PROPOXIFENO

DESCRIPCION

El propoxifeno es un agonista opiáceo sintético. Estructuralmente, el propoxifeno es más similar a la metadona que a la morfina. El efecto analgésico de propoxifeno se debe al d-isómero, el dextropropoxifeno. En comparación con la codeína, la actividad analgésica del propoxifeno es entre la mitad y los dos tercios. Una dosis analgésica de propoxifeno equivalente a 10 mg IV de morfina sería demasiado tóxica para administrarla. Las dosis altas de propoxifeno están limitadas por los efectos secundarios y por inducir una psicosis tóxica. El propoxifeno es tan eficaz como 30-60 mg de codeína o 600 mg de aspirina. Está disponible como clorhidrato y napsilato. Además, las sobredosis de propoxifeno puede ser más difícil de revertir que las sobredosis de opiáceos tradicionales.

El propoxifeno ejerce poca o ninguna actividad antitusiva y puede causar un aumento de la incidencia de convulsiones en comparación con otros agonistas opiáceos. En pacientes dependientes físicamente en otro agonista opiáceo, el propoxifeno suprimirá sólo parcialmente el síndrome de abstinencia. El propoxifeno se presenta como clorhidrato o napsilato (100 mg de napsilato son equivalentes a 65 mg de clorhidrato).

Mecanismo de acción: el propoxifeno actúa como un agonista débil en los receptores opiáceos en el sistema nervioso central (SNC). Los receptores opiáceos incluyen los µ (mu), k (kappa), y d (delta), todos ellos acoplados a los receptores para la proteína G y actuando como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas. Los sistemas opioides-proteína C incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa-3C-inositol-1,4,5-trifosfato. Los opioides no alteran el umbral del dolor de las terminaciones de los nervios aferentes a los estímulos nociceptivos, ni afectan la transmisión de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia se debe a los cambios en la percepción del dolor a nivel espinal que ocasionan al unirse a los receptores m2, d y k, y a un nivel más elevado, a los receptores m1 y k3. El propoxifeno, al igual que otros opiáceos no muestra un efecto "techo" analgésico.

Los opioides actúan como agonistas de los receptores k cerrando los canales de potasio voltage-dependientes y abriendo los canales de potasio calcio-dependientes (agonistas de los receptores m y d) lo que ocasiona una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad de la neurona. La unión de los opiáceos a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GPT) del complejo de la proteína G, liberándose una subunidad de dicho complejo que actúa sobre el sistema efector. En el caso de la analgesia inducida por los opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y el AMP-cíclico localizado en la parte interna de la membrana plasmática neuronal. De esta forma, los opioides disminuyen el AMP-cíclico intracelular inhibiendo la adenilato ciclasa, una enzima que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA o la dopamina

Clínicamente, la estimulación de los receptores µ produce analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad gastrointestinal, y la dependencia física. Estimulación del receptor kappa también produce analgesia, miosis, depresión respiratoria, así como, disforia y algunos efectos psicomiméticos (es decir, desorientación y/o despersonalización). La miosis se produce por una acción excitatoria en el segmento autónomo del núcleo del nervio oculomotor. La depresión respiratoria es causada por la acción directa de los agonistas de opiáceos en los centros respiratorios en el tronco cerebral. Los agonistas opiáceos aumentan el tono del músculo liso en la parte antral del estómago, el intestino delgado (especialmente el duodeno), el intestino grueso, y los esfínteres. Los agonistas opiáceos también disminuyen las secreciones del estómago, el páncreas y las vías biliares. La combinación de los efectos de los agonistas opiáceos en tracto gastrointestinal resultan en estreñimiento y retraso en la digestión.

El tono del músculo liso urinaria también se incrementa por los agonistas de opiáceos. Se incrementa el tono del músculo detrusor de la vejiga, los uréteres y esfínter vesical, lo que a veces provoca la retención urinaria.

