ROPIVACAINA EN VADEMECUM
 

ROPIVACAINA

Nota

DESCRIPCION

La ropivacaína es un anestésico local de acción prolongada, tipo amida. Su estructura y farmacocinética son similares a los de la bupivacaína, pero la ropivacaína parece ser menos arritmogénica que la bupivacaína. La ropivacaína es la forma S-isómerica, mientras que la bupivacaína es el R-isómero. El R-isómero se considera más cardiotóxico. Además, la ropivacaína es menos soluble en lípidos y se elimina a través del hígado con mayor rapidez que la bupivacaína, por lo que es menor la probabilidad de eventos adversos. Ropivacaína produce el alivio del dolor similar a la de la bupivacaína. Algunos estudios han demostrado un menor número de bloqueos motores y una menor duración de acción en comparación con la bupivacaína.

Mecanismo de acción: la ropivacaína actúa al interferir con la entrada de sodio en las membranas de las células nerviosas. Igual que todos los anestésicos locales, la ropivacaína causa un bloqueo reversible de la conducción nerviosa por disminución de la permeabilidad de la membrana del nervio al sodio. Esto disminuye la tasa de despolarización de la membrana, lo que aumenta el umbral para la excitabilidad eléctrica. El bloqueo afecta a todas las fibras nerviosas en el siguiente orden: autonómicas, sensoriales y motoras, con la disminución de los efectos en el orden inverso. La pérdida de la función nerviosa es clínicamente la siguiente: dolor, la temperatura, el tacto, la propiocepción y el tono muscular esquelético.

Farmacocinética: La ropivacaína se administra por vía parenteral ya sea en forma de infusión epidural o mediante un bloqueo regional de algún nervio. La absorción de ropivacaína es dependiente de la dosis total, de la concentración de fármaco administrado, de la vía de administración, de la condición hemodinámica / circulatoria paciente y de la vascularidad del sitio de administración.

Después de la inyección epidural, la ropivacaína muestra una absorción bifásica, con una fase inicial rápida (semi-vida media de 7 minutos) seguida de una fase más lenta. La semi-vida terminal es más larga después de la administración epidural que tras la administración intravenosa.

Después de la administración de ropivacaína el inicio de la acción se produce en 10-25 minutos para la administración epidural, 15-30 minutos para el bloqueo nervioso y 1-15 minutos para el bloqueo de campo, con una duración de 2-4 horas, 5-8 horas y horas 2-6, respectivamente. La ropivacaína se distribuye a todos los tejidos, con elevada unión a las proteínas, en particular a la glicoproteína alfa-1 ácida. La ropivacaína se metaboliza por el hígado. Las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2 y CYP3A4 están involucradas en la hidroxilación y N-desalquilación del fármaco, respectivamente, aunque el CYP3A4 está involucrado en menor medida.

Ropivacaína se excreta por vía renal con un 1% de la dosis en forma inalterada. La semi-vida terminal de la ropivacaína es de 1,8 horas después de la administración intravascular y de 4.2 después de la administración epidural.

INDICACIONES

Anestesia local, anestesia regional o anestesia quirúrgica:

Las dosis se indican a continuación son las que se consideran necesarias para producir un bloqueo exitoso y deben considerarse como indicativas para su uso en adultos. Pueden ocurrir variaciones individuales en el comienzo y la duración de la acción.

Anestesia de menor importancia de un bloqueo nervioso y y la anestesia de infiltración:

Administración regional de bloqueo:

  • Adultos: 1-40 ml de una solución al 0,5% (5-200 mg), administrados en dosis crecientes.

Anestesia epidural lumbar:

Administración epidural:

  • Adultos: 20-30 ml de una solución al 0,5% (75-150 mg), 15-25 ml de una solución al 0,75% (113-188 mg), o 15-20 ml de una solución 1,0% (150-200 mg) administrados en dosis crecientes. La infusión epidural permanente) de ropivacaína ha sido evaluada en 11 pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla. Los pacientes recibieron una infusión epidural de ropivacaína de 2 mg/ml a razón de 6 ml/hora. La velocidad de infusión se ajustó a una velocidad de 7-9 ml/hora (14-18 mg) durante un máximo de 72 horas. La cantidad total de ropivacaína recibidos durante el estudio osciló entre 690 y 1559 mg. Se consiguió un bloqueo sensorial estable, con mínimo bloqueo motor.

Anestesia caudal:

Administración epidural:

  • Niños: 1 ml/kg (2,5 mg/kg) de ropivacaína al 0,25% fue similar a la bupivacaína a 0,25% (1 ml/kg o 2,5 mg/kg) en el bloqueo motor y en la anestesia sensorial, así como la calidad y la duración del alivio del dolor postoperatorio.

Bloqueo de nervios periféricos, bloqueo del plexo braquial, etc:

Administración regional:

  • Adultos: 35-50 ml de un 0,5 % de solución (175-250 mg), administrados en dosis crecientes.

Anestesia epidural torácica:

Administración epidural:

  • Adultos: 5-15 ml de una solución al 0,5% (25-75 mg), administrados en dosis crecientes.

Anestesia regional intravenosa:

Administración intravenosa:

  • Adultos: 40 ml de ropivacaína 0,2%, fueron administrados a 10 sujetos con la técnica de anestesia regional intravenosa. El inicio de la anestesia fue similar al de la lidocaína 0,5%, pero la ropivacaína mostró un bloqueo sensorial más prolongado y menos efectos secundarios sobre el sistema nervioso central que la lidocaína. En un estudio separado, la ropivacaína 1,2 y 1,8 mg/kg y la lidocaína 3 mg/kg fueron comparados para la anestesia regional en 15 sujetos. La medicación se administró como un bolo de 40 ml durante 2 minutos. El tiempo para completar los bloqueos sensitivo y motor fue similar en los 3 grupos. Sin embargo, se encontraron diferencias en la duración de los efectos: el grupo de la lidocaína experimentó una recuperación completa de las modalidades sensoriales (es decir, pinchazo y TES) después de la eliminación del torniquete y del bloqueo del motor (es decir, medida por la fuerza de agarre y la potencia muscular), mientras que la analgesia y bloqueo motor se mantuvieron en el grupo de la ropivacaína en dosis altas. Hubo una recuperación parcial en el grupo de dosis bajas de ropivacaína.

Para la anestesia o anestesia obstétrica para una cesárea.:

Administración epidural lumbar:

  • Adultos: 10-20 ml de una solución al 0,2% (20-40 mg) inicialmente, y luego 6 -14 ml/hora de una solución 0,2% (12-28 mg/hora) como una infusión epidural continua. Alternativamente, 10-15 ml/hora de una solución 0,2% (20-30 mg/hora), administrados en dosis crecientes.

Tratamiento postoperatorio del dolor intenso:

Administración epidural lumbar:

  • Adultos: 6-10 ml/hora de una solución de 0,2% (12-20 mg/hora) en forma de infusión epidural continua pueden proporcionar analgesia con ligero bloqueo motor. Se han descrito velocidades mayores de infusión de hasta 14 ml (28 mg) por hora. La administración de ropivacaína a través de esta técnica puede reducir la necesidad de opioides. El fabricante recomienda el uso de ropivacaína infusiones epidurales durante un máximo de 72 horas.

Administración torácica peridural:

  • Adultos: 4-8 ml/hora de una solución 0,2% (8-16 mg / hora) como un infusion peridural continua hasta 72 horas.

Anestesia oftálmica (anestesia peribulbar y anestesia retrobulbar) .

Administración retrobulbar y peribulbar:

  • Adultos: La ropivacaína 0,2% ha sido comparada con la lidocaína al 1% en pacientes que reciben bloqueos anestésicos peribulbares/retrobulbares.La ropivacaína proporcionó una analgesia comparable a la lidocaína para la analgesia quirúrgica ocular con un bloqueo motor significativamente menor en comparación con lidocaína.

Límites de dosis máxima:

NOTA: La dosis de anestésicos locales depende del procedimiento anestésico, el área a ser anestesiada, la vascularidad de los tejidos, el número de segmentos neuronales a ser bloqueados, la intensidad del cuadro, el grado de relajación muscular requerida, la duración de la anestesia deseada, la tolerancia individual y la condición física del paciente.

Adultos: Los límites máximos de dosis de ropivacaína no se han establecido. Se han reportado dosis de hasta 770 mg de ropivacaína más de 24 horas para el dolor postoperatorio.

Pacientes con insuficiencia renal: puede estar reducido el aclaramiento de la ropivacaína. Sin embargo, no se han publicado directrices específicas para ajustar la dosis en la insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: la ropivacaína se metaboliza por el hígado. Pueden ser necesarias dosis mas bajas de ropivacaína debido a los efectos prolongados y la acumulación sistémica.

Observaciones:

• Administración epidural: esta vía de administración sólo debe ser utilizado por profesionales de la salud especialmente capacitados.

• El equipo de reanimación y los medicamentos utilizados en el manejo de reacciones adversas deben estar disponibles para su uso inmediato tras que la administración de anestésicos locales.

• Se puede administrar en forma de bolos epidurales intermitentes o por infusión epidural para conseguir la analgesia.

• La colocación de una catéter epidural y la administración debe estar en un sitio cercano a los dermatomas que cubren el campo del dolor para disminuir los requerimientos de la dosis y aumentar la especificidad. Se debe administrar una dosis de prueba de 2-3 ml de lidocaína al 1,5% 5 minutos antes de administrar la dosis de ropivacaina para la detección de una administración intratecal no intencional.

• Una inyección subaracnoidea inadvertida ocasiona una parálisis motora y la anestesia sensorial extensa.

• La presencia de adrenalina o epinefrina en la dosis puede provocar, un aumento transitorio de la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica (PAS), palidez peribucal, palpitaciones y nerviosismo si se produce la inyección subaracnoidea. En los pacientes sedados, solo será detectado un aumento momentáneo de la presión arterial sistólica.

 

CONTRAINDICIONES

La ropivacaina debe ser administrada solo por un médico capacitado en el diagnóstico y tratamiento de la toxicidad relacionada con los fármacos y las situaciones de emergencia graves que pudieran derivarse de un bloqueo anestésico regional. Un equipo adecuado de reanimación debe estar disponible si se administra anestesia local o general, con disponibilidad de oxígeno, equipo para el resucitado cardiopulmonar y personal adecuado. Cualquier retraso en el tratamiento puede ocasionar acidosis, parada cardíaca y, posiblemente la muerte.

La administración intravenosa (con excepción de la anestesia regional con torniquete), el bloqueo retrobulbar y l anestesia raquídea (bloqueo subaracnoideo) deben ser evitado. La administración involuntaria por vía intravenosa, la administración intraarterial, o la administración intratecal puede resultar en convulsiones y/o paro cardiaco y pueden requerir reanimación prolongada.

Durante la administración epidural, se debe administrar inicialmente una dosis de prueba de un anestésico local con un rápido inicio de acción (por ejemplo, lidocaína) y el monitorizándose los sistemas nervioso central y cardiovascular, para detectar signos de una administración intratecal inadvertida. Las inyecciones epidurales y de bloqueos regionales con ropivacaína están contraindicados en pacientes con las siguientes condiciones: infección o inflamación en el sitio de la inyección, bacteriemia, anomalías de las plaquetas, trombocitopenia <100.000 / mm3, aumento del tiempo de hemorragia, coagulopatía no controlada, y tratamiento anticoagulante.

La anestesia lumbar y caudal debe ser utilizado con extrema precaución en pacientes con enfermedades neurológicas, deformidades de la columna, sepsis o hipertensión severa.

En las técnicas de catéter continuo, antes y durante cada inyección adicional debe llevarse a cabo un aspiración de la jeringa. Los médicos deben ser conscientes de que la ausencia de retorno de la sangre no garantiza que la inyección intravascular se ha evitado. La ropivacaína se debe administrar en dosis crecientes con una estrecha vigilancia entre dosis de los signos de la administración intravascular. Dado que la ropivacaína no se debe inyectar rápidamente en grandes dosis, no se recomienda en situaciones de emergencia cuando es necesario un rápido inicio de la anestesia quirúrgica.

La anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier) no debe llevarse a cabo utilizando ropivacaína debido a la falta de experiencia clínica y el riesgo de alcanzar niveles tóxicos en sangre del fármaco.

Durante la anestesia de la cabeza y el cuello, pequeñas dosis de anestésicos locales pueden producir reacciones adversas similares a las de una toxicidad sistémica observada con inyecciones intravasculares accidentales de dosis mayores. Los pacientes que reciben estos bloqueos deben estrechamente monitorizados y no deben superarse las dosis recomendadas. Los pacientes debilitados, ancianos o gravemente enfermos y los niños deben recibir dosis reducidas de ropivacaína acorde con su edad y condición física.

La ropivacaína está contraindicada en pacientes con una conocida hipersensibilidad a los anestésicos locales tipo amida.

La ropivacaína se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular, ya que estos pacientes pueden no ser capaces de compensar los efectos depresores cardíacos de ropivacaína. Los anestésicos locales se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia o deshidratación, miastenia grave, shock, o enfermedad cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca, y bloqueo AV, pueden ser menos capaces de compensar los cambios funcionales asociados con la conducción AV prolongada (es decir, relaciones públicas o prolongación del intervalo QT) causada por los anestésicos locales.

Debido al amplio metabolismo hepático de la ropivacaína por el citocromo P450, puede ser necesario ajustar la dosis ren a pacientes enfermedad hepática. Además, cualquier condición que afecta el flujo sanguíneo hepático, como insuficiencia cardíaca congestiva, puede dar lugar a aumento de la toxicidad debido a la disminución del aclaramiento de la ropivacaína.

Las dosis repetidas de ropivacaína puede causar un aumento significativo en los niveles en sangre con cada dosis sucesiva. Puede ser necesaria una disminución y o un aumento en el intervalo entre las dosis.

Debido a la amplia metabolismo hepático de la ropivacaína por las isoenzimas microsomales hepáticas, los fármacos que afectan a estas enzimas pueden interactuar con la ropivacaína.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La ropivacaína se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Sin embargo, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas, aunque en los estudios con animales, no se ha detectado ninguna toxicidad.

La ropivacaína al 0,5% en dosis totales de hasta 150 mg puede ser utilizada para las cesáreas. Las inyecciones intravasculares accidentales de la solución concentrada de bupivacaína han producido paradas cardiacas y la muerte materna. La frecuencia cardíaca fetal debe ser monitorizada continuamente durante el parto para comprobar un sufrimiento fetal producido durante la anestesia regional con ropivacaína.

Durante el parto, el posicionamiento adecuado de la paciente puede disminuir la hipotensión materna que resulta de la anestesia regional. La inyección del anestésico local debe realizarse con el paciente en decúbito lateral izquierdo para desplazar el útero grávido, lo que minimiza la compresión aorto-cava.

No se recomienda el bloqueo del nervio paracervical con ropivacaína en la anestesia obstétrica.

La ropivacaína no ha sido estudiado en mujeres en periodo de lactancia, por lo que su uso debe hacerse con precaución. Sin embargo se han realizado estudios en animales, habiendose estimado que la dosis para el lactante es de alrededor el 4% de la dosis administrada a la madre. Esto puede ser interpretado en los seres humanos en el sentido de la dosis total de ropivacaína al que se expone al bebé durante la lactancia materna es mucho menor que la exposición en el útero en las mujeres embarazadas a término.

 

 
 

INTERACCIONES

La ropivacaína se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450 1A2 (CYP). Otros fármacos que afectan a estos isoenzimas administrados concomitantemente con la ropivacaína pueden afectar su eficacia. Son posibles interacciones con otros fármacos que son metabolizados por el CYP1A2 debido a una inhibición competitiva, como es el caso de la teofilina y la imipramina.

Los agentes inhibidores de la enzima CYP1A2 como la fluvoxamina y el verapamilo pueden producir un aumento de los niveles sistémicos de ropivacaína cuando se administran a al mismo tiempo, dando lugar a toxicidad.

Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de colinesterasa por la inhibición de la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente si se utilizan grandes dosis. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del inhibidor de la colinesterasa para controlar los síntomas de la miastenia grave. Las altas dosis de anestésicos locales pueden prolongar y aumentar los efectos de los bloqueantes neuromusculares por un mecanismo desconocido.

