Vademecum

 
 

DESCRIPCIÓN

El oxaliplatino pertenece a la tercera generación de derivados del platino. El oxaliplatino tiene un mecanismo de acción similar al de otros derivados del platino, pero su espectro de actividad es diferente. Es un potente inhibidor de la síntesis de DNA al utilizar como ligando portador el 1,2-diaminociclohexano, que le confiere una mayor actividad y un espectro de actividad diferente al del cisplatino o carboplatino. Además, el oxaliplatino es menos nefrotóxico y menos mielotóxico que el carboplatino.

Mecanismo de acción: el oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citot�xica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de c�ncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra tambi�n actividad in vitro e in vivo en diversas l�neas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acci�n citot�xica sin�rgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo. Los estudios acerca del mecanismo de acci�n del oxaliplatino, a�n cuando �ste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformaci�n del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entra�an una interrupci�n de la s�ntesis de ADN, causante de la actividad citot�xica y antitumoral.

La experiencia cl�nica en pacientes con c�ncer colorrectal no pretratados, muestra que el tratamiento con oxaliplatino (85 mg/m2 repetido cada dos semanas) combinado con 5-fluororuracilo/leucovorina, comparado con 5-fluororuracilo/ leucovorina solo, aumenta a m�s del doble el porcentaje de respuesta (49% versus 22%) y prolonga la supervivencia libre de progresi�n (8,2 versus 6 meses). No se encontraron diferencias estad�sticas entre los dos grupos de tratamiento para cualquiera de las dimensiones de la calidad de vida. Sin embargo, los logros en la calidad de vida fueron mejores en el brazo control para el estado global de salud y dolor, y peores en el brazo tratado con oxaliplatino en lo que se refierea a n�useas y v�mitos. En pacientes con c�ncer colorrectal metast�sico no pretratado, el oxaliplatino dado a una dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas y combinado con 5-fluorouracilo/leucovorina se evalu� tambi�n en comparaci�n con 5-fluorouracilo/leucovorina s�lo. La eficacia de los resultados fueron de la misma magnitud que los obtenidos con un r�gimen de 85 mg/m2 cada dos semanas. El oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo/ leucovorina aumenta en m�s del doble el porcentaje de respuesta (34% versus 12%) y prolonga la supervivencia libre de progresi�n (8,3 versus 4,2 meses).

Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.

Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos compuestos no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos son como sigue:

Ultrafiltrado plasmático

 

Media

DE

Cmáx

1,21 (mg/ml)

0,10 (mg/ml)

Tmáx

2 (h.)

-

AUC0-48

8,20 (mg/ml h.)

2,40 (mg/ml h.)

AUC0-inf

11,9 (mg/ml h.)

4,60 (mg/ml h.)

tl/2a

0,28 (h.)

0,06 (h.)

tl/2b

16,3 (h.)

2,90 (h.)

tl/2g

273 (h.)

19,0 (h.)

Vss

582 (l)

261 (l)

Cl

10,1 (l/h.)

3,07 (l/h.)

Los valores medio de AUC0-48, y Cmáx se calcularon en el ciclo 5. Los términos medios de AUC0-inf, Vss y Cl se calcularon en el ciclo 1. La t1/2 se calcula como los valores medios durante todos los ciclos utilizando el análisis compartimental.

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.

La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P-450.

El oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas.La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 + 2,18 l/h. a 9,95 + 1,91 l/h. en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 + 40,9 l a 241 + 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

 

Monografía del cancer colorectal

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de primera l�nea del c�ncer colorrectal metast�sico en asociaci�n con 5-fluorouracilo y leucovorina:

Administración intravenosa:

  • Solo para adultos: la dosis recomendada para oxaliplatino en primera l�nea de tratamiento es de 85 mg/m2, por v�a intravenosa y repetida cada 2 semanas. La dosis deber� ajustarse en funci�n de la tolerancia al f�rmaco

El oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de la clorpromacina. El oxaliplatino se administra en perfusi�n intravenosa de 2-6 horas de duraci�n, en 250-500 ml de una soluci�n de glucosa al 5%. El oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinaci�n con 5-fluorouracilo en reg�menes de perfusi�n continua. Para cada dos semanas de r�gimen de tratamiento, se ha utilizado 5-fluorouracilo en bolos y perfusi�n continua.

