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DESCRIPCIÓN
El oxaliplatino
pertenece a la tercera generación de derivados del platino. El
oxaliplatino tiene un mecanismo de acción similar al de otros
derivados del platino, pero su espectro de actividad es diferente. Es
un potente inhibidor de la síntesis de DNA al utilizar como ligando
portador el 1,2-diaminociclohexano, que le confiere una mayor actividad
y un espectro de actividad diferente al del cisplatino o carboplatino.
Además, el oxaliplatino es menos nefrotóxico y menos mielotóxico
que el carboplatino.
Mecanismo
de acción: el oxaliplatino muestra un amplio espectro
de actividad citot�xica in vitro y de actividad antitumoral in vivo
en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos
de c�ncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra tambi�n
actividad in vitro e in vivo en diversas l�neas resistentes al cisplatino.
Se ha observado una acci�n citot�xica sin�rgica con el 5-fluorouracilo
in vitro e in vivo. Los estudios acerca del mecanismo de acci�n del
oxaliplatino, a�n cuando �ste no se ha elucidado del todo, muestran
que los derivados hidratados resultantes de la biotransformaci�n del
oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios
que entra�an una interrupci�n de la s�ntesis de ADN, causante de la
actividad citot�xica y antitumoral.
La experiencia
cl�nica en pacientes con c�ncer colorrectal no pretratados, muestra
que el tratamiento con oxaliplatino (85 mg/m2 repetido cada dos semanas)
combinado con 5-fluororuracilo/leucovorina, comparado con 5-fluororuracilo/
leucovorina solo, aumenta a m�s del doble el porcentaje de respuesta
(49% versus 22%) y prolonga la supervivencia libre de progresi�n (8,2
versus 6 meses). No se encontraron diferencias estad�sticas entre los
dos grupos de tratamiento para cualquiera de las dimensiones de la calidad
de vida. Sin embargo, los logros en la calidad de vida fueron mejores
en el brazo control para el estado global de salud y dolor, y peores
en el brazo tratado con oxaliplatino en lo que se refierea a n�useas
y v�mitos. En pacientes con c�ncer colorrectal metast�sico no pretratado,
el oxaliplatino dado a una dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas y combinado
con 5-fluorouracilo/leucovorina se evalu� tambi�n en comparaci�n con
5-fluorouracilo/leucovorina s�lo. La eficacia de los resultados fueron
de la misma magnitud que los obtenidos con un r�gimen de 85 mg/m2 cada
dos semanas. El oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo/ leucovorina
aumenta en m�s del doble el porcentaje de respuesta (34% versus 12%)
y prolonga la supervivencia libre de progresi�n (8,3 versus 4,2 meses).
Farmacocinética:
Los parámetros
farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se
han determinado.
Los parámetros
farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una
mezcla de todos compuestos no ligados, especies de platino activas y
no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas
a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos son
como sigue:
Ultrafiltrado
plasmático
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Media
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DE
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Cmáx
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1,21 (mg/ml)
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0,10 (mg/ml)
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Tmáx
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2 (h.)
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-
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AUC0-48
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8,20 (mg/ml
h.)
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2,40 (mg/ml
h.)
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AUC0-inf
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11,9 (mg/ml
h.)
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4,60 (mg/ml
h.)
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tl/2a
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0,28 (h.)
|
0,06 (h.)
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tl/2b
|
16,3 (h.)
|
2,90 (h.)
|
tl/2g
|
273 (h.)
|
19,0 (h.)
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Vss
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582 (l)
|
261 (l)
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Cl
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10,1 (l/h.)
|
3,07 (l/h.)
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Los valores medio de AUC0-48,
y Cmáx se calcularon en el ciclo 5. Los términos
medios de AUC0-inf, Vss y Cl se calcularon
en el ciclo 1. La t1/2 se calcula como los valores medios
durante todos los ciclos utilizando el análisis compartimental. |
Al final
de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está
presente en la circulación sistémica, el 85% restante
se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la
orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma,
da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural
de los hematíes y de la albúmina sérica. No se
ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático
siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2
cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo
1 de esta matriz.
La variabilidad
inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general,
baja.
In
vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática,
y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano
(DACH) mediada por el citocromo P-450.
El oxaliplatino
sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado
en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión
de 2 horas.La biotransformación de varios productos citotóxicos
incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino
han sido identificados en la circulación sistémica junto
con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.
La eliminación
del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente
en las primeras 48 horas tras administración.En el día
5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina
y menos del 3% en las heces.