Los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar efectos hipotensores aditivos durante la administración epidural de anestésicos locales debido a la pérdida del tono simpático en algunos casos. El uso de anestésicos locales vasodilatadores de inicio rápido, como los nitratos, puede dar lugar a hipotensión. El uso de anestésicos locales con bloqueadores ganglionares (por ejemplo, mecamilamina) puede aumentar el riesgo de hipotensión y bradicardia, sobre todo si el bloqueo simpático que se produce durante la anestesia epidural.

Los pacientes que reciben inhibidores de la MAO (o de fármacos como el linezolid que poseen propiedades IMAO) pueden tener un mayor riesgo de hipotensión tras la administración de anestésicos locales. Es recomendable suspender los IMAO 10 días antes de la cirugía que requiere una anestesia subaracnoidea.

El uso concomitante de dosis bajas de anestésicos (0,125-0,25%) y de agonistas opiáceos epidurales (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo, morfina, y sufentanil) puede aumentar la analgesia con la consiguiente disminución de las necesidades de opiáceos. Sin embargo, los efectos vagales y la depresión respiratoria inducida por los agonistas opiáceos pueden ser aumentado por los anestésicos locales.

No se recomienda el uso de soluciones desinfectantes que contienen metales pesados ​​para la desinfección química. Los anestésicos locales pueden causar la liberación de iones de metales pesados ​​de las soluciones desinfectantes, los cuales, si se inyectan con la anestesia, pueden causar una severa irritación local, inflamación y edema.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se han reportado durante los ensayos clínicos con ropivacaína los siguientes eventos adversos: hipotensión (31,9-54,6%), bradicardia fetal (17,2%), náuseas (12,4%), bradicardia sinusal (4,3 a 22,9%), vómitos (6,5 a 19,5 %), parestesias (2.3 a 8.7%), dolor de espalda (4,9-19,3%), fiebre (3.4 a 7.7%), dolor de cabeza (3.1-16.4), dolor en general (5,3%), retención urinaria (1.3 a 7.7%) , mareos (2,4%), prurito (2.2 a 2.9%), hipoestesia (1.1 a 2.0%), y alteraciones fetales, incluyendo taquicardia fetal (2,1%) y sufrimiento fetal (1,2%), y trastornos neonatales como ictericia (3,6%), taquipnea (2,4%), fiebre (1,8%).

Otros eventos adversos que ocurren en menor medida son: escalofríos, anemia, hipertensión, taquicardia sinusal, ansiedad, oliguria, y angina de pecho.

Al igual que todos los anestésicos locales, la ropivacaína puede producir una toxicidad significativa sobre el SNC cuando se alcanzan altas concentraciones en suero. Los síntomas asociados a la toxicidad sobre el SNC se producen con dosis más bajas y con concentraciones plasmáticas más bajas que aquellos asociados con la toxicidad cardíaca. La toxicidad inducida por ropivacaína en el SNC por lo general se presenta con síntomas de estimulación del sistema, tales como ansiedad, aprensión, agitación, nerviosismo, desorientación, confusión, mareos, visión borrosa, temblores, náuseas/vómitos, y convulsiones. También pueden ocurrir dolor de cabeza. Posteriormente, pueden aparecer síntomas depresivos incluyendo somnolencia, inconsciencia y depresión respiratoria (que podría ocasionar un paro respiratorio). En la mayor parte de los pacientes, los síntomas de toxicidad del SNC pueden ser leves y transitorios.

Los efectos cardíacos de los anestésicos locales se deben a la interferencia de la conducción en el miocardio. Los efectos cardíacos aparecen con dosis muy altas y generalmente ocurren después de la aparición de la toxicidad del sistema nervioso central. La ropivacaína parece ser menos arritmogénica que la bupivacaína. Los efectos cardiovasculares inducidos por los anestésicos locales pueden incluir bloqueo AV, prolongación del PR, prolongación del intervalo QT, depresión miocárdica, bradicardia sinusal y arritmias cardíacas incluyendo fibrilación auricular, hipotensión, colapso cardiovascular, acidosis metabólica, y paro cardíaco. Los efectos secundarios cardiovasculares que resultan de administración de anestésicos locales deben ser tratados con medidas generales de soporte fisiológicos tales como la terapia de oxígeno, ventilación asistida, y líquidos por vía intravenosa.

