Vademecum

PERTUZUMAB
Nota importante

 

DESCRIPCION

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se dirige al dominio extracelular (subdominio II) del receptor de la proteína del factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2). El pertuzumab es producido por tecnología de ADN recombinante en un cultivo de células de mamífero (ovario de hámster chino).

Mecanismo de acción: El pertuzumab se fija al dímero del dominio extracelular (subdominio II) del receptor de la proteína del factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2) y, por lo tanto, bloques de ligando-dependiente de la heterodimerización de HER2 con otros miembros de su familia, incluyendo EGFR, HER3, y HER4. Como resultado, el pertuzumab inhibe intracelular iniciada por ligando de señalización a través de dos importantes vías de señales, proteína activada por mitógeno (MAP) quinasa, y fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede dar lugar a la detención del crecimiento celular y la apoptosis, respectivamente. Además, el pertuzumab media la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC).

Mientras pertuzumab sola inhibió la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de pertuzumab y trastuzumab aumentada actividad anti-tumoral en modelos de xenoinjerto con sobreexpresión de HER2.
Farmacocinética

El pertuzumab demostró una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 2 - 25 mg / kg. Sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó 481 pacientes, la mediana del aclaramiento (CL) de pertuzumab fue de 0,24 L / día y la vida media promedio fue de 18 días. Con una dosis inicial de 840 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas a partir de entonces, se llegó a la concentración en estado estacionario de pertuzumab después de la primera dosis de mantenimiento.

El análisis farmacocinético de población sugiere diferencias PK basados ??en la edad, el género, el origen étnico (japonés frente a no-japonés), o estado de la enfermedad (neoadyuvante frente a ajuste metastásico). Línea de base de albúmina sérica y el peso corporal magra como covariables sólo ejercieron una influencia menor en los parámetros farmacocinéticos. Por lo tanto, no se necesitan ajustes de la dosis en función del peso corporal o nivel de albúmina basal.

No se observaron interacciones farmacológicas entre pertuzumab y trastuzumab, o entre pertuzumab y docetaxel en un sub-estudio de 37 pacientes en el estudio 1.

Ningún ensayo insuficiencia renal dedicado para Perjeta ha llevado a cabo. Basado en los resultados del análisis farmacocinético de población, la exposición pertuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60 a 90 ml / min, n = 200) y insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 60 ml / min, n = 71) fueron similares a los en pacientes con función renal normal (CLcr mayor que 90 ml / min, n = 200). No se observó ninguna relación entre CLcr y la exposición pertuzumab en el rango de CLcr observado (27 a 244 ml / min).
electrofisiología cardiaca

El efecto de pertuzumab con una dosis inicial de 840 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas sobre el intervalo QTc se evaluó en un subgrupo de 20 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en el estudio 1. No hay grandes cambios en la media del intervalo QT intervalo (es decir, mayor que 20 ms) de placebo basado en el método de corrección Fridericia se detectaron en el ensayo. Un pequeño aumento en el intervalo QTc media (es decir, menos de 10 ms), no puede excluirse debido a las limitaciones del diseño del ensayo.

Los estudios a largo plazo en animales no se han realizado para evaluar el potencial carcinogénico de pertuzumab.

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de pertuzumab.

No hay estudios de fecundidad en animales han llevado a cabo para evaluar el efecto de pertuzumab. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos en los estudios de toxicidad de dosis repetidas de una duración de hasta seis meses en macacos.

Los estudios de toxicología reproductiva se han realizado en macacos. Monos embarazadas fueron tratados en el día gestacional (DG) 19 con dosis de carga de 30 a 150 mg / kg de pertuzumab, seguidas por dosis de dos veces por semana de 10 a 100 mg / kg. Estos niveles de dosis dieron lugar a exposiciones clínicamente relevantes de 2,5 a 20 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, sobre la base de la Cmáx. La administración intravenosa de pertuzumab de GD19 través GD50 (período de organogénesis) fue embriotóxico, con aumentos dependientes de la dosis en la muerte embriofetal entre GD25 GD70 a. Las incidencias de pérdida embriofetal fueron 33, 50, y 85% para las madres tratadas con dosis bisemanales pertuzumab de 10, 30 y 100 mg / kg, respectivamente (2,5 a 20 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, en base en la Cmax). En la cesárea en GD100, oligohidramnios, disminución de pulmón relativa y peso de los riñones, y la evidencia microscópica de hipoplasia renal compatible con el desarrollo renal retardada fueron identificados en todos los grupos de dosis pertuzumab. Exposición Pertuzumab se informó en la descendencia de todos los grupos tratados, a niveles de 29% a 40% de los niveles maternos de GD100.

