RIBAVIRINA EN VADEMECUM

	RIBAVIRINA

	DESCRIPCION La ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de guanosina sintético con actividad antiviral. Fue sintetizado originalmente en la década de 1970 y ha mostrado ser activo contra muchos virus ADN y ARN. Se utiliza como un agente principal solo para tratar infecciones de virus sincitial respiratorio y fue aprobado por la FDA en diciembre de 1985 para su uso como un aerosol en el tratamiento de esta condición. En enero de 1994, se reconoció la ribavirina como útil en el tratamiento del herpes zoster y las infecciones de herpes genital, así como la varicela. La ribavirina en monoterapia no es eficaz en el tratamiento de hepatitis C crónica. Sin embargo, la ribavirina en combinación con interferón alfa es eficaz para esta enfermedad. La ribavirina intravenosa se utiliza para el tratamiento de la infección por el virus Hanta y la fiebre de Lassa. Mecanismo de acción: No se conoce por completo el efecto antiviral de la ribavirina. La ribavirina parece inhibir selectivamente la síntesis del ADN y del RNA virales en células huésped infectadas y aumentar la respuesta inmune mediada por citoquinas contra los virus. La ribavirina se fosforila intracelularmente a mono-, di-, y trifosfatos. Una vez fosforilada, la ribavirina altera el metabolismo celular del las purinas mediante la inhibición de la inosina monofosfato deshidrogenasa, lo que conduce a una disminución de trifosfato de guanosina. El resultado de esta acción de la ribavirina es la inhibición del ARN viral y de la síntesis de proteínas, interfiriendo con la capacidad del virus para propagarse a otras células. La actividad antiviral se puede revertir por la adenosina o guanosina. En concentraciones más altas a la requerida para inhibir la síntesis de ADN viral, la ribavirina muestra cierta citotoxicidad para las células huésped. La ribavirina también aumenta la producción de citoquinas antivirales, tales como la interleukina (IL) -2, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y el interferón-gamma, por las células T CD4 y CD8. Farmacocinética: después de la inhalación nasal se produce una pequeña absorción sistémica. Las cantidades absorbidas en las secreciones del tracto respiratorio varían dependiendo del método de administración, de la concentración de fármaco en solución, y de la duración de la inhalación. Las concentraciones máximas en las secreciones de las vías respiratorias se consiguen generalmente al final del período de inhalación y son mayores que las concentraciones plasmáticas. Se ha estudiado la farmacocinética de la ribavirina en pacientes con VHC tratados con este fármaco en combinación con peginterferón alfa-2a. Tras la administración de 1.200 mg/día con la comida durante 12 semanas, las concentraciones plasmáticas fueron de 2,7 mg/mL y el tiempo medio para alcanzar la Cmax fue de 2 horas. Las concentraciones plasmáticas de ribavirina después 12 semanas de administración con alimentos fueron 1.6 mg/ml en los pacientes infectados por el VHC que recibieron 800 mg/día y 2,1 mg / ml en los pacientes que recibieron 1.200 mg/día. La semi-vida terminal de la ribavirina después de la administración de una dosis oral única es aproximadamente 120 a 170 horas. El aclaramiento aparente después de la administración total de una dosis oral única es de unos 26 L/h. Existe una extensa acumulación de ribavirina después de dosis múltiples (dos veces al día) tal que la Cmax en estado estacionario es de cuatro veces mayor que la de una sola dosis. La ribavirina se distribuye en el plasma, las secreciones de las vías respiratorias, y los eritrocitos. Las concentraciones en eritrocitos siguen subiendo durante unos 4 días, mientras que las concentraciones plasmáticas disminuyen. Distribución en el LCR es de aproximadamente el 70% de las concentraciones plasmáticas. Sólo hay un mínimo de unión a las proteínas plasmáticas. Los datos son limitados sobre si la droga atraviesa la placenta humana o se excreta en la leche materna. La mayor parte de la excreción de la ribavirina tiene lugar en la orina. Después de la admininistración oral, aproximadamente el 33% parece ser eliminada dentro de las primeras 24 horas, parte como fármaco inalterado y el resto en forma de metabolitos. Alrededor del 15% se excreta en las heces. Tras la inhalación, la semi-vida de eliminación es de aproximadamente 9,5 horas, y tiene lugar en una forma bifásica. La eliminación de los eritrocitos es prolongada y puede tomar hasta 40 días. Los estudios "in vitro" indican que la ribavirina no es sustrato, inductor o inhibidor de las isoenzimas CYP450. Toxicidad: los estudios de toxicidad crónica en ratones y ratas (18 a 24 meses; dosis de 20 a 75, y 10 a 40 mg/kg/día, respectivamente, aproximadamente 0.1 a 0.4 veces la dosis máxima recomendada en el hombre) han mostrado una correlación entre la exposición crónica a la ribavirina y una creciente incidencia de lesiones vasculares (hemorragias microscópicas en los ratones). En las ratas, se observó una degeneración retinal en todos los animales, pero la incidencia fue mayor en las ratas tratadas con ribavirina.