Poblaciones de riesgo:

  • Insuficiencia renal: el oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada. No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunci�n renal leve.
  • Insuficiencia hep�tica: el oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hep�tica grave. No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de oxaliplatino en el subconjunto de pacientes con anomal�as en la funci�n hep�tica. No se hizo ning�n ajuste de dosis espec�fico en pacientes con las pruebas de funci�n hep�tica alteradas durante el desarrollo cl�nico.
  • Ancianos: No se observ� ning�n incremento en la toxicidad grave cuando el oxaliplatino fue utilizado como agente �nico o en combinaci�n con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 a�os. Por tanto, no se requiere ninguna adaptaci�n espec�fica a la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administraci�n: El oxaliplatino se administra en perfusi�n intravenosa. La administraci�n del oxaliplatino no requiere hiperpigmentación. El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de soluci�n de glucosa al 5%, se perfundir� bien por v�a venosa perif�rica, bien por v�a venosa central durante 2-6 horas. La perfusi�n de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo. En caso de extravasaci�n, interrumpir la administraci�n inmediatamente.

Instrucciones de uso: oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y posteriormente diluir el producto liofilizado.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El oxaliplatino est� contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino. También está contraindicado en mujeres en per�odo de lactancia y en pacientes con mielosupresi�n antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutr�filos <2 x109/l y/o plaquetas <100 x109/l, con neuropat�a perif�rica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administraci�n del f�rmaco o insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.).

La utilizaci�n del oxaliplatino deber� restringirse a las unidades especializadas de oncolog�a m�dica y debe ser administrado bajo la supervisi�n de un onc�logo cl�nico con experiencia.

No se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrot�xico. Sin embargo, debido a la informaci�n limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administraci�n debe considerarse solamente despu�s de la valoraci�n beneficio/riesgo para el paciente. En esta situaci�n, la funci�n renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada de acuerdo a la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones al�rgicas a compuestos de platino ser�n objeto de una particular vigilancia cl�nica. En caso de aparici�n de manifestaciones de tipo anafil�ctico, se interrumpir� inmediatamente la perfusi�n y se emprender� un tratamiento sintom�tico apropiado. La re-administración de oxaliplatino est� contraindicada en estos pacientes.

El oxaliplatino es poco o nada vesicante. Sin embargo, en caso de extravasaci�n se interrumpir� inmediatamente la perfusi�n y se iniciar� un tratamiento sintom�tico local.

La toxicidad neurol�gica del oxaliplatino deber� ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administraci�n conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurol�gica propia. Deber� practicarse un examen neurol�gico antes de cada administraci�n y despu�s peri�dicamente. En los pacientes que desarrollen disestesias laringofar�ngeas agudas durante o en las horas siguientes a una perfusi�n de 2 horas de duraci�n, la siguiente administraci�n de oxaliplatino deber� tener una duraci�n de seis horas. En caso de aparici�n de s�ntomas neurol�gicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino ser� funci�n de la duraci�n y gravedad de dichos s�ntomas: si los s�ntomas duran m�s de siete d�as y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducir� de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducir� de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpir� el tratamiento. Si se constata una mejor�a en los s�ntomas al interrumpir el tratamiento, podr� considerarse la reanudaci�n del mismo.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de n�useas y v�mitos, justifica un tratamiento antiem�tico profil�ctico y/o curativo. La presencia de diarrea/v�mitos severos puede provocar deshidrataci�n, hipokaliemia, acidosis metab�lica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo. Si aparece toxicidad hematol�gica (neutr�filos <1,5 x 109/l o plaquetas <50 x 109/l) la administraci�n del siguiente ciclo de tratamiento se pospondr� hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento. Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/v�mitos y neutropenia tras la administraci�n de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con su m�dico prescriptor para un adecuado tratamiento. Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin �cido fol�nico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dar� lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto. Si aparece diarrea de grado 4 (OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutr�filos <1,0 x 109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas <50 x 109/l), la dosis de oxaliplatino se reducir� de 85 a 65 mg/m2, adicionalmente a la adaptaci�n de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

En el caso de s�ntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiol�gicos, se debe suspender el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial.

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El oxaliplatino se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, el oxaliplatino puede causar daño fetal por lo que las mujeres en edad fértil debe evitar quedarse embarazas durante un tratamiento con oxaliplatino  
 

INTERACCIONES

En aquellos pacientes que recibieron una dosis �nica de oxaliplatino de 85 mg/m2 inmediatamente antes de la administraci�n de 5-fluorouracilo, no se observ� ninguna modificaci�n en el grado de exposici�n a 5-fluorouracilo. In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijaci�n a las prote�nas plasm�ticas del oxaliplatino con los siguientes f�rmacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato de sodio.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos comunicados durante el desarrollo clínico de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico han sido analizados en una población de 244 pacientes que recibían tratamiento con un agente único y aproximadamente 1.500 pacientes tratados en asociación con 5-fluorouracilo.