Otros varios otros efectos clínicos pueden ocurrir con los agonistas opiáceos incluyendo supresión de la tos, hipotensión, y náuseas/vómitos. Sin embargo, el propoxifeno tiene poco o ningún efecto antitusígeno. La hipotensión es posiblemente debido a un aumento en la liberación de histamina y/o a la depresión del centro vasomotor en la médula. La inducción de náuseas y vómitos posiblemente se produce por la estimulación directa del sistema vestibular y/o la zona de activación de los quimiorreceptores.

Farmacocinética: La absorción se produce principalmente en el intestino delgado superior, absorbiéndose le clorhidrato más rápidamente que el napsilato debido a sua mayor solubilidad en agua. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas que se son alcanzan similares cuando la dosis es equimolar. Debido a un amplio metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad del fármaco se reduce a 30-70%. La analgesia se produce a los 20-60 minutos. La Cmax de propoxifeno es 0,05-0,1 mg/ml y se alcanza a los 2-3 horas. Los niveles terapéuticos del propoxifeno son > 0,05 mg/ml. La duración del efecto analgésico de propoxifeno es de aproximadamente 4 horas.

El propoxifeno entra en el LCR, se encuentra en la leche materna y atraviesa la placenta. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 80%.

Aproximadamente una cuarta parte de la dosis se metaboliza mediante una N-desmetilación a norpropoxifeno, un metabolito activo con una vida media de 30-36 horas. El norpropoxifeno tiene efectos anestésicos locales similares a los de la la amitriptilina y los agentes antiarrítmicos, tales como la lidocaína y quinidina y tiene efectos estimulantes del SNC. En modelos animales, grandes dosis de propoxifeno dieron como resultado anomalías de la conducción cardíaca.

La excreción es principalmente en la orina. Aproximadamente el 25% del fármaco se excreta sin cambios en las primeras 6 horas. El metabolito activo, norpropoxifeno, también se elimina por vía renal. La semi-vida de eliminación de propoxifeno oscila entre 6-12 horas. Las semi-vidas medias de eliminación de propoxifeno yde su metabolito activo se prolongan en los pacientes de edad avanzada.

Toxicidad: no se ha evaluado el potencial mutagénico y carcinogénico de propoxifeno.

En estudios con animales no hubo efecto del propoxifeno en el apareamiento, la fertilidad, la duración de la gestación, y el parto cuando las ratas fueron alimentadas propoxifeno como un componente de su dieta diaria con una ingesta estimada de propoxifeno hasta ocho veces mayor que la dosis máxima equivalente humano. A esta dosis más alta, el peso fetal y la supervivencia en el día postnatal 4 se redujo ligeramente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el alivio del dolor dolor leve a moderado incluyendo el alivio del dolor dental (por ejemplo, dolor de muelas), dolor de cabeza, migraña, dolor espalda, dolor óseo, artralgia y mialgia:

Administración oral: (clorhidrato de propoxifeno):

• Adultos: 65 mg PO cada 3-4 horas. La dosis máxima no debe superar los 390 mg/día.
• Ancianos: El uso no se recomienda debido al aumento de la incidencia de los efectos secundarios.
• Niños: Existe poca información sobre el uso seguro en niños. Se han sugerido dosis de 2-3 mg/kg/día PO en 4 dosis divididas

Administracion oral (napsilato de propoxifeno):

• Adultos: 100 mg por vía oral cada 4 horas. La dosis máxima no debe superar los 600 mg/día.

Límites Máximos de dosificación:

• Adultos: propoxifeno clorhidrato 390 mg/día PO; propoxifeno napsilato 600 mg/día PO.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis debe ser modificado en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal. Si el aclaramiento de creatinina <10 ml / min, no se recomienda su uso.