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Los siguientes virus generalmente se consideran susceptibles a la ribavirina "in vitro": adenovirus, virus de la fiebre de Colorado por garrapatas, virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, citomegalovirus (CMV), Virus Hantaan, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis C; virus del herpes simple tipo 1; virus del herpes simple tipo 2; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); influenza virus de tipo A; Influenza virus tipo B; Virus Junín; Virus de la fiebre de Lassa; virus del sarampión; virus de las paperas, virus parainfluenza; reovirus, virus sincitial respiratorio (RSV), rinovirus, virus de la fiebre del Valle del Rift, rotavirus, virus de la panencefalitis esclerosante subaguda; virus vaccinia; virus de la fiebre amarilla. Para el tratamiento de la infección por el virus respiratorio sincitial (VRS): Administración por inhalación nasal y oral: Adultos: la dosis no ha sido establecida. Niños: una niebla que contiene 190 mg / litro de aire, se facilita al paciente a través del generador aerosol de SPAG-2 y una campana de oxígeno, mascarilla, o tienda de oxígeno a un ritmo de alrededor de 12,5 litros de niebla por minuto de forma continua durante 12 18 horas al día durante 3-7 días. Alternativamente, se puede entregar la niebla a un ritmo de aproximadamente 15 litros / minuto cuando se utiliza una campana de oxígeno o tienda de campaña o alrededor de 12 litros / minuto cuando se utiliza una máscara de cara. Para el tratamiento de la fiebre de Lassa: Administración intravenosa: Adultos: se ha utilizado una dosis de carga de 2 g IV, seguida de 1 g IV cada 6 horas durante 4 días, y seguida después de 0,5 g IV cada 8 horas durante 6 días. Las dosis se debe administrar por infusión de 30 minutos de duración. Para el tratamiento de la fiebre hemorrágica con síndrome renal secundaria a la infección por el virus Hantaan: Administración intravenosa Adultos: se ha utilizado una dosis inicial de 33 mg/kg IV, seguido de 16 mg/kg IV,cada 6 horas durante 4 días y por 8 mg / kg IV cada 8 horas durante 3 días. Las dosis se infundió durante 30 minutos. Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C en combinacion con peg-interferon alfa-2a: Adultos: Virus C de la hepatitis genotipos 1 y 4: Administración oral: en combinación con 180 mg de peg-interferon s.c. una vez a la semana, 1.000 -1.200 mg/dia administrados en dos dosis durante 48 semanas. Virus C de la hepatitis genotipos 2 y 3: Administración oral: en combinación con 180 mg de peg-interferon s.c. una vez a la semana, 800 mg/dia administrados en dos dosis durante 48 semanas Pacientes pediátricos: Administracion oral: en combinación con 180 mg/1.73 m2 s.c. una vez a la semana, las dosis de ribavirina dependen del peso: 23 a 33 kg: 400 mg/día en dos administraciones (200 mg por la mañana, 200 mg por la tarde) 34 a 46 kg: 600 mg/día en dos administraciones (200 mg por la mañana, 400 mg por la tarde) 47 a 59 kg; 800 mg/dia en dos administraciones (400 mg por la mañana, 400 mg por la tarde) 60- 74 kg: 1000 mg/día en dos administraciones (400 mg por la mañana, 600 mg por la tarde > 74 kg: 1200 mg/día en dos administraciones (600 mg por la mañana, 600 mg por la tarde) Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en insuficiencia renal. Parece que no se necesitan ajustes de dosis después del tratamiento por inhalación. Pacientes con insuficiencia hepática: La Cmáx media fue dos veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática grave que los controles y aumenta con el empeoramiento de la función hepática. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en algunos pacientes.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES No se recomienda el uso de la ribavirina en pacientes que requieren respiración asistida debido a que el fármaco podría precipitar en el aparato respiratorio, causando una dificultad adicional en la ventilación. La ribavirina se debe utilizar con precaución en pacientes con depresión respiratoria. Si se produce un empeoramiento de la función respiratoria, la ribavirina debe ser retirada. La ribavirina intravenosa debe utilizarse con precaución en pacientes con anemia. La disminución de la hemoglobina ocurre al cabo de 1-2 semanas de iniciar el tratamiento. Se ecomienda obtener un análisis de sangre de los pacientes antes de comenzar la terapia, a las semanas 2 y 4 de la terapia y, posteriormenta tantas veces como sea necesario. Los síntomas de una enfermedad cardíaca y una enfermedad cerebrovascular se pueden exacerbar en algunos pacientes. Si existe algún deterioro de la función cardiaca, la ribavirina debe ser detenido. Los pacientes con historia de trastornos cardiacos significativos o inestables no deben recibir terapia alfa ribavirina / interferón. La ribavirina no está indicado para su uso en los ancianos.
	La ribavirina está contraindicada en el embarazo por poseer efectos teratogénicos (malformaciones de cráneo, paladar, ojos, maxilar inferior, miembros, esqueleto y tracto GI) y propiedades embriocidales en la mayor parte de las especies animales. La incidencia y severidad de estos efectos aumentan con el aumento de la dosis de ribavirina. Las enfermeras y trabajadoras de la salud que estén embarazadas o tratando de quedar embarazadas deben evitar el contacto con los pacientes que reciban ribavirina en aerosol. No se han confirmado los informes de teratogénesis en los bebés de madres que estuvieron expuestas a la ribavirina en aerosol durante el embarazo. No se sabe si la ribavirina se excreta en la leche materna, aunque se ha demostrado ser tóxico para los animales lactantes. La ribavirina no se recomienda durante la lactancia debido a que los beneficios no superan los riesgos potenciales.
	La pacientes crónicos de hepatitis C con cirrosis pueden estar en riesgo de descompensación hepática y muerte durante el tratamiento con interferones alfa. y ribavirina . Los pacientes crónicos de hepatitis C cirróticos coinfectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral de gran actividad el interferón alfa-2a con o sin ribavirina parecen tener un mayor riesgo para el desarrollo de descompensación hepática en comparación con pacientes que no reciben TARGA. Durante el tratamiento, el estado clínico de los pacientes y la función hepática deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de descompensación hepática. El tratamiento con ribavirina + peg-interferon. Se han observado reacciones de hipersensibilidad agudas graves (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxis) y durante los tratamientos con interferón alfa y ribavirina. Si se produce una reacción de este tipo, la terapia debe suspender se inmediatamente y se debe instaurar un tratamiento médico adecuado. Han sido reportadas reacciones cutáneas graves, incluyendo erupciones vesiculoampollosas, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor) con diversos grados de afectación cutánea y mucosa y dermatitis exfoliativa (eritrodermia) en pacientes tratados con interferon con y sin ribavirina. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de reacciones graves de la piel debe interrumpir el tratamiento. Se han reportado disnea, infiltraciones pulmonares, neumonitis, hipertensión pulmonar y neumonía durante la terapia con ribavirina e interferón. Han ocurrido casos esporádicos de neumonía mortal. Además, se ha informado sarcoidosis o la exacerbación de la sarcoidosis. Si hay evidencia de infiltrados pulmonares o deterioro de la función pulmonar, los pacientes deben ser monitoreados de cerca y, en su caso, la combinación inyerferon + ribavirina se suspenderá.
	INTERACCIONES La ribavirina no debe utilizarse simultáneamente con zidovudina: los dos fármacos parecen antagonizar entre sí. Para que la zidovudina, sea activa tiene que encontrarse en forma de trifosfato, y ribavirina inhibe esta reacción de fosforilación.
	REACCIONES ADVERSAS Se ha asociado depresión respiratoria con el uso de ribavirina en los lactantes. Este efecto puede ocurrir de repente y es más probable que ocurra en niños con otras condiciones que amenazan la vida. La ribavirina puede causar inflamación y enfisematosos cambios en los pulmones. Se debe evitar el uso prolongado del medicamento y los cursos repetidos de tratamiento debe ser evitado. Se han descrito paro cardíaco e hipotensión con la inhalación oral de ribavirina que pueden estar relacionados con la dosis ya que la toxicidad sistémica es generalmente baja. Pueden ocurrir rash y conjuntivitis después de la inhalación del fármaco. Las partículas de ribavirina en la atmósfera pueden causar molestias en los ojos. Las trabajadores de la salud y otras personas expuestas regularmente a la terapia del paciente puede desarrollar irritación de los ojos, conjuntivitis y dolor de cabeza. Las molestias en los ojos parece ser más grave en personas que usan lentes de contacto. Llevar gafas o o anteojos oculares protectores pueden minimizar los posibles efectos secundarios. La ribavirina puede ser detectado en la sangre humana hasta 4 semanas después de la dosificación.
	No se han reportado casos de sobredosis. Se han observado casos de hipocalcemia e hipomagnesemia en pacientes tratados con dosis más altas que las recomendadas. En la mayor parte de estos casos, la ribavirina fue administrada por vía intravenosa en dosis 4 veces mayores que las recomendadas.
	PRESENTACIONES VIRAZOLE® frasco de 100 mL con 6 g de ribavirina para nebulizaciones COPEGUS, comp. 200 mg de ribavirina La ribavirina se utiliza en combinación con sofosbuvir y en combinación con sofobuvir + peg-interferon alfa en el tratamiento de la hepatitis C También se utiliza en combinación con daclatasvir, asunaprevir y beclabuvir en el tratamiento de la hepatitis C por el genotipo 1.
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	Monografía revisada el 15 de Febrero de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).