Sistema hematopoyético:

El oxaliplatino administrado en monoterapia (130 mg/m2 cada 3 semanas) entraña poca toxicidad hematológica grave.

oxaliplatino en monoterapia

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Anemia (% pacientes)

64

3

<1

Neutropenia (% pacientes)

15

2

<1

Trombocitopenia (% pacientes)

41

2

<1

Sistema digestivo:

Como agente único, el oxaliplatino (130 mg/m2 cada 3 semanas) puede causar anorexia, náuseas, vómitos diarrea y dolor abdominal. En la mayoría de los casos, estos síntomas no son graves.

oxaliplatino solo

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Náuseas, vómitos (% pacientes)

69

12

2

Diarreas (% pacientes)

41

4

<1

Mucositis (% pacientes)

4

<1

<1

Anomalías hepáticas (% pacientes)

46

10

2

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

Cuando se combinan oxaliplatino y 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), tanto la frecuencia como la gravedad de la diarrea y de la mucositis aumenta de modo significativo respecto de la observada con 5-fluorouracilo sólo.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, hipokaliemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

 

85 mg/m2 cada 2 semanas

oxaliplatino asociado a 5-fluorouracilo

Todos los grados

Grado 3

Grado 4

Náuseas/vómitos (% pacientes)

71

11

1

Diarreas (% pacientes)

58

7

3

Mucositis (% pacientes)

42

7

1

Las elevaciones de las enzimas hepáticas de grados 1 y 2 son frecuentes durante el tratamiento con oxaliplatino.

En los estudios aleatorizados que comparan la asociación 5-fluorouracilo-ácido folínico con la asociación 5-fluorouracilo-ácido folínico- oxaliplatino, la incidencia de elevaciones enzimáticas de grados 3-4 es comparable en ambos grupos.

Sistema nervioso:

Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen en un 85-95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente son reversibles entre los ciclos de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento.

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de deterioro funcional para una dosis acumulada superior a 800 mg/m2 (p. ej., 10 ciclos), es del 15% o menor. La sintomatología neurológica mejora la mayoría de las veces al suspender el tratamiento.

Se ha comunicado un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea durante el tratamiento con oxaliplatino. Su incidencia, estimada en base a los estudios clínicos y a los datos de fármacovigilancia, es del 1-2%. Suele aparecer unas horas después de la administración, y a menudo tras exposición al frío. Este síndrome se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (hipoxia, laringoespasmo, broncospasmo). Se han observado espasmos de mandíbula, sensación anormal en la lengua con posible disartria y una sensación de presión en el tórax. Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es rápidamente reversible, incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de la perfusión en los ciclos siguientes favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome.

Otros signos de síntomas neurológicos tales como pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino.

Reacciones alérgicas:

Las reacciones alérgicas, poco frecuentes, van del rash cutáneo al shock anafiláctico que se ha descrito con otros derivados del platino. Se han descrito reacciones de tipo anafiláctico en un 0,5% de los pacientes tratados con oxaliplatino. durante el desarrollo clínico y la experiencia postcomercialización.

Otros efectos:

Se presenta ototoxicidad clínica en menos de un 1% de los pacientes tratados con oxaliplatino. En raras ocasiones se han comunicado casos de pérdida de audición.

Las anomalías de la función renal de cualquier grado se han encontrado en alrededor de un 3% de los pacientes tratados; las anomalías de grados 3-4 en menos de un 1% de los pacientes.

Ni durante los estudios clínicos ni tras la comercialización, se ha comunicado ninguna arritmia ventricular significativa debida a la administración de oxaliplatino.

En asociación con el 5-fluorouracilo, se ha comunicado fiebre de gravedad moderada en el 36% de los pacientes. Se han descrito, infecciones de grados 1-2 en el 23% de los pacientes. La neutropenia febril tiene lugar en menos de un 2% de los pacientes. Raramente, se han descrito casos de anemia hemolítica inmune.

Raramente, se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial aguda y de fibrosis pulmonar.

Se ha comunicado alopecia moderada en un 2% de los pacientes tratados con oxaliplatino. como agente terapéutico único; la combinación de oxaliplatino. con 5-fluorouracilo no aumenta la incidencia de la alopecia observada tras el tratamiento con 5-fluorouracilo solo.

El oxaliplatino es poco o nada vesicante. Se ha informado de inflamaciones localizadas, ligeras o moderadas-

En menos de un 0,1% de los pacientes se ha comunicado una disminución transitoria de la agudeza visual tras administración de oxaliplatino.



 
 

PRESENTACION

ELOXATIN Sol. iny. 5 mg/ml SANOFI-SYNTHELABO

 

 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 17 de agosto de 2014.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).