 |
 |
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
DESCRIPCIÓN El oxaliplatino pertenece a la tercera generación de derivados del platino. El oxaliplatino tiene un mecanismo de acción similar al de otros derivados del platino, pero su espectro de actividad es diferente. Es un potente inhibidor de la síntesis de DNA al utilizar como ligando portador el 1,2-diaminociclohexano, que le confiere una mayor actividad y un espectro de actividad diferente al del cisplatino o carboplatino. Además, el oxaliplatino es menos nefrotóxico y menos mielotóxico que el carboplatino. Mecanismo de acción: el oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo. Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral. La experiencia clínica en pacientes con cáncer colorrectal no pretratados, muestra que el tratamiento con oxaliplatino (85 mg/m2 repetido cada dos semanas) combinado con 5-fluororuracilo/leucovorina, comparado con 5-fluororuracilo/ leucovorina solo, aumenta a más del doble el porcentaje de respuesta (49% versus 22%) y prolonga la supervivencia libre de progresión (8,2 versus 6 meses). No se encontraron diferencias estadísticas entre los dos grupos de tratamiento para cualquiera de las dimensiones de la calidad de vida. Sin embargo, los logros en la calidad de vida fueron mejores en el brazo control para el estado global de salud y dolor, y peores en el brazo tratado con oxaliplatino en lo que se refierea a náuseas y vómitos. En pacientes con cáncer colorrectal metastásico no pretratado, el oxaliplatino dado a una dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas y combinado con 5-fluorouracilo/leucovorina se evaluó también en comparación con 5-fluorouracilo/leucovorina sólo. La eficacia de los resultados fueron de la misma magnitud que los obtenidos con un régimen de 85 mg/m2 cada dos semanas. El oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo/ leucovorina aumenta en más del doble el porcentaje de respuesta (34% versus 12%) y prolonga la supervivencia libre de progresión (8,3 versus 4,2 meses). Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos compuestos no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos son como sigue:
Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja. In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P-450. El oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas.La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores. La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces. Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 + 2,18 l/h. a 9,95 + 1,91 l/h. en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 + 40,9 l a 241 + 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa:
El oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de la clorpromacina. El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5%. El oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para cada dos semanas de régimen de tratamiento, se ha utilizado 5-fluorouracilo en bolos y perfusión continua. Poblaciones de riesgo:
Forma de administración: El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa. La administración del oxaliplatino no requiere hiperpigmentación. El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5%, se perfundirá bien por vía venosa periférica, bien por vía venosa central durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo. En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente. Instrucciones de uso: oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y posteriormente diluir el producto liofilizado.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El oxaliplatino está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino. También está contraindicado en mujeres en período de lactancia y en pacientes con mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos <2 x109/l y/o plaquetas <100 x109/l, con neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco o insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.). La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia. No se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada de acuerdo a la toxicidad. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La re-administración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes. El oxaliplatino es poco o nada vesicante. Sin embargo, en caso de extravasación se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se iniciará un tratamiento sintomático local. La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después periódicamente. En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de seis horas. En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino será función de la duración y gravedad de dichos síntomas: si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento. Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo. La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo. La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, hipokaliemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo. Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5 x 109/l o plaquetas <50 x 109/l) la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento. Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un adecuado tratamiento. Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto. Si aparece diarrea de grado 4 (OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos <1,0 x 109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas <50 x 109/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2, adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida. En el
caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,
disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, se debe suspender
el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones
permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
El oxaliplatino se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, el oxaliplatino puede causar daño fetal por lo que las mujeres en edad fértil debe evitar quedarse embarazas durante un tratamiento con oxaliplatino | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
INTERACCIONES En aquellos
pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2
inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se
observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.
In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación
a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos:
eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato de sodio.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos comunicados durante el desarrollo clínico de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico han sido analizados en una población de 244 pacientes que recibían tratamiento con un agente único y aproximadamente 1.500 pacientes tratados en asociación con 5-fluorouracilo. Sistema hematopoyético: El oxaliplatino administrado en monoterapia (130 mg/m2 cada 3 semanas) entraña poca toxicidad hematológica grave.
