NAB-PACLITAXEL EN VADEMECUM

Vademecum

NAB-PACLITAXEL
Nota importante

DESCRIPCION

El nab-paclitaxel es una variante del paclitaxel en la cual el taxano está unido a albúmina formando nanopartículas de un tamaño aproximado de 130 nanometros. En las partículas, el paclitaxel existe en estado amorfo, no cristalinao. La eficacia terapeútica del nab-paclitaxel es mayor y su toxicidad menor que las del paclitaxel. Se utiliza en monoterapia el tratamiento del cáncer metastásico de mama y en combinación con gemcitabina en el tratamiento de adenocarcinoma pancreático metastásico.

Mecanismo de acción: el nab-paclitaxel contiene nanopartículas de un tamaño de aproximadamente 130 nm constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, donde el paclitaxel está presente en estado amorfo, no cristalino. Tras la administración intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente y se vuelven complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de un tamaño de aproximadamente 10 nm. La albúmina participa en la transcitosis caveolar endotelial de componentes plasmáticos, con lo que se favorece el transporte del paclitaxel a través de las células endoteliales. Este transporte caveolar transendotelial aumentado está mediado por el receptor de albúmina gp-60 (glicoproteína 60), y resulta en una acumulación aumentada de paclitaxel en el área del tumor debido a la proteína de unión a la albúmina, proteína acídica secretada rica en cisteína (SPARC).

El paclitaxel es un fármaco antimicrotúbulos que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización. Esta estabilización inhibe la dinámica de reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares vitales en las fases mitótica e interfase. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética: la farmacocinetica del paclitaxel se ha determinado en pacientes con cáncer con dosis de 80 a 375 mg/m2 en perfusiones de 30 y 180 minutos. La exposición a paclitaxel (AUC) aumentó de forma lineal desde 2653 a 16736 ng*h/ml tras la administracion de dosis de 80 a 300 mg/m2.

Despues de la administracion intravenosa de 260 mg/m2 a pacientes con cancer de mama metastásico, la concentración plasmática de paclitaxel disminuyó en varias etapas (multifasica). La concentración plasmatica media maxima (Cmax) del paclitaxel, que se alcanza al final de la perfusion, fue de 18,7 mg/ml. El aclaramiento total medio fue de 15 Ll/h/m2. La semivida de eliminacion terminal fue de aproximadamente 27 horas. El volumen de distribucion medio fue de 632 l/m2; el amplio volumen de distribucion es indicativo de la extensa distribucion extravascular y/o de la fijacion tisular de paclitaxel.

En un estudio en pacientes con tumores sólidos en fase avanzada, se compararon las caracteristicas farmacocineticas de paclitaxel tras la administracion de 260 mg/m2 de Abraxane por via intravenosa durante 30 minutos frente a la perfusion durante 3 horas de 175 mg/m2 de paclitaxel con solventes. Tanto el aclaramiento de paclitaxel (43 %) como su volumen de distribucion (53 %) fueron mayores con Abraxane que con paclitaxel en solucion. Las diferencias en Cmax y Cmax corregida para la dosis reflejaron variaciones en la dosis total y en la velocidad de perfusion. No hubo diferencias en la semivida de eliminacion terminal.

La fijacion de paclitaxel tras la administración del nab-paclitaxel a las proteínas del plama es sensiblemente menor que la fijación de proteínas del paclitaxel. La fracción de fármaco libre es del 6.2% para el nab-paclitaxel frente al 2.3 % del paclitaxel.

NOTA: el nab-paclitaxel tiene unas propiedades y una funcionalidad distintas de las del paclitaxel. Ambos fármacos NO son intercambiables.

 

 

Toxicidad: El potencial carcinogénico del nab-paclitaxel no ha sido estudiado. El paclitaxel es clastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones). El nab-paclitaxel no es mutagénico en el test de Ames ni el ensayo de mutación genética de la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa en celulas de ovario es hamster chino.

La administración de las proteínas de las partículas de paclitaxel a las ratas machos en dosis de 42 mg / m² una vez por semana (aproximadamente el 16% del máximo diario recomendado de exposición humana) durante 11 semanas antes del apareamiento con ratas hembras tratadas resultó en una reducción significativa de la fertilidad acompañada por tasas de embarazo menores y aumentó la pérdida de embriones en las hembras gestantess. Se observó una cierta incidencia de anomalías en los tejidos blandos y en los huesos fetales con las dosis de 3 y 12 mg / m² / semana en este estudio (aproximadamente de 1 a 5% del máximo diario recomendado de exposición humana en mg / m²). En los estudios de toxicidad en roedores y perros se observó una atrofia/degeneración testicular después de una dosis única de paclitaxel administrado partículas de albúmina en dosis inferiores a la dosis recomendada en humanos; Las dosis fueron 54 mg / m² en los roedores y 175 mg / m² en los perros.

 

 
 

INDICACIONES

Tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes en lo que haya fracasado el tratamiento en primera línea de la enfermedad metastásica y para los que no esté indicada la terapia estándar con antraciclinas:

Administración intravenosa

  • Adultos: la dosis recomendada es de 260 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos, cada 3 semanas.En los pacientes que presenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía sensitiva grave durante el tratamiento nab-paclitaxel, la dosis debe reducirse a 220 mg/m2 en los ciclos sucesivos.

 

Tras la reaparición de neutropenia grave o de neuropatía sensitiva grave, debe efectuarse una nueva reducción de la dosis a 180 mg/m2. La administración de nab-paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1500 células/mm3. En el caso de neuropatía sensitiva de grado 3, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la resolución a grado 1 o 2, y a continuación reducir la dosis para todos los ciclos sucesivos.

 

 
 

Tratamiento del adenocarcinoma de páncreas en combinación con gemcitabina:

Administración intravenosa:

  • Adultos: La dosis recomendada de nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina es de 125 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis concomitante recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos inmediatamente después de finalizar la administración del nab-paclitaxel, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
Cancer de pulmón de células no pequeñas en combinación con carboplatino:

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis recomendada es 100 mg/m² administrados en infusion i.v. en 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. El carboplatino de debe administrar el dia 1 de cada ciclo, inmediatamente después del nab-paclitaxel.

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El nab-paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco, al paclitaxel o cualquiera de los ingredientes de su formulación. Se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo acontecimientos muy raros de reacciones anafilácticas con resultado de muerte.

La administración de nab-paclitaxel está contraindicada en pacientes con una cuenta basal de neutrófilos < 1500 células/mm3.

 
Como todos los fármacos antitumorales, el nab-paclitaxel produce la supresión de la médula ósea con el resultad de una de una neutropenia. La neutropenia es dosis-dependiente y es el factor limitante del tratamiento. En el 38% de los pacientes con adenonocarcinoma pancreático, se desarrolla una neutropenia de grados 3 o 4.  
  En los pacientes con adenocarcinoma el páncreas, el tratamiento con nab-paclitaxel y gemcitabina se debe discontinuar si la cuenta de neutrófilos es < 500 células/mm3 y la de plaquetas < a 50.000 celulas/mm3. El siguiente ciclo debe postponerse si el día 1 del ciclo la cuenta de neutrófilos es < 1.500 células/mm3 y las plaquetas son < de 100.000 mm3. La dosis debe reducirse al reanudar el tratamiento.  
La neuropatía sensorial es frecuente pero no grave. La ocurrencia de neuropatía sensorial de grado 1 ó 2 generalmente no requiere modificación de la dosis. Si llega al grado 3 se debe retener el tratamiento con nab-palcitaxel hasta que la neuropatía vuelva al grado 1 o 2 en el caso del cancer de mama o hasta la resolución a grado 1 para el cancer de pulmón y el cáncer de páncreas, seguido de una reducción de la dosis para todos los cursos subsiguientes de nab-paclitaxel.  
 


La sepsis ha ocurrido en el 5% de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina. La obstrucción biliar o presencia de stent biliar fueron factores de riesgo para una sepsis severa o fatal.
Si un paciente se vuelve febril independientemente de la cuenta de neutrófilos, se debe iniciar un tratamiento con antibióticos de amplio espectro e interrumpir el nab-paclitaxel + gemcitabina hasta que se resuelva la fiebre y la cuenta de neutrófilos alcance las 1.500 células / mm 3. A continuación, el tratamiento se puede reanudar con dosis reducida.

 

 
 

La neumonitis, incluyendo algunos casos que fueron mortales, se produjo en el 4% de los pacientes que recibieron nab-paclitaxel combinación con gemcitabina. Es necesario controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas e interrumpir provisionalmente la medicación de nab-paclitaxel + gemcitabina durante la evaluación de sospecha de neumonitis y permanentemente al momento de realizar un diagnóstico de neumonitis.