Pacientes con insuficiencia hepática: Aunque no existen directrices específicas, la dosis diaria total de propoxifeno debe reducirse en los pacientes con disfunción hepática, dependiendo de la respuesta clínica y el grado de deterioro.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Ha habido numerosos casos de sobredosis accidental o intencional con productos a base de propoxifeno, ya sea solo o en combinación con otros depresores del SNC, incluido el alcohol. Las muertes dentro de la primera hora de la sobredosis no son infrecuentes.

Muchas de las muertes relacionadas con el propoxifeno han aparecido en pacientes con antecedentes previos de trastornos emocionales o ideación o intentos suicidas o con la administración concomitante de sedantes, tranquilizantes, relajantes musculares, antidepresivos u otros fármacos depresores del SNC. No prescribir propoxifeno para los pacientes con tendencias suicidas o que tengan antecedentes de ideación suicida.

El metabolismo de propoxifeno puede ser alterado por los inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazadona, amiodarona, amprenavir, aprepitant , diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo) lo que conduce a niveles plasmáticos propoxifeno aumentados. Los pacientes tratados con propoxifeno y cualquier inhibidor de la CYP3A4 deben ser vigilados cuidadosamente por un período prolongado de tiempo y deben realizarse ajustes de dosis si fuese necesario.

Debido a los efectos de los agonistas opiáceos en el tracto gastrointestinal, el propoxifeno se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad gastrointestinal incluyendo obstrucción gastrointestinal o íleo, la colitis ulcerosa, o estreñimiento preexistente. Los pacientes con colitis ulcerosa u otra enfermedad inflamatoria del intestino pueden ser más sensibles a los efectos de estreñimiento de los agonistas opiáceos.

Aunque los agonistas opiáceos están contraindicados en pacientes con diarrea secundaria a intoxicación o diarrea infecciosa, se han utilizado con éxito agentes antiespasmódicos en estos pacientes. Si es posible, los agonistas opiáceos no deben administrarse hasta que la sustancia tóxica se ha eliminado.

El propoxifeno se debe evitar en pacientes con enfermedades pulmonares tales como el asma bronquial aguda u obstrucción de la vía aérea superior, o en pacientes con depresión respiratoria. Estos pacientes pueden ser más sensibles a la toxicidad incluyendo la depresión respiratoria y convulsiones asociadas con altas dosis

La interrupción brusca de un tratamiento prolongado con propoxifeno puede dar lugar a síntomas de abstinencia. Los pacientes deben disminuirse gradualmente las dosis de propoxifeno para evitar una reacción de abstinencia. A largo plazo, el tratamiento con una dosis alta de propoxifeno puede llevar a la dependencia psicológica en algunos pacientes. La dependencia fisiológica o tolerancia es menos común. Los pacientes un historial de abuso de drogas, alcoholismo, o con ideas suicidas no deben recibir propoxifeno.

Muchas muertes relacionadas con el propoxifeno, han ocurrido en pacientes con antecedentes de trastornos emocionales.

El alcohol y otros depresores del SNC pueden aumentar los efectos tóxicos de propoxifeno. El propoxifeno suprime sólo parcialmente el síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia fisiológica a otros opioides y no está indicado para el tratamiento de este tipo de síndromes.

Los pacientes con trauma en la cabeza o con hipertensión intracraneal deben ser tratados con propoxifeno con extrema precaución, ya que puede hacer que sea difícil evaluar algunos parámetros neurológicos. La hipoventilación puede producir hipoxia cerebral y aumentar la presión del LCR y exacerbar la lesión.

Los agonistas opiáceos, como el propoxifeno, pueden inducir efectos colinérgicos secundarios mediante la estimulación de los núcleos vagales medulares provocando bradicardia y síncope vasovagal, e inducir la liberación de histamina, que causa vasodilatación periférica e hipotensión ortostática. Estos efectos pueden causar problemas en pacientes con enfermedad cardiaca. El propoxifeno se debe utilizar con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, hipotensión o hipovolemia.