Se observó
un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 + 2,18 l/h.
a 9,95 + 1,91 l/h. en pacientes con insuficiencia renal,
junto con un descenso significativo en el volumen de distribución
de 330 + 40,9 l a 241 + 36,1 l.
No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el
aclaramiento de platino.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
de primera l�nea del c�ncer colorrectal metast�sico en asociaci�n con
5-fluorouracilo y leucovorina:
Administración
intravenosa:
- Solo
para adultos: la dosis recomendada para oxaliplatino en primera l�nea
de tratamiento es de 85 mg/m2, por v�a intravenosa y repetida cada
2 semanas. La dosis deber� ajustarse en funci�n de la tolerancia al
f�rmaco
El oxaliplatino
siempre debe ser administrado antes de la clorpromacina. El oxaliplatino
se administra en perfusi�n intravenosa de 2-6 horas de duraci�n, en
250-500 ml de una soluci�n de glucosa al 5%. El oxaliplatino ha sido
utilizado principalmente en combinaci�n con 5-fluorouracilo en reg�menes
de perfusi�n continua. Para cada dos semanas de r�gimen de tratamiento,
se ha utilizado 5-fluorouracilo en bolos y perfusi�n continua.
Poblaciones
de riesgo:
- Insuficiencia
renal: el oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia
renal grave. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento
debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada. No es necesario
un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunci�n renal leve.
- Insuficiencia
hep�tica: el oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia
hep�tica grave. No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda
de oxaliplatino en el subconjunto de pacientes con anomal�as en la
funci�n hep�tica. No se hizo ning�n ajuste de dosis espec�fico en
pacientes con las pruebas de funci�n hep�tica alteradas durante el
desarrollo cl�nico.
- Ancianos:
No se observ� ning�n incremento en la toxicidad grave cuando el oxaliplatino
fue utilizado como agente �nico o en combinaci�n con 5-fluorouracilo
en pacientes mayores de 65 a�os. Por tanto, no se requiere ninguna
adaptaci�n espec�fica a la dosis en pacientes ancianos.
Forma
de administraci�n: El oxaliplatino se administra en perfusi�n intravenosa.
La administraci�n del oxaliplatino no requiere hiperpigmentación.
El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de soluci�n de glucosa al 5%,
se perfundir� bien por v�a venosa perif�rica, bien por v�a venosa central
durante 2-6 horas. La perfusi�n de oxaliplatino debe preceder siempre
a la de 5-fluorouracilo. En caso de extravasaci�n, interrumpir la administraci�n
inmediatamente.
Instrucciones
de uso: oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido
antes de usarlo. Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados
para reconstituir y posteriormente diluir el producto liofilizado.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El oxaliplatino
est� contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad
conocida al oxaliplatino. También está contraindicado
en mujeres en per�odo de lactancia y en pacientes con mielosupresi�n
antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutr�filos
<2 x109/l y/o plaquetas <100 x109/l, con neuropat�a
perif�rica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administraci�n
del f�rmaco o insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina
<30 ml/min.).
La utilizaci�n
del oxaliplatino deber� restringirse a las unidades especializadas de
oncolog�a m�dica y debe ser administrado bajo la supervisi�n de un onc�logo
cl�nico con experiencia.
No se
ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrot�xico. Sin embargo, debido
a la informaci�n limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada
insuficiencia renal, la administraci�n debe considerarse solamente despu�s
de la valoraci�n beneficio/riesgo para el paciente. En esta situaci�n,
la funci�n renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada
de acuerdo a la toxicidad.
Los pacientes
con antecedentes de reacciones al�rgicas a compuestos de platino ser�n
objeto de una particular vigilancia cl�nica. En caso de aparici�n de
manifestaciones de tipo anafil�ctico, se interrumpir� inmediatamente
la perfusi�n y se emprender� un tratamiento sintom�tico apropiado. La
re-administración de oxaliplatino est� contraindicada en estos
pacientes.
El oxaliplatino
es poco o nada vesicante. Sin embargo, en caso de extravasaci�n se interrumpir�
inmediatamente la perfusi�n y se iniciar� un tratamiento sintom�tico
local.
La toxicidad
neurol�gica del oxaliplatino deber� ser objeto de una vigilancia particular,
especialmente en caso de administraci�n conjunta con medicamentos que
presenten una toxicidad neurol�gica propia. Deber� practicarse un examen
neurol�gico antes de cada administraci�n y despu�s peri�dicamente. En
los pacientes que desarrollen disestesias laringofar�ngeas agudas durante
o en las horas siguientes a una perfusi�n de 2 horas de duraci�n, la
siguiente administraci�n de oxaliplatino deber� tener una duraci�n de
seis horas. En caso de aparici�n de s�ntomas neurol�gicos (parestesias,
disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino ser� funci�n de
la duraci�n y gravedad de dichos s�ntomas: si los s�ntomas duran m�s
de siete d�as y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se
reducir� de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia sin deterioro funcional
persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de oxaliplatino
se reducir� de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia con deterioro funcional
persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpir� el tratamiento. Si
se constata una mejor�a en los s�ntomas al interrumpir el tratamiento,
podr� considerarse la reanudaci�n del mismo.
La toxicidad
digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de n�useas y
v�mitos, justifica un tratamiento antiem�tico profil�ctico y/o curativo.
La presencia de diarrea/v�mitos severos puede provocar deshidrataci�n,
hipokaliemia, acidosis metab�lica e insuficiencia renal, particularmente
cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo. Si aparece toxicidad
hematol�gica (neutr�filos <1,5 x 109/l o plaquetas <50 x
109/l) la administraci�n del siguiente ciclo de tratamiento
se pospondr� hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse
un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes
de cada nuevo ciclo de tratamiento. Los pacientes deben ser debidamente
informados del riesgo de presentar diarrea/v�mitos y neutropenia tras
la administraci�n de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan
contactar urgentemente con su m�dico prescriptor para un adecuado tratamiento.
Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin
�cido fol�nico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dar� lugar
a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.
Si aparece diarrea de grado 4 (OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutr�filos
<1,0 x 109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas <50
x 109/l), la dosis de oxaliplatino se reducir� de 85 a 65
mg/m2, adicionalmente a la adaptaci�n de la dosis de 5-fluorouracilo
requerida.
En el
caso de s�ntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,
disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiol�gicos, se debe suspender
el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones
permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial.
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El
oxaliplatino se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en
el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres
embarazadas. Sin embargo, el oxaliplatino puede causar daño fetal
por lo que las mujeres en edad fértil debe evitar quedarse embarazas
durante un tratamiento con oxaliplatino |
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INTERACCIONES
En aquellos
pacientes que recibieron una dosis �nica de oxaliplatino de 85 mg/m2
inmediatamente antes de la administraci�n de 5-fluorouracilo, no se
observ� ninguna modificaci�n en el grado de exposici�n a 5-fluorouracilo.
In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijaci�n
a las prote�nas plasm�ticas del oxaliplatino con los siguientes f�rmacos:
eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato de sodio.
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REACCIONES
ADVERSAS
Los efectos
adversos comunicados durante el desarrollo clínico de oxaliplatino
en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico han
sido analizados en una población de 244 pacientes que recibían
tratamiento con un agente único y aproximadamente 1.500 pacientes
tratados en asociación con 5-fluorouracilo.
Sistema
hematopoyético:
El oxaliplatino
administrado en monoterapia (130 mg/m2 cada 3 semanas)
entraña poca toxicidad hematológica grave.
oxaliplatino en monoterapia
|
Todos los
grados
|
Grado 3
|
Grado 4
|
Anemia (% pacientes)
|
64
|
3
|
<1
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Neutropenia (% pacientes)
|
15
|
2
|
<1
|
Trombocitopenia (% pacientes)
|
41
|
2
|
<1
|
Sistema
digestivo:
Como agente
único, el oxaliplatino (130 mg/m2 cada 3 semanas)
puede causar anorexia, náuseas, vómitos diarrea y dolor
abdominal. En la mayoría de los casos, estos síntomas
no son graves.
oxaliplatino solo
|
Todos los
grados
|
Grado 3
|
Grado 4
|
Náuseas, vómitos (%
pacientes)
|
69
|
12
|
2
|
Diarreas (% pacientes)
|
41
|
4
|
<1
|
Mucositis (% pacientes)
|
4
|
<1
|
<1
|
Anomalías hepáticas
(% pacientes)
|
46
|
10
|
2
|
Se recomienda
profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.
Cuando
se combinan oxaliplatino y 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico),
tanto la frecuencia como la gravedad de la diarrea y de la mucositis
aumenta de modo significativo respecto de la observada con 5-fluorouracilo
sólo.
La presencia
de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación,
hipokaliemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente
cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver Advertencias
y precauciones especiales de empleo).
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85 mg/m2
cada 2 semanas
|
oxaliplatino asociado
a 5-fluorouracilo
|
Todos los
grados
|
Grado 3
|
Grado 4
|
Náuseas/vómitos (%
pacientes)
|
71
|
11
|
1
|
Diarreas (% pacientes)
|
58
|
7
|
3
|
Mucositis (% pacientes)
|
42
|
7
|
1
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Las elevaciones
de las enzimas hepáticas de grados 1 y 2 son frecuentes durante
el tratamiento con oxaliplatino.