Sistema digestivo: Como agente único, el oxaliplatino (130 mg/m2 cada 3 semanas) puede causar anorexia, náuseas, vómitos diarrea y dolor abdominal. En la mayoría de los casos, estos síntomas no son graves.
Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes. Cuando se combinan oxaliplatino y 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), tanto la frecuencia como la gravedad de la diarrea y de la mucositis aumenta de modo significativo respecto de la observada con 5-fluorouracilo sólo. La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, hipokaliemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Las elevaciones de las enzimas hepáticas de grados 1 y 2 son frecuentes durante el tratamiento con oxaliplatino. En los estudios aleatorizados que comparan la asociación 5-fluorouracilo-ácido folínico con la asociación 5-fluorouracilo-ácido folínico- oxaliplatino, la incidencia de elevaciones enzimáticas de grados 3-4 es comparable en ambos grupos. Sistema nervioso: Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen en un 85-95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente son reversibles entre los ciclos de tratamiento. La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento. Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de deterioro funcional para una dosis acumulada superior a 800 mg/m2 (p. ej., 10 ciclos), es del 15% o menor. La sintomatología neurológica mejora la mayoría de las veces al suspender el tratamiento. Se ha comunicado un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea durante el tratamiento con oxaliplatino. Su incidencia, estimada en base a los estudios clínicos y a los datos de fármacovigilancia, es del 1-2%. Suele aparecer unas horas después de la administración, y a menudo tras exposición al frío. Este síndrome se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (hipoxia, laringoespasmo, broncospasmo). Se han observado espasmos de mandíbula, sensación anormal en la lengua con posible disartria y una sensación de presión en el tórax. Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es rápidamente reversible, incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de la perfusión en los ciclos siguientes favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome. Otros signos de síntomas neurológicos tales como pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino. Reacciones alérgicas: Las reacciones alérgicas, poco frecuentes, van del rash cutáneo al shock anafiláctico que se ha descrito con otros derivados del platino. Se han descrito reacciones de tipo anafiláctico en un 0,5% de los pacientes tratados con oxaliplatino. durante el desarrollo clínico y la experiencia postcomercialización. Otros efectos: Se presenta ototoxicidad clínica en menos de un 1% de los pacientes tratados con oxaliplatino. En raras ocasiones se han comunicado casos de pérdida de audición. Las anomalías de la función renal de cualquier grado se han encontrado en alrededor de un 3% de los pacientes tratados; las anomalías de grados 3-4 en menos de un 1% de los pacientes. Ni durante los estudios clínicos ni tras la comercialización, se ha comunicado ninguna arritmia ventricular significativa debida a la administración de oxaliplatino. En asociación con el 5-fluorouracilo, se ha comunicado fiebre de gravedad moderada en el 36% de los pacientes. Se han descrito, infecciones de grados 1-2 en el 23% de los pacientes. La neutropenia febril tiene lugar en menos de un 2% de los pacientes. Raramente, se han descrito casos de anemia hemolítica inmune. Raramente, se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial aguda y de fibrosis pulmonar. Se ha comunicado alopecia moderada en un 2% de los pacientes tratados con oxaliplatino. como agente terapéutico único; la combinación de oxaliplatino. con 5-fluorouracilo no aumenta la incidencia de la alopecia observada tras el tratamiento con 5-fluorouracilo solo. El oxaliplatino es poco o nada vesicante. Se ha informado de inflamaciones localizadas, ligeras o moderadas- En menos de un 0,1% de los pacientes se ha comunicado una disminución transitoria de la agudeza visual tras administración de oxaliplatino.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PRESENTACION ELOXATIN Sol. iny. 5 mg/ml SANOFI-SYNTHELABO
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
REFERENCIAS
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Monografía
revisada el 17 de agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tratamiento
de primera línea del cáncer colorrectal metastásico en asociación con
5-fluorouracilo y leucovorina:
