RITONAVIR EN VADEMECUM
 

RITONAVIR

Nota DESCRIPCION

El ritonavir es un antirretroviral, inhibidor de la proteasa utilizado para el tratamiento de la infección por VIH. En comparación con otros inhibidores de la proteasa, el ritonavir tiene una mejor biodisponibilidad oral. La absorción prolongada y la vida media de ritonavir permite una dosificación dos veces al día. Las directrices actuales del CDC recomiendan que el ritonavir sea utilizado en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos para el tratamiento de la infección por el VIH. Además de proporcionar un beneficio clínico, la combinación de tres medicamentos produce una supresión sostenida del ARN del VIH.

Mecanismo de acción: El ritonavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH, una enzima implicada en la replicación del VIH. Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento del VIH, los productos de los genes gag y gag-pol se traducen primero en poliproteínas y se convierten en partículas víricas inmaduras. La proteasa es la responsable de la escisión de estas moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales finales de un virión maduro y para activar la transcriptasa inversa para un nuevo ciclo de infección. De esta manera, la proteasa es necesaria para la producción de viriones maduros. Debido a que los inhibidores de la proteasa del VIH inhiben el ciclo de replicación del virus después de la traducción y antes del montaje, los virus son activos en las células aguda y crónicamente infectadas, así como en las células que normalmente no son afectados por los inhibidores didesoxinucleósidos de la transcriptasa inversa (es decir, monocitos y macrófagos). La resistencia al ritonavir ocurre, pero aparece más lentamente que con otros inhibidores de proteasa. In vitro, se ha observado un cierto grado de resistencia cruzada entre los diversos inhibidores de la proteasa de sin embargo, se requieren estudios adicionales para determinar la importancia clínica de estos hallazgos.

La combinación del ritonavir con inhibidores de la transcriptasa inversa mejora la supresión de la replicación y limita la aparición de resistencia viral. Debido a que son diferentes los enzimas diana involucrados, no existe resistencia cruzada entre ritonavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa.

Farmacocinética: El ritonavir se administra por vía oral en forma de cápsulas o solución. Aunque la biodisponibilidad oral absoluta no ha sido determinada, en perros y monos la biodisponibilidad oral fue del 90% y 70% respectivamente. Después de la administración en ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 2. Cuando se administra con la comida, las Cmax ocurren a las 4 horas. La biodisponibilidad absoluta de ritonavir no ha sido determinada, pero mejora significativamente las de otros inhibidores de proteasa. En el intervalo de concentración de 0,01-30 mg / ml.La unión a proteínas es de aproximadamente 98%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa-1. El metabolismo tiene lugar a través de la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450. Se han identificado cinco metabolitos de los cuales uno tiene una actividad antiviral similar a la de ritonavir. Debido a que ritonavir se metaboliza por este sistema y tiene afinidad por varias isoformas del citocromo, son posibles muchas interacciones farmacológicas clínicamente significativas. El ritonavir inhibe las isoenzimas del CYP en el siguiente orden: CYP3A4> CYP2D6> CYP2C9 CYP2C19 >> CYP2A6 CYP1A2 = CYP2E1. Los medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4 deben ser aclarados muy lentamente, y sus AUCs deben aumentar en gran medida (> 3 veces) cuando se coadministren con ritonavir. La administración concomitante de ritonavir puede aumentar al doble las AUC de los fármacos metabolizados por el CYP2D6.

La semi-vida de eliminación del ritonavir es de aproximadamente 3-5 horas en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH. En los pacientes pediátricos, el aclaramiento del ritonavir es de aproximadamente 1,5 veces mayor que los observados en adultos. Las concentraciones plasmáticas de ritonavir después de 350 a 400 mg/m2 dos veces al día en pacientes pediátricos son comparables a las concentraciones plasmáticas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día.

El ritonavir inalterado y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (aproximadamente el 86%). En la orina, se excreta aproximadamente el 11% (3,5% sin cambios) de la dosis administrada.

La farmacocinética de ritonavir no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática o renal, pero debido a la depuración renal insignificante, la insuficiencia renal se espera que tenga ningún efecto sobre el aclaramiento corporal total de ritonavir.

Toxicidad: se han realizado estudios de carcinogénesis en ratones y ratas. En ratones machos, con dosis de 50, 100 o 200 mg/kg/día de ritonavir, se observó un aumento dependiente de dosis en la incidencia de adenomas, adenomas combinados y carcinomas en el hígado. No se observaron efectos cancerígenos en las hembras con estas dosis. En ratas tratadas con 7, 15 ó 30 mg/kg/día de ritonavir no se observaron efectos cancerígenos. En este estudio, la exposición a la dosis más elevada fue de aproximadamente el 6% de la exposición de los seres humanos con la dosis terapéutica recomendada. Se desconoce la importancia que estos hallazgos representan para el ser humano.

El ritonavir resultó negativo para en las pruebas mutagénicas o actividad clastogénica en la batería estándar de ensayos "in vitro" e "in vivo" incluyendo el test de mutación bacteriana de Ames usando S. typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de linfoma de ratón, el ensayo de micronúcleos de ratón y el test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

El ritonavir no tiene efectos sobre la fertilidad en ratas con exposiciones de aproximadamente un 40% (en machos) y un 60% (hembras) que las que resultan de la dosis terapéutica propuesta. Dosis mayores no son viables debido a hepática toxicidad en esta especia animal.

INDICACIONES Y POSOLOGIA
Para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación con otros agentes antirretrovirales en los adultos sintomáticos o asintomáticos adolescentes, adultos o adolescentes con un recuento de CD4 < 350/mm3 , o pacientes asintomáticos con conteos de CD4 > 350/mm3 y los niveles de ARN del VIH en plasma > 30.000 bDNA o> 55.000 copias de RT-PCR:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes mayores de 16 años de edad: No se recomienda La monoterapia con ritonavir. Las Guías de práctica clínica recomiendan 600 mg de ritonavir por vía oral dos veces al día en combinación con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, uno de ellos la zidovudina, y el otro didanosina, zalcitabina, lamivudina o estavudina.
  • Niños y adolescentes > 1 mes : se recomiendan: 300 mg a 400 mg/m2 por vía oral dos veces al día con las comidas sin exceder los 600 mg dos veces al día. Se suele comenzar con 250 mg/m2 aumentando esta dosis con incrementos de 50 mg/m2 dos veces al día. Si los pacientes no toleran 400 mg/m2, se debe utilizar la mayor dosis tolerada en combinación con otros antiretrovirales
  • Neonatos: La dosis no ha sido establecida,

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada. Puesto que el ritonavir se metaboliza en el hígado, puede ser necesaria una reducción en la dosis .Pacientes con insuficiencia renal: la dosificación en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada. Aproximadamente el 3,5% de ritonavir se excreta sin cambios por la orina.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.

El ritonavir debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente, anomalías de enzimas hepáticas o hepatitis, debido a un mayor riesgo de elevación de las transaminasas durante el tratamiento. En estos pacientes se debe monitorizar frecuentemente las enzimas hepáticas, especialmente durante los primeros 3 meses de tratamiento.

Debido al efecto de ritonavir sobre varias isoenzimas del citocromo P450, la administración concomitante de ritonavir y agentes que son sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas puede dar lugar a efectos alterados. El uso concomitante de los siguientes agentes está contraindicado con ritonavir debido a un aumento en la incidencia de eventos adversos cardíacos y neurológicos: amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, flecainida, midazolam, pimozida, propafenona, quinidina, terfenadina, y triazolam.

Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida avanzado (SIDA) tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertrigliceridemia y pancreatitis. Los pacientes que presenten signos o síntomas de pancreatitis deben interrumpir el tratamiento con ritonavir.

La lipodistrofia y la hiperlipidemia son efectos secundarios de los inhibidores de proteasa. Antes de comenzar el tratamiento con ritonavir y en intervalos regulares durante el mismo se deben controlar los triglicéridos y el colesterol. De acuerdo con las directrices del CDC, se deben evaluar en los pacientes con hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia los riesgos de eventos cardiovasculares y pancreatitis. Si un paciente desarrolla hiperlipidemia durante el tratamiento con un inhibidor de la proteasa, las posibles intervenciones incluyen modificaciones en la dieta, el uso de agentes reductores de lípidos, o la suspensión del inhibidor de la proteasa.

Los médicos deben ser conscientes de la posible interacción medicamentosa entre ciertos agentes reductores del colesterol y el ritonavir.

Los pacientes con diabetes mellitus o hiperglucemia pueden experimentar una exacerbación de su enfermedad durante el tratamiento con ritonavir. Algunos pacientes pueden necesitar ajustes de la dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para diagnosticar nuevos comienzos de diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, o hiperglucemia.

Los inhibidores de la proteasa, como el ritonavir, deben utilizarse con precaución en pacientes con hemofilia A debido a son posibles episodios hemorrágicos espontáneos que requieren tratamiento con factor VIII adicional B.

Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre inhibidores de la proteasa. La administración continua de la pérdida de la terapia con ritonavir siguiente de la supresión viral puede aumentar la probabilidad de resistencia a los antimicrobianos a los inhibidores de la proteasa.

La seguridad y eficacia de ritonavir en niños < 2 años de edad no ha sido establecida. En los niños 2-16 años de edad, los eventos adversos reportados durante los ensayos clínicos y vigilancia post-comercialización fueron similares a los adultos.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El ritonavir se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Se recomienda que las mujeres con VIH que reciben terapia combinada para el VIH continúen con su régimen. Sin embargo, no hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico de los medicamentos antirretrovirales cuando se administra durante las primeras 10-12 semanas de gestación. Si la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos debe ser detenidos al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia. Para mujeres que no están recibiendo tratamiento antirretroviral cuando el embarazo es reconocido, la determinación de la terapia antirretroviral debe basarse en los mismos parámetros utilizados para las personas que no están embarazadas, a pesar de los riesgos conocidos y potenciales y los beneficios de dicha terapia

Las mujeres que están en el primer trimestre del embarazo pueden demorar el inicio del tratamiento hasta después de 10-12 semanas de gestación. Para todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH se recomienda un régimen que incluya la zidovudina para reducir el riesgo de una transmisión perinatal. En cualquier mujer embarazada infectada con el VIH, si el tratamiento antirretroviral actual no contiene zidovudina, se recomienda la adición de zidovudina o la sustitución de la zidovudina por otro inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa después de 14 semanas de gestación.

Los inhibidores de proteasa pueden exacerbar el riesgo de hiperglucemia durante el embarazo, y por lo tanto los niveles de glucosa deben ser monitorizados.

El CDC recomienda que las madres infectadas eviten amamantar a sus bebés para prevenir la transmisión postnatal de infección por el VIH. Por lo tanto, las madres infectadas con VIH deben recibir instrucciones de no dar el pecho, incluso si están recibiendo ritonavir. No se sabe si ritonavir se excreta en la leche materna.

 

 

INTERACCIONES

Es previsible que el ritonavir inhiba significativamente el metabolismo de zolpidem, midazolam o triazolam en el hígado, produciendo grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, que pueden llevar a una sedación excesiva y una depresión respiratoria. El fabricante del ritonavir considera que el midazolam, triazolam o el zolpidem están contraindicados para su uso con ritonavir.

Se deben tomar precauciones cuando se administre ritonavir con otros agentes hipnóticos o benzodiazepinas que son significativamente metabolizados por el hígado.

El ritonavir puede producir un gran aumento en las concentraciones plasmáticas de algunos fármacos altamente metabolizados. El uso concomitante de ritonavir está contraindicado con los siguientes fármacos: amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, flecainida dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, propafenona, quinidina, y terfenadina. El aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol o terfenadina se han asociado con prolongación del intervalo QT y de graves eventos cardiovasculares adversos, incluyendo la muerte debido a torsades de pointes.

Se ha reportado en los pacientes tratados con alcaloides del cornezuelo de centeno y ritonavir una toxicidad aguda producida por estos alcaloides.

Debido al efecto de ritonavir sobre las diferentes isoenzimas hepáticas, pueden aparecer las siguientes las interacciones medicamentosas que pueden llegar a requerir una reducción de hasta 50% de la dosis del agente co-administrado: el bupropión, la budesonida, antagonistas del calcio, la cevimelina, ciclosporina, dexametasona, disopiramida, el dronabinol , tetrahidrocannabinol, etosuximida, felodipino, levobupivacaína, lidocaína, losartan, metoprolol, mexiletina, nefazodona, perfenazina, prednisona, quinina, reboxetina, rifapentina, risperidona, ropinirol, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tacrolimus, tioridazina, timolol, tolterodina, y antidepresivos tricíclicos.

Se han publicado efectos secundarios cardíacos y neurológicos con el ritonavir cuando se administra conjuntamente con disopiramida, mexiletina, nefazodona, la fluoxetina, o beta-bloqueantes.

Cuando la desipramina y el ritonavir se administran juntos, el aumento de las concentraciones séricas de desipramina obliga a una reducción de la dosis y el seguimiento de los niveles de desipramina.

El ritonavir puede disminuir el metabolismo de la carbamazepina de manera significativa. Adicionalmente, como la carbamazepina es un fármaco inductor de enzimas hepáticos. aumenta el metabolismo de los inhibidores de la proteasa y puede conducir a la disminución de la eficacia de algunos de estos medicamentos. Se han comunicado fracasos del tratamiento con otros inhibidores de proteasa cuando la carbamazepina se ha utilizado de forma concomitante. Son necesarios ajustes para garantizar niveles óptimos de ambos fármacos antirretrovirales y la carbamazepina, si bien no se han publicado directrices. Las concentraciones séricas de carbamazepina deben ser estrechamente controlados si se agrega ritonavir.

El uso concomitante de ritonavir y lovastatina o simvastatina no es recomendable. El uso concomitante de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que también son metabolizados por la vía del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, atorvastatina o cerivastatina) y ritonavir debe realizarse con precaución. En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos, se observaron aumentos sustanciales en las concentraciones séricas de simvastatina (31,6 veces) o atorvastatina (4,5 veces) cuando cualquiera de estos agentes se administró en combinación con ritonavir y saquinavir. Se observó pequeña disminución en las concentraciones séricas de pravastatina (0,5 veces) ó cuando se administra en combinación con ritonavir y saquinavir.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis puede aumentar cuando el ritonavir se administra en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Puede ser necesario un aumento de las dosis de los siguientes fármacos cuando se administran concomitantemente con ritonavir: atovacuona, lamotrigina, ácido valproico y warfarina. Se recomienda una estrecha monitorización de las concentraciones de estos fármacos y/o de sus efectos terapéuticos y adversos.

La co-administración de ritonavir con fosfenitoína, fenitoína, fenobarbital u otros barbitúricos, debe hacerse con precaución. Puede ser necesario un aumento de las dosis de anticonvulsivantes debido a la inducción de su metabolismo por el ritonavir. Se requiere una estrecha monitorización de las concentraciones de estos fármacos y/o de sus efectos terapéuticos y adversos.

El ritonavir puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por el CYP3A4 o CYP2D6 con el correspondiente aumento de efectos adversos. Los agentes que puedan verse afectados por la administración concomitante de ritonavir incluyen: la clorpromazina, la clozapina, el docetaxel, donepezil, encainida. etosuximida, etopósido, la galantamina, el haloperidol, la lidocaína, loratadina, la metadona, el ondansetrón, el paclitaxel, el fenobarbital, la sibutramina, sirolimus, el tamoxifeno, el tramadol, trazodona, vinblastina, vincristina y vinorelbina. Se requiere una estrecha monitorización de las concentraciones de estos fármacos y/o de sus efectos terapéuticos y adversos cuando alguna de las medicaciones anteriores se administra junto con ritonavir, especialmente aquellas con márgenes terapéuticos estrechos.

La administración concomitante de ritonavir y didanosina (ddI), se tradujo en una disminución en el AUC y la Cmáx de la didanosina en un 13% y 16%, respectivamente. Puede ser necesario un ajuste de la dosis puede ser requerida cuando la didanosina se administra junto con ritonavir. La administración de didanosina y ritonavir deben estar separados por al menos 2,5 horas para evitar incompatibilidades de formulación.

Puesto que ritonavir induce la glucuronidación, puede ocurrir una reducción de las concentraciones plasmáticas de zidovudina, o de abacavir durante la terapia concomitante con ritonavir. La AUC y la Cmax de zidovudina, se redujeron en un 12% y 27%, respectivamente. La importancia clínica de esta interacción es desconocido

El ritonavir inhibe ampliamente el metabolismo de saquinavir, lo que lleva a un aumento de considerable de las concentraciones plasmáticas de saquinavir (> 50 veces más). Si saquinavir y ritonavir se usan en combinación, reducir la dosis de saquinavir a 400 mg dos veces al día. La dosis óptima de ritonavir en combinación con saquinavir no ha sido determinada, si bien el régimen fue mejor tolerado cuando los pacientes recibieron 400 mg de ritonavir dos veces al día.

La administración concomitante de ritonavir e indinavir conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, la AUC del indinavir aumentó entre un 185 a 475% durante la administración concomitante de ritonavir, y su semi-vida pasó 1,2 a 2,7 horas. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar la posible toxicidad indinavir la co-administración con ritonavir, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis.

La administración concomitante de ritonavir y rifampicina (600 mg PO diario o semanal de 2-3 veces) es una posible, aunque los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica son limitados. Las directrices de los CDC recomiendan que el ritonavir puede usarse en combinación con la rifampicina en situaciones específicas en las que el tratamiento antirretroviral incluye ritonavir y uno o más nucleósidos inhibidores de la reductasa o en pacientes que reciben un tratamiento antirretroviral que con ritonavir y saquinavir.

Si es la combinación de ritonavir y rifabutina la que se administra, es necesaria una considerable reducción de las dosis del antibiótico. El CDC recomienda disminuir la dosis de adultos de rifabutina a 150 mg por vía oral 2-3 veces por semana cuando se administra a los pacientes que toman ritonavir (con o sin otro inhibidor de la proteasa).

La administración concomitante de ritonavir con sildenafilo que aumenta sustancialmente las concentraciones de sildenafilo (aumento de 11 veces en el AUC) con el consiguiente aumento de efectos adversos. Una muerte ha sido reportada en un paciente que recibió sildenafilo en combinación con ritonavir y saquinavir.

El ritonavir se ha informado a aumentar el AUC de agonistas opiáceos después resultando en aumento de los efectos secundarios de los opiáceos agonistas. Dosis altas y uso a largo plazo de meperidina con ritonavir no se recomienda debido al aumento de la concentración del metabolito neurotóxico de la meperidina, normeperidina. El AUC y la Cmax de normeperidina aumentó en un 47% y 87%, respectivamente, con la administración concomitante de ritonavir. La administración de la metadona y ritonavir resultó en una disminución del 36% en el AUC y el 38% de disminución en la Cmáx de la metadona.

El ritonavir puede disminuir la eficacia de los analgésicos que contienen codeína al inhibir la conversión de la codeína en morfina a través de la CYP2D6. Ritonavir puede inhibir significativamente el metabolismo de fentanilo aumentar la vida media de eliminación de fentanilo desde 9,4 a 20,1 horas y el aumento de la AUC 174%. [3071] Las soluciones orales de ritonavir contienen etanol. La administración de solución oral de ritonavir a pacientes que reciben o han recibido recientemente el disulfiram o metronidazol puede dar lugar a reacciones de tipo disulfiram.

La administración concomitante de ritonavir y claritromicina resultados en un aumento del 77% en AUC de claritromicina. Ajustes de la dosis de claritromicina se recomienda en pacientes con insuficiencia renal que reciben ritonavir al mismo tiempo. Para los pacientes con aclaramiento de creatinina 60-30 ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%. Para los pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75%. No es necesario ajustar la dosis de claritromicina se requiere para los pacientes con función renal normal que también están recibiendo ritonavir.

Los aumentos en las concentraciones de eritromicina también puede tenerse en cuenta. Sobre la base de datos in vitro, se recomienda disminuir la dosis inicial de eritromicina en un 50% cuando se administra conjuntamente con ritonavir en todos los pacientes independientemente de su estado de la función renal.

El Ritonavir disminuye elAUC y la Cmax de la teofilina en un 43% y 52%, respectivamente, cuando los dos fármacos se administran conjuntamente. Podría ser necesaria una dosis más alta de teofilina.

El ritonavir puede inhibir el CYP 2E1 o 1A2 y puede disminuir la hepatotoxicidad del paracetamol inducida por la disminución de la formación de metabolitos tóxicos del paracetamol.

El ritonavir disminuye la AUC del etinilestradiol AUC en un 40% y la Cmax del 32%. Se deben hacer los ajustes pertinentes en las dosis de anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol cuando el ritonavir se administra al mismo tiempo. Son recomendables métodos de contracepción fiables alternativos o adicionales para las mujeres en edad fértil que reciben anticonceptivos orales y ritonavir.

El ritonavir puede aumentar el AUC del trimetoprim en un 20%. Por el contrario, ritonavir puede disminuir el AUC de sulfametoxazol en un 20%. Sin embargo, las Cmáx de trimetoprim y sulfametoxazol no son afectadas afectada.

El ajuste de la dosis de antimicóticos azólicos puede ser necesario durante su administración concomitante con ritonavir. Después de 4 días de coadministración, ritonavir aumentó el AUC y la Cmáx de fluconazol en un 12% y 15%, respectivamente. La administración concomitante de ketoconazol y ritonavir resulta en tres veces el aumento en las concentraciones de ketoconazol. No se recomienda el ketoconazol en dosis > 200 mg/día cuando se administra en combinación con el ritonavir.

El consumo de tabaco disminuye la AUC de ritonavir en un 18%.

Los pacientes que reciben antirretrovirales inhibidores de la proteasa, como ritonavir, en combinación con cidofovir tienen un riesgo mayor de desarrollar iritis o uveítis.

Se ha descrito el caso de un paciente tratado con ritonavir y saquinavir que consumió una pequeña dosis de metilenedioximetamfetamina (MDMA o éxtasis) experimentando un efecto prolongado de la MDMA y un caso de una reacción casi fatal después de una pequeña dosis de gamma-hidroxibutirato (GHB). Los efectos primer paciente sugieren que los efectos prolongados de la MDMA se deben a la inhibición inducida porel ritonavir de su metabolismo por CYP2D6. La toxicidad GHB en el segundo paciente pueden haberse debido a una inhibición del metabolismo de primer paso, inducida por ritonavir que conduce a mayores niveles de GHB. Los pacientes deben ser advertidos de que existen interacciones farmacológicas potencialmente graves entre ritonavir y drogas de diseño.

El ritonavir puede disminuir el aclaramiento de los antagonistas del calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipina y verapamil) a través de la inhibición del metabolismo del CYP3A4.

La coadministración de dofetilida con los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa en teoría podría inhibir el metabolismo hepático de la dofetilida (a través de las isoenzimas CYP3A4) con el consiguiente aumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida. Las concentraciones plasmáticas de dofetilida se correlacionan con el riesgo arritmias inducida.

La administración concomitante de zonisamida con anti-retrovirales inhibidores de la proteasa en teoría podría inhibir el metabolismo hepático de la zonisamida (a través de las isoenzimas CYP3A4) y con un aumento de las concentraciones plasmáticas de zonisamida. Sin embargo, esta posible interacción no ha sido estudiada. Igualmente, la coadministración de dofetilida con los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa en teoría podría inhibir el metabolismo hepático de la dofetilida (a través de las isoenzimas CYP3A4) con uaumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida. Las concentraciones plasmáticas de dofetilida se correlacionan con el riesgo de proarrítmias inducida por fármacos.

Se ha observado una alteración de la función renal con el uso de foscarnet en combinación con ritonavir y/o saquinavir.

La mifepristona, RU-486 inhibe el CYP3A4 in vitro. La coadministración de mifepristona puede llevar a un aumento en los niveles séricos de los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa. Debido a la lenta eliminación de mifepristona del cuerpo, tales interacciones pueden ser observados durante un período prolongado tras la administración de mifepristona.


La Hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece interactuar con inhibidores de la proteasa anti-retrovirales. En un estudio en voluntarios sanos, la administración concomitante de hierba de San Juan con indinavir disminuyó las concentraciones medias plasmáticas de indinavir en un 57% y las concentraciones mínimas de un 81%. La hierba de San Juan es un inductor de las isoenzimas del citocromo P450, en particular de la CYP3A4. Por lo tanto, es posible que la hierba de San Juan pueda disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de todos los inhibidores de la proteasa que se comercializan actualmente. Estas reducciones en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a fracasos en el tratamiento del VIH o el desarrollo de la resistencia viral. Debe evitarse la Hierba de San Juan en todas sus formas, incluyendo té en pacientes con VIH tratados con estos agentes.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas en > 2% de los pacientes que reciben ritonavir ya sea solo o en combinación con zidovudina incluyen dolor abdominal (8%), astenia (15%), fiebre (5%), y dolor de cabeza (6,5%).

Efectos adversos que se han observado en <2% de los pacientes y que se consideran posiblemente relacionados con el tratamiento con ritonavir son: dolor de espalda, caquexia, dolor torácico, escalofríos, edema facial, dolor facial, síndrome gripal, alteraciones hormonales, hipotermia, dolor de riñones, malestar general, dolor de cuello, rigidez de cuello, dolor de pecho subesternal, y reacción de fotosensibilidad.

Las reacciones adversas gastrointestinales y urogenitales ocurren con la terapia con ritonavir sólos o en combinación con la zidovudina. La anorexia (8%), irritación de la diarrea (23%), dispepsia (6%), la garganta locales (2%) y náuseas / vómitos (30% / 17%) han sido reportados en > 2% de los pacientes. La incidencia de náuseas/vómitos se duplicó cuando el ritonavir se coadministra con zidovudina.

Otras reacciones adversas gastrointestinales y urogenitales de intensidad al moderada en <2% de los pacientes que se consideran posiblemente relacionadas con el ritonavir son: heces anormales, diarrea con sangre, colitis, colangitis, xerostoma, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, flatulencia, hepatomegalia, ileítis, función hepática anormal en las pruebas, úlcera bucal, candidiasis oral, pancreatitis, absceso periodontal, trastornos rectales, tenesmo, la sed , disuria, hematuria, impotencia, litiasis renal, insuficiencia renal, nocturia, poliuria, pielonefritis, uretritis y lfrecuencia urinaria. Han sido observados niveles elevados de enzimas hepáticas superiores a 5 veces el límite superior normal , asi como hepatitis clínica e ictericia en pacientes que tratados con ritonavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden tener un mayor riesgo de elevación de las transaminasas. Ha habido informes de disfunción hepática, incluyendo muertes. Estos casos se han producido en pacientes que toman múltiples medicaciones concomitantes o con SIDA avanzado.

La mialgia es la más común de las reacciones adversas musculoesqueléticas y se ha observado en el 2,2% de los pacientes que habían recibido terapia antirretroviral previa a la recepción de ritonavir solo. Otras reacciones adversas consideradas posiblemente relacionados con el ritonavir que ocurren en el aparato locomotor en <2% de los pacientes incluyen artralgias, artrosis, alteraciones de las articulaciones, calambres musculares y debilidad, miositis y espasmos musculares.

Se han reportado parestesias circumorales , neuropatía periférica, mareos e insomnio > 2% de los pacientes que reciben ritonavir. La incidencia de parestesias y mareos se duplican cuando se combina con zidovudina. Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central observadas en <2% de los pacientes incluyen sueños anormales, marcha anormal, agitación, amnesia, ansiedad, afasia, ataxia, confusión, depresión, diplopía, labilidad emocional, euforia, ataques de gran mal, alucinaciones, hiperestesia, falta de coordinación, disminución de la libido, nerviosismo, neuralgia, neuropatía, parálisis, neuropatía periférica, trastornos de la personalidad, temblores, retención urinaria y vértigo.

Se ha observado disgeusia en el 10,3% de los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron ritonavir en monoterapia. La incidencia se incrementó a 15,5% cuando se combina con zidovudina.

Otras reacciones adversas que afectan a órganos sensoriales especiales que ocurren en <2% de los pacientes son electrooculograma, electrorretinograma y visión anormales, ambliopía/visión borrosa, blefaritis, dolor de oído, dolor ocular, pérdida de audición, el aumento de cerumen, iritis, parosmia, fotofobia, pérdida del gusto, tinnitus, uveítis, y defectos del campo visual.

La vasodilatación es la más común la reacción cardiovascular adversa reportada con la terapia con ritonavir, teniendo lugar en el 2.6% de los pacientes que reciben ritonavir y zidovudina al mismo tiempo. Otras reacciones adversas cardiovasculares consideradas posiblemente relacionadas con el ritonavir y reportadas en <2% de los pacientes son hemorragia, hipotensión, migraña, palpitaciones, trastorno vascular periférico, hipotensión postural, síncope y taquicardia. Tambien se ha observado deshidratación, por lo general asociada a síntomas gastrointestinales, con la consiguiente hipotensión, síncope, o insuficiencia renal, en algunos casos.

La faringitis se observa en el 2.6% de los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron ritonavir en monoterapia. Un número de otras reacciones adversas que afectan el sistema respiratorio que se observaron en < 2% de los pacientes incluyen el asma, disnea, epistaxis, hipo, hipoventilación, aumento de la tos, neumonía intersticial, y la rinitis.

Los efectos secundarios sobre la piel incluyen erupción cutánea (no especificado) (4%) y diaforesis (2%). El rash fue más frecuente en los pacientes que habían recibido terapia antirretroviral previa antes de recibir ritonavir solo. La diaforesis aparece con mayor frecuencia en pacientes no tratados previamente que reciben ritonavir y zidovudina de forma concomitante.. Otras reacciones dermatológicas adversas observadas en <2% de los pacientes incluyen, la dermatitis de contacto, xerosis, eccema, foliculitis, erupción maculopapular, el molusco contagioso, psoriasis prurito, seborrea, y la erupción vesícular.

Las reacciones alérgicas incluyendo angioedema, broncoespasmo, erupciones leves en la piel y urticaria pueden ocurrir. Algunos casos raros dereacciones anafilácticas y síndrome de Stevens-Johnson han sido reportados con la terapia con ritonavir

Las reacciones adversas hematológicas y del sistema linfático incluyen anemia, equimosis, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis y trombocitopenia. El sangrado espontáneo ha sido reportada en pacientes con hemofilia y concurrente infección por el VIH tratados con inhibidores de la proteasa. Las hemorragias espontáneas han consistido principalmente en hematomas y hemartrosis, aunque también se han observado hemorragias más graves, como hemorragia intracraneal y hemorragia digestiva han sido reportados. A pesar de los episodios de sangrado, la mayoría de los pacientes son capaces de seguir tomando el tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes es conveniente añadir un factor de coagulación adicional, para continuar el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha observado hiperlipidemia en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa, pero parece ser común en los pacientes tratados con ritonavir. Así, la hipercolesterolemia (> 240 mg / dl) se presenta en el 36-45% de los pacientes que reciben ritonavir solo y la hipertrigliceridemia en hasta un 30%. Se ha observado pancreatitis en pacientes que reciben terapia con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos, la pancreatitis finalizado en muerte. Si un paciente desarrolla pancreatitis, se debe interrumpir la terapia con ritonavir. Las anormalidades en los perfiles de lípidos se desarrollam poco después de comenzar la terapia con ritonavir, aumentando tanto las VLDLs y LDLs sin un incremento significativo en las HDLs.

Otros trastornos metabólicos y nutricionales observados en <2% de los pacientes incluyen la avitaminosis, deshidratación, edema, glucosuria, gota, edema periférico, y la pérdida de peso.

El síndrome de lipodistrofia, que consiste en la redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, acumulación de grasa facial, lipomas, ginecomastia y otras características de la enfermedad de Cushing puede desarrollarse en pacientes tratados a largo plazo con regímenes antirretrovirales de gran actividad, que incluyen inhibidores de la proteasa como el ritonavir. Este síndrome puede estar asociado en ocasiones a complicaciones metabólicas como la resistencia a la insulina y dislipidemia. Algunos estudios indican que hasta un 5-30% de los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa pueden desarrollar lipodistrofia. El mecanismo y consecuencias a largo plazo no se conocen.

En los ensayos clínicos, se observó diabetes mellitus sólo en < 2% de los pacientes tratados con ritonavir ya sea solo o en combinación con zidovudina. Sin embargo, posteriomente se han visto más casos de diabetes mellitus o hiperglucemia de lo esperado. Los inhibidores de la proteasa como el ritonavir pueden ocasionar la aparición de la diabetes mellitus de novo, así como una exacerbación de diabetes mellitus e hiperglicemia debido a la resistencia a la insulina. El inicio de la hiperglucemia se produce un promedio de 63 días después de iniciar el tratamiento con inhibidores de la proteasa, pero el inicio es muy variable. También se ha producido cetoacidosis diabética. En promedio, el 50% de los pacientes que desarrollan hiperglucemia deben interrumpir su tratamiento con inhibidores de proteasa, como resultado de esta reacción adversa. En algunos pacientes que han suspendido el tratamiento con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia ha persistido. Sin embargo, no ha sido establecida una relación causal y hay que señalar que muchos de estos pacientes tienen otras enfermedades concomitantes que requieren tratamiento con medicamentos que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.


PRESENTACIONES

NORVIR comp. 100 mg Ritonavir

Asociado al Lopinavir (Kaletra) 133.3 mg lopinavir/33.3 mg ritonavir

Asociado al darunavir 600 mg/100 mg; 800 mg/100 mg

 

 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 31 de Enero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).