Se puede producir un ardor transitorio se puede producir en el sitio de la inyección de ropivacaína.

La inflamación o la infección pre-existente aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios dermatológicos locales. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar una reacción en el sitio de la inyección.

Durante el parto, los anestésicos pueden causar diversos grados de toxicidad materna, fetal y neonatal. Esta toxicidad está relacionada con el procedimiento realizado, el tipo y la cantidad de medicamento que se usa, y la técnica de administración. La frecuencia cardíaca fetal debe ser monitorizada continuamente debido a que puede ocurrir bradicardia fetal que puede estar asociada a una acidosis fetal.

La hipotensión materna puede ser consecuencia de la anestesia regional, y la posición del paciente puede aliviar este problema. La inyección se debe realizar con el paciente en la izquierda posición decúbito lateral para desplazar el útero grávido, minimizando así la compresión aorto-cava. La ropivacaína epidural puede causar disminución de la contractilidad uterina o alterar los esfuerzos maternos de expulsión y la fuerza de las contracciones durante el parto.

Durante la anestesia peridural sacra o lumbar, puede ocurrir una penetración no intencionada en el espacio subaracnoideo. Los efectos adversos dependen de la cantidad de fármaco administrado subduralmente y pueden incluir un bloqueo espinal de diversa magnitud, una hipotensión secundaria al bloqueo espinal, pérdida de control del intestino y la vejiga, y pérdida de la sensación perineal y pérdida de la función sexual. Raramente se ha comunicado la persistencia de un déficit motor, sensorial y/o autonómico (control de esfínteres) en los segmentos más bajos de la médula con una recuperación lenta (varios meses) o incompleta. Se han reportado dolor de espalda y dolor de cabeza después de estos procedimientos

Los estudios en animales sugieren que la ropivacaína produce menos cardiodepresión y neurotoxicidad que la bupivacaína.


 
 

PRESENTACIONES

Naropin® ampollas de 10 y 20 ml con ropivacaína al 0,2% (2 mg/ml); ampollas de 10 ml con ropivacaína intratecal al 0,5% (5 mg/ml); ampollas de 10 y 20 ml con ropivacaína al 0,75% (7.5 mg/ml); ampollas de 10 y 20 ml con ropivacaína al 1% (10 mg/ml) y polybag de 100 y 200 ml con ropivacaína al 0,2% (2 mg/ml)


 
 

REFERENCIAS

  • Arlander E, Ekstrom G, Alm C, et al. Metabolism of ropivacaine in humans is mediated by CYP1A2 and to a minor extent by CYP 3A4: an interaction study with fluvoxamine and ketoconazole as in vivo inhibitors Clin Pharmacol Ther 1998;64:484—91.

  • Scott DA, Emanuelsson B, Mooney PH, et al. Pharmacokinetics and efficacy of long-term epidural ropivacaine infusion for postoperative analgesia. Anesth Analg 1997;85;1322—30.
  • Khalil S, Campos C, Farag AM, et. al. Caudal block in children. Anesthesiology 1999;91:2179—84.

  • Hartmannsgruber M, Silverman DF, Halaszynski TM, et al. Comparison of ropivacaine 0.2% and lidocaine 0.5% for intravenous regional anesthesia in volunteers. Anesth Analg 1999;89:727—31.

  • Chan V, Weisbrod MJ, Kaszas Z, et al. Comparison of ropivacaine and lidocaine for intravenous regional anesthesia in volunteers. Anesthesiology 1999;90:1602—8.

  • Kallio H, Puska P, Summanen P et al. Retrobulbar/peribulbar block with 0.2% ropivacaine or 1% lidocaine for transscleral cyclophotocoagulation or retinal panphotocoagulation. Reg Anesth Pain Med 1999;24:341—6.


 
   
  Monografía creada el 31 de Enero de 2012. Equipo de redacción de IQB. Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).