En raras ocasiones, el propoxifeno puede causar retención urinaria y oliguria debido al aumento de la tensión del músculo detrusor. Los pacientes más propensos a estos efectos incluyen aquellos con hipertrofia prostática, estenosis uretral, obstrucción de la vejiga o tumores pélvicos.

Puede ocurrir una acumulación o duración prolongada de la acción en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática. En situaciones agudas, los pacientes requieren un estrecho control para evitar la toxicidad excesiva. Los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden requerir intervalos de dosificación menos frecuentes. Además, el metabolito activo de propoxifeno, norpropoxifeno, puede causar convulsiones en dosis altas. Los pacientes con enfermedad renal o un trastorno convulsivo preexistente pueden estar en mayor riesgo.

La morfina, como es sabido, aumenta el tono de las vías biliares causando espasmos (especialmente en el esfínter de Oddi) y unl aumento de presión en el tracto biliar. Los efectos biliares debido a los agonistas de opiáceos ocasionan unaa concentraciones de amilasa y de lipasa de hasta 2-15 veces los valores normales. se desconoce la importancia clínica de estos efectos durante el tratamiento con propoxifeno. Se recomienda precaución al prescibir propoxifeno a pacientes con enfermedad del tracto biliar o que van a someterse a una cirugía del tracto biliar.

Los ancianos son más susceptibles a las reacciones adversas de los agonistas opiáceos y deben ser vigilados cuidadosamente. La tasa de metabolismo de propoxifeno puede reducirse en los pacientes de edad avanzada.por lo que este fármaco no se recomienda debido al mayor riesgo de efectos secundarios y a la disponibilidad de alternativas más seguras.

El consumo de tabaco se ha asociado con la inducción de las enzimas hepáticas que metabolizan el propoxifeno. La eficacia de propoxifeno puede ser reducida en los pacientes que fuman.

El uso seguro y eficaz del propoxifeno en niños < 12 años de edad no ha sido establecido.

Cualquier paciente tratrado con un agonista opiáceo debe ser advertido sobre la posibilidad de sedación y que tenga cuidado al conducir o manejar maquinaria.

Aunque la verdadera hipersensibilidad agonista opiáceo es rara, los pacientes que han demostrado una reacción de hipersensibilidad antes de propoxifeno no deben recibir otros agonistas opioides de la subclase difenilheptano incluyendo metadona. Es posible tratar a estos pacientes con un agonista opioide de la subclase fenilpiperidina (meperidina o fentanilo) o la subclase fenantreno (morfina, la codeína y la hidromorfona).

El propoxifeno se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en l embarazo, y este factor de riesgo pasa la categoría D si se utiliza durante períodos prolongados, especialmente cerca del término. El propoxifeno atraviesa fácilmente la placenta y debe utilizarse con precaución durante el embarazo o el parto.

Se han reportado anormalidades fetales y síndrome de abstinencia en un lactante expuesto al propoxifeno en grandes dosis durante el embarazo. El propoxifeno puede acortar la primera etapa del parto, sin afectar las contracciones uterinas. Los recién nacidos cuyas madres han estado tomando propoxifeno crónicamente pueden mostrar cierta depresión respiratoria y/o síntomas de abstinencia al nacer o a los pocos días.

El propoxifeno se debe utilizar con precaución durante la lactancia, ya que puede ser distribuido en la leche materna en pequeñas cantidades. Sin embargo, la Academia Americana de Pediatría considera seguro con la lactancia el propoxifeno.

INTERACCIONES

El propoxifeno se metaboliza principalmente a través la isoenzima CYP3A4 del citocromo humano sistema P450, por lo que pueden producirse interacciones cuando es administrado simultáneamente con agentes que afectan a la actividad de esta isoenzima.

El metabolismo del propoxifeno puede ser alterado por los inhibidores potentes de la CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazadona, amiodarona, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo) ocasionando aumentos de los niveles plasmáticos de propoxifeno. Los inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina puede dar lugar a niveles mas altos del metabolito (norpropoxifeno). Por el contrario, la coadministración con agentes que inducen la actividad de la CYP3A4 pueden reducir la eficacia de propoxifeno.

El propoxifeno inhibe las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 y la coadministración con fármacos se metabolizan por cualquiera de estas enzimas puede resultar en un aumento de su acción farmacológica o efectos adversos. Signos neurológicos severos, incluyendo coma, han ocurrido con el uso concomitante de carbamazepina (metabolizado por CYP3A4) y propoxifeno.

Se ha observado un aumento del riesgo de sangrado con la warfarina como cuando se administra junto con propoxifeno; sin embargo, la base mecanicista de esta interacción es desconocido.

Los pacientes que reciben analgésicos narcóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, otros tranquilizantes, sedantes-hipnóticos u otros depresores del SNC (incluyendo el alcohol) de forma concomitante con propoxifeno pueden exhibir una depresión aditiva. Los efectos resultantes son depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda o coma.. Cuando se contempla una terapia combinada, la dosis de uno o ambos agentes se debe reducir.

Los agonistas /antagonistas analgésicos (es decir, pentazocina, nalbufina, butorfanol y buprenorfina) deben administrarse con precaución a los pacientes tratados o en tratamiento con un analgésico opioide agonista puro como el propoxifeno. En esta situación, analgésico mixto puede reducir el efecto analgésico del propoxifeno y / o puede precipitar los síntomas de abstinencia en estos pacientes.

Los IMAOs intensifican los efectos de la ansiedad en los fármacos opiáceos causando confusión y depresión significativa de la respiración o coma. No se recomienda el uso de propoxifeno en los pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los 14 días siguientes a la detención de tal tratamiento.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas en pacientes hospitalizados son mareos, sedación, náuseas y vómitos. Otras reacciones adversas incluyen estreñimiento, dolor abdominal, erupciones en la piel, mareos, dolor de cabeza, debilidad, euforia, disforia, alucinaciones y trastornos visuales menores.

Los eventos adversos más frecuentemente notificados posteriores a la comercialización han incluido suicidio consumado, sobredosis accidental e intencional, dependencia de drogas, paro cardiaco, coma, náuseas, paro respiratorio, paro cardiorrespiratorio, muerte, vómitos, mareos, convulsiones, confusión estado, y diarrea.

Las reacciones adversas clasificadas por sistemas/organos incluyen:

• Trastornos cardíacos: arritmia, bradicardia, paro cardíaco/respiratorio, insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia, infarto de miocardio.
• Trastorno de los ojos: la hinchazón de los ojos, visión borrosa
• Trastorno gastrointestinal: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda
• Trastorno hepatobiliar: esteatosis hepática, hepatomegalia, lesión hepatocelular
• Trastorno del sistema inmunológico: hipersensibilidad
• Trastorno del metabolismo y trastornos de nutrición: acidosis metabólica
• Trastornos del sistema nervioso: ataxia, coma, mareos, somnolencia, síncope
• Tratornos psiquiátricos: comportamiento anormal, estado de confusión, alucinaciones, cambios del estado mental
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: depresión respiratoria, disnea
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, picazón.
• Exploraciones complementarias: la presión arterial disminuye, ritmo cardíaco elevado/anormal

Se ha reportado disfunción hepática asociada con el propoxifeno con anomalías en las pruebas de función hepática y, más raramente, con casos de ictericia reversible (incluyendo ictericia colestásica).

Igualmente, ha habido casos de miopatía subaguda dolorosa una sobredosis crónicade propoxifeno.

El propoxifeno es un narcótico que puede producir dependencia del tipo de la morfina, y por lo tanto, tiene el potencial de ser abusado. Pueden desarrollarse dependencia psíquica, dependencia física y tolerancia con la administración repetida. El propoxifeno debe ser prescrito y administrado con el mismo grado de precaución que el usado para otros medicamentos que contienen estupefacientes.

