observaron evidencias de potencial mutagénico de la metformina en las siguientes pruebas: "in vitro" test de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), o la prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados en el ensayo "in vivo" de micronúcleos de ratón también fueron negativos.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg / kg/día, lo que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes tipo 2

Las dosis de Sx+M deben individualizarse en función de actual régimen el paciente, de la eficacia y la tolerabilidad. La dosis de Sx+M debe administrarse generalmente una vez al día con la cena.

Estas disponibles las siguientes dosis de Sx+M:

- saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada 5 mg/500 mg.

- saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada 5 mg/1000 mg.

- saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada 2. 5 mg/1000 mg

La dosis inicial recomendada de Sx+M en pacientes que necesitan 5 mg de saxagliptina y que no se encuen-tran en tratamiento con metformina es de 5 mg de saxagliptina/500 mg de metformina de liberación prolon-gada una vez al día con el aumento de la dosis gradualmente para reducir los efectos secundarios gastro-intestinales debido a la metformina.

En los pacientes tratados con metformina, la dosis de Sx+M debe proporcionar metformina a la dosis que ya está siendo tomada, o la dosis terapéuticamente apropiada más cercana. Después de un cambio de metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe supervisarse de cerca y hacer ajustes en la dosis en consecuencia.

Los pacientes que necesitan 2,5 mg de saxagliptina en combinación con metformina de liberación prolongada pueden ser tratados con Sx+M 2.5 mg/1000 mg.

La dosis máxima diaria recomendada es de 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada.

No se han realizado estudios examinando específicamente la seguridad y eficacia de Sx+M en pacientes previamente tratados con otros medicamentos antidiabéticos. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo debe realizarse con cuidado y con un seguimiento adecuado debido a que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La Sx+M está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la metformina o a la saxgliptina caracte-rizada por anafilaxis, angioedema o enfermedades exfoliativas de la piel. También está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, niveles de creatinina sérica = 1,5 mg / dL para los hombres, = 1,4 mg / dL para las mujeres, o aclaramiento de creatinina anormal) que puede resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular (infarto agudo de miocardio y septicemia. Igualmente está contraindicada en casos de acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética que debe ser tratada con insulina.

La acidosis láctica es una complicación metabólica poco frecuente, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con Sx+M. Cuando se produce, es fatal en aproxima-damente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, cuando se produce una hipoperfusión tisular importante y en la hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre ( > 5 mmol/L), disminución del pH de la sangre, perturbaciones de los electrolitos con un aumento del anión gap (diferencia entre aniones y cationes), y un aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina son generalmente más de 5 mg/ml. La incidencia de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (en 1000 pacientes-año aproximadamente 0,03 casos, con aproximadamente 0.015 casos mortales en 1000 pacientes-año). En ensayos clínico con más de 20.000 pacientes-año de exposición a la metformina, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos quirúrgicos concomitantes y/o múltiples medicaciones. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular los que tienen insuficiencia cardíaca congestiva inestable que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, reducirse significativamente mediante la supervisión periódica de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima eficaz de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañada de una cuidadosa monitorización de la función renal. El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes de 80 o más años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no se encuentra reducida, ya que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, la metformina debe interrumpirse de inmediato en presencia de cualquier estado asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, la metformina general debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol al tomar metformina ya que el alcohol potencia los efectos de clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, la metformina debe suspenderse temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.

La aparición de acidosis láctica a menudo es sutil y va acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y malestar abdominal inespe-cífico. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la posible importancia de dichos síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si se presentan. La metformina debe suspenderse hasta que se aclare la situación. La determinación de los electrolitos séricos, cetonas, glucosa en la sangre, y si están indicados, el pH sanguíneo, los niveles de lactato, e incluso los niveles de metformina en la sangre puede ser útil. Una vez que se estabiliza a un paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, los sintomas gastrointestinales síntomas, que son comunes al inicio del tratamiento, son poco probables.

En los pacientes que toman metformina los niveles de lactato en plasma venoso en ayunas por encima del límite superior de la normalidad, pero menos de 5 mmol/L no indican necesariamente una acidosis láctica inminente y pueden ser explicables por otros mecanismos, tales como un mal control de la diabetes, la obesidad, una vigorosa actividad física o problemas técnicos en el manejo de la muestra.

