DESCRIPCION
La pirazinamida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis siendo considerada como fármaco de primera elección cuando se administra conjuntamente con la isoniaziada, el etambutol, la rifampina y/o la estreptomicina, en particular cuando aparecen resistencias a la isoniazida y a la rifampina. La pirazinamida es más efectiva y menos tóxica que la cicloserina, la capreomicina, la kanamicina, la etionamida y el ácido p-aminosalicílico.
Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la pirazinamida. Las cepas de Mycobacterium tuberculosis excretan una enzima, la pirazinamidasa que convierte la pirazinamida en ácido pirazinoico. Es posible que este metabolito sea, al menos parcialmente, el responsable de la actividad de la pirazinamida: estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que el ácido pirazinoico reduce el pH a un nivel que impide el crecimiento de la M. tuberculosis. La pirazinamida exhibe una acción bacterióstatica o bactericida según las concentraciones que alcance en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. Sus efectos más significativos tienen lugar cuando el gérmen crece lentamente como, por ejemplo, dentro de los macrófagos. La experiencia acumulada indica que la pirazinamida es más eficaz en los primeros estadíos de la enfermedad, probablemente debido al menor número de macrófagos existentes en estos momentos. La Mycobacterium tuberculosis es el único microorganismo susceptible a la pirazinamida.
Adicionalmente a sus efectos antituberculosos, la pirazinamida inhibe la secreción tubular de ácido úrico.
Farmacocinética:
la pirazinamida se administra por vía oral, absorbiéndose
rápidamente después de su administración. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan en las dos primeras horas,
y las concentraciones plasmáticas máximas de su metabolito
principal se alcanzan entre las 4 y 8 horas. El fármaco se distribuye
ampliamente por todo el organismo y es capaz de atravesar las meninges
inflamadas produciendo unos niveles en el líquido cefalorraquídeo
suficientes como para destruir al M. tuberculosis. No se sabe
si la pirazinamida es capaz de atravesar la barrera placentaria, pero
se ha documentado su excreción en la leche materna. La semi-vida
plasmática de la pirazinamida es de 9-10 horas pero puede aumentar
hasta 26 horas en casos de insuficiencia renal. En el hígado, la
pirazinamida es hidrolizada a ácido pirazinoico que constituye
el principal metabolito activo, y este ácido es subsiguientemente
hidroxilado para su excreción renal, sobre todo por filtración
glomerular.
INDICACIONES
Tratamiento
de la tuberculosis en combinación con otros agentes antituberculosos:
Administración oral
- Adultos, HIV negativos: 15—30 mg/kg (hasta un máximo de 2 g) una vez al día. Alternativamente, después de dos semanas con estas dosis se pueden administrar dosis de 50—70 mg/kg (máximo de 4 g) dos veces por semana o dosis de 50—70 mg/kg (máximo de 3 g) 3 veces por semana. La duración recomendada del tratamiento es de 6 a 9 meses
- Adultos, HIV positivos: El CDC recomienda la pirazinamida en dosis de 15—30 mg/kg (hasta un máximo de 2 g) una vez al día durante 2 meses (en combinación con una rifamicina (p.ej., rifampina o rifabutina), etambutol, e isoniazida), seguidos de isoniazida + rifampina diariamente, dos o tres veces por semana durante 4 meses adicionales.
Un régimen alternativo es el constituído por pirazinamida 15—30 mg/kg (hasta 2 g) una vez al día durante 2 semanas (en combinación con una rifamicina, etambutol, e isoniazida), seguidas de otras 6 semanas con la misma combinación de fármacos administrados 2 ó 3 veces por semana, seguidas de 4 meses de un tratamiento 2 ó 3 veces por semana de una rifamicina + isoniazida.
En el caso de administraciones de 3 veces a la semana, las dosis usuales son de 50—70 mg/kg (hasta un máximo de 3.500 g).
También es posible un régimen de pirazinamida + rifampina + etambutol + isonizada tres veces por semana durante toda la duración del tratamiento.
- Niños, HIV negativos: 7.5—20 mg/kg dos veces al día o 15—40 mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 2 g/día). Alternativamente, después de 2 semanas de tratamiento con una o dos administraciones diarias, pueden espaciarse las dosis pasando a 50—70 mg/kg/día (máximo de 4 g) dos veces por semana durante 6 semanas
- Niños, HIV positivos: el CDC recomienda la pirazinamida 15—30 mg/kg (hasta 2 g) una vez al día durante 2 meses (en combinación con una rifamicina(p.ej rifampina o rifabutina), etambutol, e isoniazida), seguidos de isoniazida y una rifamicina una vez al día, dos o 3 veces por semana durante 4 meses más.
Un régimen alternativo consiste en pirazinamida 15-30 mg/kg (hasta 2 g) una vez al día durante dos semanas (en combinación con una rifamicina, etambutol e isoniazida) seguidas por la administración durante 6 semanas de la misma combinación de fármacos, seguidas de 4 meses adicionales con isoniazida + rifampina dos o tres veces por semana. Cuando se emplean los regímenes de 2 ó 3 veces por semana las dosis empleadas de pirazinamida son de 50-70 mg/kg con dosis máximas de 2.5 g ( 2 veces/semana) y 3.5 g (3 veces/semana).
También se ha recomendado un régimen de pirazinamida, rifampina, etambutol, e isoniazida tres veces por semana durante toda la duración del tratamiento.
Tratamiento
de la tuberculosis latente: (*)
Desde Agosto de 2003, el CDC no recomienda utilizar la combinación pirazinamida-rifampina en el tratamiento de la tuberculosis latente por haberse descrito varios casos fatales de hepatitis.
CONTRAINDICACIONES
La pirazinamida ha sido asociada a ictericia, hepatitis, hepatomegalia y esplenomegalia. En algunas raras ocasiones se han comunicado atrofia hepática y muerte. Antes y a intervalos de 2 a 4 semanas se deben realizar pruebas de la función hepática durante un tratamiento con pirazinamida. La pirazinamida está contraindicada en los pacientes con hepatitis grave debido al riesgo de un aumento de su toxicidad. Los alcohólicos tienen un mayor riesgo de desarrollar una cirrosis cuando se tratan con pirazinamida.
La pirazinamida puede ocasionar hiperuricemia al reducir la excreción urinaria de los uratos. Aproximadamente un 40% de los pacientes tratados con pirazimida desarrollan poliartralgia no gotosa. La pirazimida está contraindicada en pacientes con gota aguda y debe ser discontinuada si se desarrolla una artritis gotosa. En todos los pacientes con historia de gota, se deben monitorizar los niveles de ácido úrico.
La pirazinamida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han publicado datos sobre los efectos de este fármaco sobre el feto. En general se recomienda evitar la pirazinamida durante el embarazo, si bien debe ser administrada a las mujeres con infección por HIV después del primer trimestre.
La pirazinamida se distribuye en la leche materna, pero no se han documentado efectos adversos sobre el lactante. Si se administra el fármaco durante la lactancia, se recomienda vigilar el lactante por si apareciera alguna reacción adversa.
Los pacientes con hipersensibilidad al ácido nicotínco y a fármacos emparentados como la isoniazida o la etionamida, pueden experimentar una reacción similar con la pirazinamida.
INTERACCIONES
La pirazinamida antagoniza los efectos uricosúricos del probenecid, de la sulfinpirazona y del alopurinol y no se debe administrar con estos fármacos.
La administración concomitante de pirazinamida y ciclosporina deberá ser vigilada ya que la primera puede reducir el aclaramiento de la segunda, aumentando sus posibles reacciones adversas.
La pirazinamida afecta el control de la glucosa en los pacientes tratados con antidiabéticos orales. Se recomiendan controles frecuentes de la glucemia.
Aunque la pirazinamida reduce significativa las concentraciones de isoniaziada, la administración concomitante de ambos fármacos está bien documentada.
La pirazinamida interfiere con los tests de análisis de cuerpos cetónicos en orina (KETOSTIX) produciendo un color rosa pardo.
REACCIONES ADVERSAS
La reacción adversa más frecuente asociada a la pirazinamida es la hepatotoxicidad que se manifiesta por ictericia, aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, anorexia, malestar general y hepatoesplenomegalia. En raras ocasiones se han observado atrofia del hígado y fatalidades. Esta reacción adversa es dosis-dependiente y se observa sobre todo con las dosis más elevadas (40-50 mg/kg/día) durante periodos muy prolongados.
A veces se produce una artralgia no gotosa secundaria a una hiperuricemia provocada por la inhibición de la excreción de uratos. La mayor parte de las veces esta reacción es asintomática. Sin embargo, si se desarrollase un ataque de gota aguda o una artritis gotosa, se debe discontinuar el fármaco.
Ocasionalmente se comunicado complicaciones hematológicas consistentes en trombocitopenia y anemia sideroblástica. Otras reacciones adversas poco frecuentes son el rash maculopapular, acné y reacciones de fotosensibilidad con aparición de manchas rojo pardas en zonas de la piel expuestas al sol.
PRESENTACIONES
PIRAZINAMIDA PRODES comp, 250 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
Asociada a otros antituberculosos
RIFATER grageas: pirazinamida 300 mg, isoniazida 50 mg., rifampicina 120 mg . RHONE-POULENC
REFERENCIAS
- Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and treatment of tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus: principles of therapy and revised recommendations. Morbid Mortal Weekly Rep 1998;47(no. RR-20):1—58.
- Gordin F, Chaisson RE, Matts JP, et al. Rifampin and pirazinamida vs isoniazid for prevention of tuberculosis in HIV-infected persons. An international randomized trial. JAMA 2000;283:1445—1450.
- Anónimo. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6-month, three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide. Results at 30 months. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Am Rev Respir Dis 1991 Apr 143:4 Pt 1 700-6
- Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000;49:1—54.
- GarciaDoval I. Rifampicin/pyrazinamide therapy should not be used for latent tuberculosis infection. J Am Acad Dermatol 2004 May 50:5 801
- Centers for Disease Control and Prevention. Update: Adverse Event Data and Revised American Thoracic Society/CDC Recommendations Against the Use of Rifampin and Pyrazinamide for Treatment of Latent Tuberculosis Infection. MMVR , 2003, / 52(31);735-739