En los
estudios aleatorizados que comparan la asociación 5-fluorouracilo-ácido
folínico con la asociación 5-fluorouracilo-ácido
folínico- oxaliplatino, la incidencia de elevaciones enzimáticas
de grados 3-4 es comparable en ambos grupos.
Sistema
nervioso:
Es una
toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia de una neuropatía
periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias
de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas
por el frío. Estos síntomas aparecen en un 85-95% de los
pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta
con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas
habitualmente son reversibles entre los ciclos de tratamiento.
La aparición
de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración
de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión
del tratamiento.
Dicho
deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos
finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo
de aparición de deterioro funcional para una dosis acumulada
superior a 800 mg/m2 (p. ej., 10 ciclos), es del 15%
o menor. La sintomatología neurológica mejora la mayoría
de las veces al suspender el tratamiento.
Se ha
comunicado un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea
durante el tratamiento con oxaliplatino. Su incidencia, estimada en
base a los estudios clínicos y a los datos de fármacovigilancia,
es del 1-2%. Suele aparecer unas horas después de la administración,
y a menudo tras exposición al frío. Este síndrome
se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea,
sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (hipoxia,
laringoespasmo, broncospasmo). Se han observado espasmos de mandíbula,
sensación anormal en la lengua con posible disartria y una sensación
de presión en el tórax. Aunque se han administrado antihistamínicos
y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es
rápidamente reversible, incluso en ausencia de tratamiento. El
aumento de la duración de la perfusión en los ciclos siguientes
favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome.
Otros
signos de síntomas neurológicos tales como pérdida
de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte se han observado
durante el tratamiento con oxaliplatino.
Reacciones
alérgicas:
Las reacciones
alérgicas, poco frecuentes, van del rash cutáneo al shock
anafiláctico que se ha descrito con otros derivados del platino.
Se han descrito reacciones de tipo anafiláctico en un 0,5% de
los pacientes tratados con oxaliplatino. durante el desarrollo clínico
y la experiencia postcomercialización.
Otros
efectos:
Se presenta
ototoxicidad clínica en menos de un 1% de los pacientes tratados
con oxaliplatino. En raras ocasiones se han comunicado casos de pérdida
de audición.
Las anomalías
de la función renal de cualquier grado se han encontrado en alrededor
de un 3% de los pacientes tratados; las anomalías de grados 3-4
en menos de un 1% de los pacientes.
Ni durante
los estudios clínicos ni tras la comercialización, se
ha comunicado ninguna arritmia ventricular significativa debida a la
administración de oxaliplatino.
En asociación
con el 5-fluorouracilo, se ha comunicado fiebre de gravedad moderada
en el 36% de los pacientes. Se han descrito, infecciones de grados 1-2
en el 23% de los pacientes. La neutropenia febril tiene lugar en menos
de un 2% de los pacientes. Raramente, se han descrito casos de anemia
hemolítica inmune.
Raramente,
se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial aguda y de
fibrosis pulmonar.
Se ha
comunicado alopecia moderada en un 2% de los pacientes tratados con
oxaliplatino. como agente terapéutico único; la combinación
de oxaliplatino. con 5-fluorouracilo no aumenta la incidencia de la
alopecia observada tras el tratamiento con 5-fluorouracilo solo.
El oxaliplatino
es poco o nada vesicante. Se ha informado de inflamaciones localizadas,
ligeras o moderadas-
En menos
de un 0,1% de los pacientes se ha comunicado una disminución
transitoria de la agudeza visual tras administración de oxaliplatino.
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PRESENTACION
ELOXATIN
Sol. iny. 5 mg/ml SANOFI-SYNTHELABO
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REFERENCIAS
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Therapy in colon and colorectal surgery. 2004. Mosby. 612 páginas
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2938-2947.
- Thierry Andr�,
Mohamed A. Bensmaine, Christophe Louvet, Eric Fran�ois, Virginie Lucas,
Fran�oise Desseigne, Karine Beerblock, Olivier Bouch�, Elisabeth Carola,
Yacine Merrouche, Fran�ois Morvan, Ghislaine Dupont-Andr�, and Aimery
de Gramont. Multicenter Phase II Study of Bimonthly High-Dose Leucovorin,
Fluorouracil Infusion, and Oxaliplatin for Metastatic Colorectal Cancer
Resistant to the Same Leucovorin and Fluorouracil Regimen JCO
Nov 1 1999: 3560-3568
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Monografía
revisada el 17 de agosto de 2014.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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