La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis.

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica bajo tratamiento con metformina, el fármaco debe interrumpirse inmediatamente e instituirse rápidamente medidas generales de apoyo. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Este tratamiento a menudo resulta en la rápida reversión de los síntomas y la recuperación del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento con Sx+M, y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de insuficiencia renal (por ejemplo, personas de edad avanzada), la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y la medicación debe ser interrumpida si existe evidencia de insuficiencia renal.

El uso de metformina en pacientes con deterioro de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Por lo tanto, la Sx+M no está recomendada en pacientes con insuficiencia hepática.

Ciertos individuos (aquellos con insuficiencia en la absorción de vitamina B12 o calcio) parecen estar predis-puestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, pueden ser útiles las med-iciones rutinarias de vitamina B12 sérica a intervalos de 2 a 3 años.

El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol mientras reciben Sx+M.

El uso de Sx+M debe suspenderse temporalmente si se va a llevar a cabo cualquier procedimiento quirúrgico (excepto los procedimientos menores no asociados con una ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se ha reanudado y la función renal se ha evaluado como normal.

Los fármacos administrados concomitantemente que puedan afectar la función renal o dar lugar a una alteración hemodinámica significativa o que puedan interferir con la disposición de la metformina, tales como fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal, deben utilizarse con precaución.

Los estudios radiológicos con materiales intravasculares de contraste yodados pueden conducir a la alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por lo tanto, en los pacientes en los que se haya previsto un estudio de este tipo, la Sx+M se debe interrumpir se temporalmente en el momento de o antes del procedimiento, y retenida durante 48 horas posteriores al procedimiento, restituyéndose sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y se encuentre normal.

Se han asociado con acidosis láctica el colapso cardiovascular (shock), insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia que también pueden causar azotemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en pacientes bajo terapia con Sx+M, el medica-mento debe interrumpirse de inmediato.

Después de su comercialización ha habido informes de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con saxagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con saxagliptina, y en algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir Sx+M, evaluar otras causas potenciales del evento y estable-cer un tratamiento alternativo para la diabetes. Tenga precaución en pacientes con antecedentes de angioedema a otro inhibidor de dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4), ya que se desconoce si estos pacientes estarán predispuestos a angioedema con Sx+M.

Se ha descrito una grave e incapacitante artralgia en pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de los síntomas después de la iniciación de la terapia con estos medicamentos varió desde un día hasta años. Los pacientes experimentaron un alivio de los síntomas tras la interrupción de la medicación. Un subconjunto de los pacientes experimentaron una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo fármaco inhibidor de la DPP-4 o uno diferente. Considere inhibidores de la DPP-4 como una posible causa para el dolor severo en las articulaciones y suspenda la medicación. No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de una reducción del riesgo macrovascular con SX+M.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con SX+M o con sus componentes individuales.

La administración concomitante de saxagliptina y metformina a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis, no mostró ser embrioletal o teratogénica en ninguna de las especies cuando se probó a dosis que producen exposiciones sistémicas (AUC) hasta 100 y 10 veces el máximo recomendado para la saxagliptina (5 mg) y la metformina (2000 mg), respectivamente en las ratas y 249 y 1.1 veces la dosis máxima humana en los conejos. En las ratas, la toxicidad durante el desarrollo se limitó a una mayor incidencia de costillas onduladas. La toxicidad materna asociada se limitó a decrementos del peso del 11% a 17% en el transcurso del estudio, y a reducciones en el consumo de alimentos. En los conejos, la coadministración no fue bien tolerada en un subconjunto de las madres (12 de 30), con resultado de muerte, aborto o moribundez. Sin embargo, entre las madres supervivientes con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones marginales en el peso corporal en el transcurso de los días de gestación 21 a 29. En los fetos, la la toxicidad del desarrollo asociada se limitó a disminuciones del peso corporal fetal del 7%, y una baja incidencia de retraso en la osificación del hioides fetal.

Por su parte, la saxagliptina no fue teratogénica en ninguna de las dosis ensayadas cuando se administró a ratas y conejas preñadas durante los períodos de organogénesis. Se produjo una osificación incompleta de la pelvis y un cierto retraso en el desarrollo, en ratas a una dosis de 240 mg/kg, (aproximadamente 1503 y 66 veces la exposición humana a la saxagliptina y su metabolito activo, respectivamente). Se observó una toxicidad materna y un peso fetal reducido con 7986 y 328 veces la exposición humana recomendada pana para la saxagliptina y su metabolito activo, respectivamente. Se produjeron variaciones esqueléticas menores en conejos a dosis tóxicas para la madre de 200 mg/kg, o aproximadamente 1432 y 992 veces la dosis humana.