El propoxifeno es un agonista opioide m, que puede ser objeto de mal uso, abuso y adicción.

Los analgésicos opioides pueden causar dependencia psicológica y física. La dependencia física se traduce en los síntomas de abstinencia en pacientes que interrumpen abruptamente el medicamento después de la administración a largo plazo. Además, los síntomas de la abstinencia pueden ser precipitados con la administración de fármacos con actividad antagonista mu-opioide, por ejemplo, naloxona o agonista/ antagonista mixto (pentazocina, butorfanol, nalbufina, dezocina). La dependencia física por lo general no se produce en un grado clínicamente significativo hasta después de varias semanas de uso continuado de opiáceos. La tolerancia, por la que se requieren dosis cada vez mayores para producir el mismo grado de analgesia, se manifiesta inicialmente por una duración acortada de un efecto analgésico y, posteriormente, por las disminuciones en la intensidad de la analgesia.

La gravedad del síndrome de abstinencia del propoxifeno puede depender del grado de dependencia física. La retirada se caracteriza por rinitis, mialgia, calambres abdominales y diarrea ocasional. La mayoría de los síntomas observables desaparecen en 5 a 14 días sin tratamiento; Sin embargo, puede haber una fase de abstinencia secundaria o crónica que puede durar de 2 a 6 meses caracterizados por insomnio, irritabilidad, y dolores musculares. El paciente puede ser desintoxicado por la reducción gradual de la dosis. Los trastornos gastrointestinales o deshidratación deben ser tratados con medidas de apoyo.

Las manifestaciones de la sobredosis aguda de propoxifeno son los de una sobredosis de narcóticos. El paciente suele estar somnoliento, pero puede ser debido a estupor o coma y presentar convulsiones. La depresión respiratoria es característica. La frecuencia respiratoria y/o el volumen tidal se reducen, lo que resulta en cianosis e hipoxia. Pueden ocurrir respiración de Cheyne-Stokes y apnea. La presión arterial y el ritmo cardiaco son normales al principio, pero la presión arterial disminuye y se deteriora el rendimiento cardíaco, lo que finalmente resulta en edema pulmonar y colapso circulatorio, a menos que la depresión respiratoria se corrija y se restablezca una ventilación adecuada. Pueden estar presentes arritmias cardíacas y retraso de la conduccións. Se puede observar una acidosis metabólica, respiratoria o combinada debido al CO2 retenido (hipercapnia) y al ácido láctico formado durante la glucólisis anaeróbica. La acidosis puede ser grave si también se han ingerido grandes cantidades de salicilatos. Se puede producir la muerte.

La atención debe dirigirse en primer lugar a establecer una vía aérea adecuada y a la restauración de la ventilación. Puede ser necesaria ventilación asistid mecánicamente con o sin oxígeno, y la respiración con presión positiva puede ser deseable si el edema pulmonar está presente. La naloxona, antagonista de opioide, permite reducir considerablemente el grado de depresión respiratoria, y debe ser administrada con prontitud, preferiblemente por vía intravenosa. La duración de la acción del antagonista puede ser breve. Si no se observa respuesta después de haber sido administrado 10 mg de naloxona, el diagnóstico de toxicidad propoxifeno debe ser cuestionada.

Además de la utilización de un antagonista opioide, el paciente puede requerir un ajuste cuidadoso con un anticonvulsivo para controlar las convulsiones.

El carbón activado puede adsorber una cantidad significativa del propoxifeno ingerido. La diálisis es de poco valor en la intoxicación debido al propoxifeno. Se deben hacer esfuerzos para determinar si otros agentes, tales como alcohol, barbitúricos, tranquilizantes u otros depresores del SNC, también se han ingerido ya que éstos agentes aumentan la depresión del SNC, así como efectos tóxicos específicos que pueden causar la muerte.

PRESENTACION

Propoxyphene Darvon® | Darvon-N® caps 65 mg

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