 

 

RJETA está indicado para su uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico que no han recibido terapia anti-HER2 antes o quimioterapia para la enfermedad metastásica.
neoadyuvante Tratamiento del Cáncer de Mama
Perjeta está indicado para su uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer HER2 positivo localmente avanzado, inflamatorio, o principios de la etapa de mama (ya sea mayor de 2 cm de diámetro o ganglios positivos) como parte de un tratamiento completo régimen para el cáncer de mama temprano. Esta indicación se basa en la demostración de una mejoría en la tasa de respuesta patológica completa. Están disponibles demostrando mejoría en la supervivencia libre de eventos o la supervivencia general no los datos [véase Estudios clínicos y DOSIS Y ADMINISTRACION].

que la dosis inicial de 840 mg Perjeta es administrado como una infusión intravenosa de 60 minutos, seguidos cada 3 semanas por una dosis de 420 mg administrada como una infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.

Cuando se administró con Perjeta, la dosis inicial recomendada de trastuzumab es de 8 mg / kg administrados en perfusión intravenosa de 90 minutos, seguidos cada 3 semanas con una dosis de 6 mg / kg administrados en perfusión intravenosa durante 30 a 90 minutos.

Perjeta, trastuzumab y docetaxel deben ser administrados de forma secuencial. Perjeta y trastuzumab se pueden dar en cualquier orden. Docetaxel debe administrarse después Perjeta y trastuzumab. Se recomienda un período de observación de 30 a 60 minutos después de cada infusión Perjeta y antes del comienzo de cualquier infusión posterior de trastuzumab o docetaxel [ver Advertencias y precauciones].
cáncer de mama metastásico (MBC)

Cuando se administró con Perjeta, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg / m² administrada como una infusión intravenosa. La dosis puede aumentarse a 100 mg / m² administrados cada 3 semanas si la dosis inicial es bien tolerado.
neoadyuvante Tratamiento del Cáncer de Mama

Perjeta debe ser administrado cada 3 semanas durante 3 a 6 ciclos como parte de uno de los siguientes regímenes de tratamiento para el cáncer de mama precoz [véase Estudios clínicos]:

Cuatro ciclos preoperatorios de Perjeta en combinación con trastuzumab y docetaxel seguido de 3 ciclos posoperatorios de fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida (FEC) como se indica en el Estudio 2
Tres ciclos preoperatorios de FEC solos seguidos de 3 ciclos preoperatorios de Perjeta en combinación con docetaxel y trastuzumab como se indica en el Estudio 3
Seis ciclos preoperatorios de Perjeta en combinación con docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH) (escalada de docetaxel por encima de 75 mg / m² no se recomienda) como se indica en el Estudio 3

Después de la cirugía, los pacientes deben continuar recibiendo trastuzumab para completar 1 año de tratamiento. No hay pruebas suficientes para recomendar el uso continuado de Perjeta durante más de 6 ciclos para el cáncer de mama temprano. No hay pruebas suficientes para recomendar la administración concomitante de una antraciclina con Perjeta, y no hay datos sobre la seguridad para apoyar el uso secuencial de la doxorrubicina con Perjeta.
Modificación de la Dosis

Para las dosis retrasa o no, si el tiempo entre dos infusiones secuenciales es menos de 6 semanas, la dosis 420 mg de Perjeta se debe administrar. No espere hasta la siguiente dosis planeada. Si el tiempo entre dos infusiones secuenciales es de 6 semanas o más, la dosis inicial de 840 mg Perjeta debe volver a administrarse como una infusión intravenosa de 60 minutos seguido cada 3 semanas después de una dosis de 420 mg se administra como una infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.

Perjeta debe interrumpirse si se interrumpe el tratamiento con trastuzumab.