La saxagliptina administrada a ratas hembras a partir del día 6 de gestación hasta el día 20 de la lactancia resultó en una disminución del peso corporal en las crías machos y hembras sólo con las dosis tóxicas para la madre (exposiciones 1629 y 53 veces de la saxagliptina y de su metabolito activo). No se observó toxicidad funcional o de comportamiento en las crías de ratasadministrados con cualquier dosis saxagliptina.

La saxagliptina atraviesa la placenta después de su administración a ratas embarazadas.

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día, lo que representa una exposición de la dosis diaria humana alrededor de 2 y 6 veces la dosis máxima recomendada de 2000 mg. La determinación de las concentraciones fetales mostró la existencia de una barrera placentaria parcial a la metformina.

No se han realizado estudios en animales durante la lactancia con los componentes combinados de Sx+M. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto saxagliptina y metformina se secretan en la leche de ratas lactantes.

No se sabe si la saxagliptina o metformina se secretan en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Sx+M a una mujer lactante.

INTERACCIONES

Estudios "in vitro" han mostrado que la saxagliptina y su metabolito activo no inhiben las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, ni inducen las CYP1A2, 2B6, 2C9, 3A4. Por lo tanto, no se espera que la saxagliptina pueda alterar el aclaramiento metabólico de fármacos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. La saxagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), pero no es un inhibidor o inductor significativo de la P-gp.

Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina , procainamida, quinidina, quinina , ranitidina, triamteren, trimetoprim, o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal, teóricamente tienen el potencial para interaccionar con metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Esta interacción entre la metformina y cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (a excepción de la cimetidina), se recomienda la monitorización del paciente y cuidadoso ajuste de la dosis de la medicación en pacientes que son tratados con medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema de secreción tubular renal proximal.

REACCIONES ADVERSAS

En los pacientes tratados con la combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata (Sx+M), ya sea como saxagliptina complemento a la terapia con metformina de liberación inmediata o como coadminis-tración en pacientes sin tratamiento previo, la diarrea fue el único evento relacionado con el sistema gastrointestinal que se produjo con una incidencia del 5 % en cualquier grupo de tratamiento en ambos estudios. En el grupo tratado con saxagliptina complemento a la metformina de liberación inmediata, la incidencia de diarrea fue de 9.9%, 5.8% y 11.2% en los grupos de saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, y placebo, respectivamente. Cuando la saxagliptina y la metformina de liberación inmediata se administraron conjuntamente en pacientes sin tratamiento previo, la incidencia de diarrea fue de 6,9% en el grupo de metformina de liberación inmediata + saxagliptina 5 mg + y 7,3% en el grupo de liberación inmediata placebo + metformina.

En un ensayo clínico controlado comparando un tratamiento adicional de saxagliptina 5 mg a la glipizida en pacientes inadecuadamente controlados con metformina en monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue del 3% (19 eventos en 13 pacientes) con saxagliptina 5 mg frente a 36,3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. La hipoglucemia sintomática no apareció en ninguno de los pacientes tratados con saxagliptina y sí en 35 pacientes tratados con glipizida (8,1%) (p <0,0001).

En el estudio de la saxagliptina como complemento la insulina, la incidencia general de hipoglucemia fue del 18,4% para la saxagliptina 5 mg y 19,9% para el placebo. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia sintomática fue mayor con saxagliptina 5 mg (5,3%) frente a placebo (3,3%). Entre los pacientes que usan insulina en combinación con la metformina, la incidencia de hipoglucemia sintomática fue 4,8% con saxa-gliptina frente a 1,9% con placebo.

Se han descrito eventos relacionados con la hipersensibilidad, tales como urticaria y edema facial en el 1,5%, 1,5% y 0,4% de los pacientes que recibieron saxagliptina 2.5 mg, 5 mg de saxagliptina y placebo, respec-tivamente. Ninguno de estos eventos requirió hospitalización o fue reportado como peligroso para la vida de los pacientes. Uno de los pacientes tratados con saxagliptina en este análisis combinado tuvo que suspender el tratamiento debido a una urticaria generalizada y edema facial.

En el conjunto de estudios clínicos se han descrito 6 casos de tuberculosis (0,12%) entre los 4959 pacientes tratados con saxagliptina (1.1 por 1000 pacientes-año) Dos de estos seis casos fueron confirmados con pruebas de laboratorio. Los casos restantes tenían una información limitada o tenían diagnóstico presuntivo de tuberculosis. Ninguno de los seis casos se produjo en los Estados Unidos o en Europa Occidental. Uno de los casos ocurrió en Canadá en un paciente originario de Indonesia, que había visitado recientemente Indonesia. La duración del tratamiento con saxagliptina hasta el diagnóstico de la tuberculosis varió desde 144 hasta 929 días. Un paciente mostró linfopenia antes de la iniciación de la saxagliptina que se mantuvo estable durante todo el tratamiento con saxagliptina. No ha habido informes de casos espontáneos de tuberculosis asociados al uso de saxagliptina. La causalidad no ha sido establecida y hay muy pocos casos hasta la fecha para determinar si la tuberculosis se relaciona con el uso de saxagliptina.

Se ha descrito un caso de posible infección oportunista en un paciente tratado con saxagliptina que desarrolló sospecha de sepsis de transmisión alimentaria po Salmonela fatal después de aproximadamente 600 días de tratamiento con saxagliptina. No ha otros habido informes de infecciones oportunistas asociadas con el uso de saxagliptina.

Se ha descrito con saxagliptina una disminución media relacionada con la dosis en el recuento absoluto de linfocitos. Desde una línea base media absoluta de linfocitos de aproximadamente 2.200 células/microlitro, se observaron descensos medios de aproximadamente 100 y 120 células/microlitro con saxagliptina 5 mg y 10 mg, respectivamente. Se observaron efectos similares cuando la saxagliptina 5 mg y la metformina se administraron conjuntamente en pacientes sin tratamiento previo en comparación con placebo y metformina mientras que no hubo diferencia alguna para la saxagliptina 2.5 mg en comparación con el placebo. La proporción de pacientes que mostraron un recuento de linfocitos < 750 células/microlitro fue de 0,5%, 1,5%, 1.4% y 0.4% en la saxagliptina 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, y el grupo placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, no se observó recurrencia con la exposición repetida a la saxagliptina aunque algunos pacientes tuvieron disminuciones recurrentes la reintroducción del fármaco que dieron lugar a la interrupción de la saxagliptina. Las disminuciones en el recuento de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas clínicamente relevantes. La dosis saxagliptina 10 mg no es una dosificación aprobada. Se desconoce la importancia clínica de esta disminución en el recuento de linfocitos relación con el placebo. Cuando esté indicado clínicamente, tal como en presencia de una infección inusual o prolongada, de debe llevar a cabo un recuento de linfocitos. El efecto de la saxagliptina en el recuento de linfocitos en pacientes con anormali-dades de linfocitos (por ejemplo, en casos de SIDA) es desconocido.

La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Se recomienda la medición de los parámetros hematológicos de forma anual en pacientes tratados con Sx+M y cualquier anormalidad aparente deberían investigarse adecuadamente.

En un ensayo clínico controlado en el que se administró saxagliptina una vez al día por vía oral en sujetos sanos con dosis de hasta 400 mg al día durante 2 semanas (80 veces la dosis máxima recomendada) no tuvo reacciones adversas relacionadas con la dosis y ni ningún efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc o el corazón.

En el caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de soporte adecuado según sea el estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito activo se eliminan por hemodiálisis (23% de la dosis de más de 4 horas).

Se han descrito sobredosis de clorhidrato de metformina, incluyendo la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se observó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos En el 32% de los casos de sobredosis se originó una acidosis láctica . La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 ml / min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación del fármaco acumulado en los pacientes en los que se sospeche la sobredosis de metformina.

PRESENTACION

• KOMBIGLYCE, 5/500 mg saxagliptina/metformina comp. de liberación sostenida
• KOMBIGLYCE, 5/1000 mg saxagliptina/metformina comp. de liberación sostenida
• KOMBIGLYCE, 2.5/1000 mg saxagliptina/metformina comp. de liberación sostenida

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