Las reducciones de dosis no se recomiendan para Perjeta.

Para las modificaciones de dosis de docetaxel, ver informati prescripción pertinentes

 

ontraindicaciones Y PRECAUCIONES

Toxicidad embriofetal

Perjeta puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Tratamiento de macacos embarazadas con pertuzumab resultó en oligohidramnios, el desarrollo del riñón fetal retardado y muerte del embrión o feto. Si Perjeta se administra durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto [consulte Uso en poblaciones específicas].

Verificar el estado de embarazo antes de la iniciación de Perjeta. Aconsejar a los pacientes de los riesgos de muerte y defectos de nacimiento embriofetal y la necesidad de la anticoncepción durante y después del tratamiento. Aconsejar a los pacientes a comunicarse con su proveedor de atención médica inmediatamente si sospechan que pueden estar embarazadas. Si Perjeta se administra durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras recibe Perjeta, repórtelo inmediatamente la exposición a la Línea de Reacciones Adversas a Genentech en 1-888-835-2555. Alentar a las mujeres que pueden estar expuestos durante el embarazo a inscribirse en el Registro de embarazos madre poniéndose en contacto con 1-800-690-6720 [ver INFORMACIÓN DEL PACIENTE].

Controlar a los pacientes que quedan embarazadas durante el tratamiento con Perjeta para oligohidramnios. Si se produce el oligohidramnios, realice exámenes fetales que sea apropiado para la edad gestacional y en consonancia con las normas de la comunidad de la atención. La eficacia de hidratación por vía intravenosa en el tratamiento del oligohidramnios debido a la exposición Perjeta no se conoce.
disfunción ventricular izquierda

Las disminuciones en la FEVI se han reportado con fármacos que bloquean la actividad de HER2, incluyendo Perjeta. En el Estudio 1, para los pacientes con MBC, Perjeta en combinación con trastuzumab y docetaxel no se asoció con un aumento en la incidencia de los síntomas disfunción sistólica ventricular izquierda (DSVI) o disminuciones en la FEVI en comparación con placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel [véase Estudios clínicos ]. La disfunción ventricular izquierda se produjo en 4,4% de los pacientes en el grupo tratado con Perjeta y 8,3% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Sintomático disfunción sistólica ventricular izquierda (insuficiencia cardíaca congestiva) se produjo en el 1,0% de los pacientes en el grupo tratado con Perjeta y el 1,8% de los pacientes del grupo tratado con placebo [ver REACCIONES ADVERSAS]. Los pacientes que han recibido antraciclinas previas o radioterapia antes de la zona del pecho pueden estar en mayor riesgo de disminución de la FEVI.

En los pacientes que reciben tratamiento neoadyuvante en el Estudio 2, la incidencia de DSVI fue mayor en los grupos Perjeta-tratado en comparación con el grupo de trastuzumab y docetaxel-tratada. Se observó un aumento de la incidencia de la disminución de la FEVI en los pacientes tratados con Perjeta en combinación con trastuzumab y docetaxel. En el período de tratamiento global, disminución de la FEVI> 10% y una caída a menos del 50% se produjeron en el 1,9% de los pacientes tratados con trastuzumab neoadyuvante y docetaxel en comparación con el 8,4% de los pacientes tratados con Perjeta neoadyuvante en combinación con trastuzumab y docetaxel. Sintomático DSVI se produjo en el 0,9% de los pacientes tratados con Perjeta neoadyuvante en combinación con trastuzumab y ningún paciente en los otros 3 brazos. FEVI recuperó? 50% en todos los pacientes.

En los pacientes que recibieron Perjeta neoadyuvante en el Estudio 3, en el período de tratamiento global, disminución de la FEVI> 10% y una caída a menos del 50% se produjeron en el 6,9% de los pacientes tratados con Perjeta más trastuzumab y FEC seguido de Perjeta más trastuzumab y docetaxel, 16.0 % de los pacientes tratados con Perjeta más trastuzumab y docetaxel siguiente FEC, y el 10,5% de los pacientes tratados con Perjeta en combinación con TCH. Sintomático DSVI se produjo en el 4,0% de los pacientes tratados con Perjeta más trastuzumab y docetaxel siguiente FEC, el 1,3% de los pacientes tratados con Perjeta en combinación con TCH, y ninguno de los pacientes tratados con Perjeta más trastuzumab y FEC seguidos por Perjeta más trastuzumab y docetaxel. FEVI recuperó? 50% en todos menos un paciente.

Perjeta no se ha estudiado en pacientes con un valor de FEVI pretratamiento de? 50%, una historia previa de CHF, disminuye la FEVI a <50% durante el tratamiento con trastuzumab antes o condiciones que podrían dañar la función ventricular izquierda como la hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmia cardiaca grave que requiere tratamiento o a la exposición acumulada de antraciclina antes de la > 360 mg / m² de doxorrubicina o su equivalente.

Evaluar FEVI antes de iniciar el Perjeta ya intervalos regulares (por ejemplo, cada tres meses en el tratamiento del cáncer metastásico y cada seis semanas en el tratamiento neoadyuvante) durante el tratamiento para asegurarse de que la FEVI se encuentra dentro de los límites normales de la institución. Si la FEVI es <45%, o del 45% al 49%, con un 10% o mayor disminución absoluta por debajo del valor pretratamiento, retener Perjeta y trastuzumab y repetir la evaluación de la FEVI dentro de aproximadamente 3 semanas. Suspenda Perjeta y trastuzumab si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido aún más, a menos que los beneficios para el paciente superan los riesgos [ver Dosis y administración].
Reacciones relacionadas con la infusión

Perjeta se ha asociado con reacciones a la perfusión [véase REACCIONES ADVERSAS]. Una reacción de infusión se define en el Estudio 1 como cualquier evento descrito como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción a la infusión aguda, o el síndrome de liberación de citoquinas que ocurre durante una infusión o en el mismo día de la infusión. La dosis inicial de Perjeta se le dio el día antes de trastuzumab y docetaxel para permitir el examen de las reacciones asociadas-Perjeta. En el primer día, cuando se administró sólo Perjeta, la frecuencia global de reacciones de infusión era 13,0% en el grupo tratado con Perjeta y 9,8% en el grupo tratado con placebo. Menos del 1% eran de grado 3 o 4. Las reacciones a la infusión más comunes (? 1,0%) fueron pirexia, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza, astenia, hipersensibilidad, y vómitos.

Durante el segundo ciclo, cuando todos los fármacos se administraron en el mismo día, las reacciones a la infusión más comunes en el grupo tratado con Perjeta (? 1,0%) fueron fatiga, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia, y vómitos.

En el Estudio 2 y Estudio 3, Perjeta se administró en el mismo día como los demás medicamentos para el tratamiento de estudio. Reacciones a la perfusión fueron consistentes con los observados en el estudio 1, con una mayoría de las reacciones son el Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de terminología común para Reacciones Adversas (NCI CTCAE v3.0 -) Grado 1 - 2.

Observar detenidamente a los pacientes durante 60 minutos después de la primera perfusión y durante 30 minutos después de las infusiones de Perjeta. Si se produce una reacción relacionada con la perfusión significativo, lento o interrumpir la infusión y administrar tratamientos médicos apropiados. Supervise cuidadosamente a los pacientes hasta la resolución completa de los signos y síntomas. Considere la posibilidad de la interrupción permanente en pacientes con reacciones a la perfusión graves [ver Dosis y administración].
Reacciones de hipersensibilidad / anafilaxia

En el estudio 1, la frecuencia global de reacciones de hipersensibilidad / anafilaxia fue del 10,8% en el grupo tratado con Perjeta y el 9,1% en el grupo tratado con placebo. La incidencia de grado 3 - 4 reacciones de hipersensibilidad / anafilaxia fue de 2,0% en el grupo tratado con Perjeta y 2,5% en el grupo tratado con placebo de acuerdo con NCI - CTCAE v3.0. En general, 4 pacientes del grupo tratado con Perjeta y 2 pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron anafilaxia.

En el Estudio 2 y Estudio 3, eventos de hipersensibilidad / anafilaxia fueron consistentes con los observados en el estudio 1. En el Estudio 2, dos pacientes en el grupo de docetaxel y Perjeta tratados experimentaron anafilaxia. En el estudio 3, la frecuencia global de hipersensibilidad / anafilaxia fue mayor en el grupo tratado Perjeta más TCH (13,2%), de los cuales 2,6% fueron NCI-CTCAE (versión 3) Grado 3 - 4.

Los pacientes deben ser vigilados muy de cerca las reacciones de hipersensibilidad. Hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia, se ha observado en los ensayos clínicos con el tratamiento de Perjeta [ver Experiencia Ensayos Clínicos]. Los medicamentos para tratar este tipo de reacciones, así como de equipos de emergencia, deben estar disponibles para su uso inmediato. Perjeta está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a pertuzumab oa cualquiera de sus excipientes [véase Contraindicaciones].
Pruebas de HER2

Detección de HER2 sobreexpresión de la proteína es necesaria para la selección de pacientes adecuados para la terapia Perjeta porque estos son los únicos pacientes estudiados y para los cuales se ha demostrado beneficio [ver INDICACIONES Y USO y Estudios clínicos]. Se requirió que los pacientes con cáncer de mama para tener evidencia de sobreexpresión de HER2 se define como 3 + IHC o la relación de amplificación FISH? 2.0 en los estudios clínicos. Estaban disponibles para los pacientes cuyo cáncer de mama fue positivo por FISH datos limitados, pero no demostraron la sobreexpresión de proteínas por IHC.

Evaluación del estado de HER2 debe ser realizado por los laboratorios que utilizan pruebas aprobadas por la FDA con la excelencia demostrada en la tecnología específica que se utilizan. El rendimiento del ensayo inadecuado, incluidos el uso de sub-óptima fija el tejido, no utilización de reactivos específicos, la desviación de las instrucciones de ensayo específicas, y la no inclusión de los controles apropiados para el ensayo de validación, puede dar lugar a resultados poco fiables.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados de Perjeta en mujeres embarazadas. Con base en los hallazgos en estudios con animales, Perjeta puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los efectos de Perjeta es probable que esté presente durante todos los trimestres del embarazo. Pertuzumab administrada a macacos embarazadas como resultado oligohidramnios, el desarrollo del riñón fetal retardado y muertes embriofetal a exposiciones clínicamente relevantes de 2,5 a 20 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, en base a la Cmax. Si Perjeta se administra durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras recibe Perjeta, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

INTERACCIONES

No dNo se observaron interacciones farmacológicas entre pertuzumab y trastuzumab, o entre pertuzumab y docetaxel.

 

REACCIONES ADVERSAS

eacciones ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.
cáncer de mama metastásico (CBM )

Las reacciones adversas descritas en la Tabla 1 se identificaron en 804 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico tratadas en el Estudio 1. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir ya sea Perjeta en combinación con trastuzumab y docetaxel o placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel. La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 18,1 meses para los pacientes en el grupo tratado con Perjeta y 11,8 meses para los pacientes en el grupo tratado con placebo. Ajuste de la dosis fue permitido para Perjeta o trastuzumab. Las tasas de eventos adversos resultantes de la interrupción permanente de todos los tratamientos del estudio fueron del 6,1% para los pacientes en el grupo tratado con Perjeta y el 5,3% en los pacientes del grupo tratado con placebo. Los eventos adversos condujeron a la interrupción del docetaxel solo en el 23,6% de los pacientes del grupo tratado con Perjeta y el 23,2% de los pacientes del grupo tratado con placebo. Tabla 1 informa de las reacciones adversas que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes en el grupo tratado con Perjeta. El perfil de seguridad de Perjeta se mantuvo sin cambios, con un año adicional de seguimiento (mediana de seguimiento total de 30 meses) en el Estudio 1.

Las reacciones adversas más comunes (> 30%) se observan con Perjeta en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náuseas, fatiga, erupciones cutáneas y neuropatía periférica. El más común NCI - CTCAE v3.0 Grado 3-4 reacciones adversas (> 2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarrea, neuropatía periférica, anemia, astenia y fatiga. Se observó un aumento de la incidencia de neutropenia febril en pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento en comparación con los pacientes de otras razas y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con pertuzumab (26%) en comparación con el grupo tratado con placebo (12%).

 
   
   
Monografía apta para discapacitados Monografía creada el 23 de septiembre de 2007.. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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