Se han reportado hipersensibilidad severa y reacciones de hipersensibilidad a veces fatales, incluyendo reacciones anafilácticas. En los pacientes que experimenten una reacción de hipersensibilidad grave al nab-paclitaxel no se debe volver a utilizar este fármaco.

Debido a que la exposición y la toxicidad del paclitaxel pueden aumentar en la insuficiencia hepática, la administración de nab-paclitaxel no está recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Se han observado casos raros de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción ventricular izquierda entre personas tratadas con nab-paclitaxel. La mayoría de estos pacientes habían recibido tratamiento previo con medicamentos cardiotóxicos, como por ejemplo antraciclinas, o padecían una enfermedad cardiaca subyacente. Por tanto, los médicos deben monitorizar rigurosamente la posible aparición de eventos cardiacos en pacientes tratados nab-paclitaxel.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El nab-paclitaxel se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados con nab-paclitaxel en animales han mostrado toxicidad en la reproducción. Los datos sobre el uso del nab-paclitaxel y del paclitaxel en mujeres embarazadas son muy limitados. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con nab-paclitaxel y hasta un mes tras su finalización. Los hombres tratados nab-paclitaxel deberán evitar tener hijos durante el tratamiento y hasta seis meses después del mismo.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna. Dado el potencial de causar reacciones adversas graves en lactantes, el nab-paclitaxel está contraindicado durante la lactancia. Durante la terapia debe interrumpirse la lactancia.

El nab-paclitaxel provoca infertilidad en las ratas macho. Los pacientes deberían informarse sobre la conservación de su esperma antes de comenzar el tratamiento.

 

 
 

INTERACCIONES

El metabolismo de paclitaxel está catalizado, en parte, por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Por lo tanto, se deben tomar precauciones al administrar paclitaxel conjuntamente con medicamentos inhibidores (ej. ketoconazol y antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) de ambas isoenzimas

Paclitaxel y gemcitabina no comparten una vía metabólica común. La eliminación de paclitaxel se determina principalmente por el metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4, seguido de la excreción biliar, mientras que gemcitabina se inactiva por la citidina-deaminasa, seguido de la excreción urinaria.

El nab-paclitaxel no debe utilizarse en combinación con otros fármacos antitumorales

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente significativas asociadas al uso de Abraxane son neutropenia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia y trastornos gastrointestinales.

Reacciones adversas del nab-Paclitaxel en monoterapia son las siguientes:

  • Infecciones e infestaciones: frecuentes: infección, infección del tracto urinario, foliculitis, infección de las vías respiratorias altas, candidiasis, sinusitis; poco frecuentes: candidiasis oral, nasofaringitis, celulitis, herpes simple, infección viral, neumonía, infección relacionada con el catéter, infección fúngica, herpes zoster, infección del lugar de inyección, sepsis, sepsis neutropénica
  • Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos): poco frecuentes: dolor por metástasis, necrosis tumoral.
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, mielosupresión; frecuentes: neutropenia febril; raras: pancitopenia
  • Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad; raras: Hipersensibilidad grave
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: anorexia; frecuentes: deshidratación, descenso del apetito, hipopotasemia; poco frecuentes: hipofosfatemia, retención de líquidos, hipoalbuminemia, polidipsia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia.
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio, depresión, ansiedad: poco frecuentes: nerviosismo
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía, hipoestesia, parestesia: frecuentes: neuropatía sensitiva periférica, cefalea, disgeusia, mareos, neuropatía motora periférica, ataxia, trastornos sensitivos, somnolencia; poco frecuentes: polineuropatía, arreflexia, disquinesia, hiporreflexia, neuralgia, pérdida sensitiva, síncope, mareos posturales, dolor neuropático, temblores
  • Trastornos oculares: frecuentes: aumento del lagrimeo, visión borrosa, ojo seco, queratoconjuntivitis seca, madarosis; poco frecuentes: irritación ocular, dolor ocular, visión anormal, reducción de la agudeza visual, conjuntivitis, trastornos visuales, prurito ocular, queratitis; raras: edema macular cistoide
  • Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo; poco frecuentes: otalgia, tinnitus
  • Trastornos cardiacos: frecuentes: taquicardia, arritmia, taquicardia supraventricular; raras: bradicardia, parada cardiaca, disfunción ventricular izquierda.
  • Trastornos vasculares: frecuentes: rubor, sofocos, hipertensión, linfedema; poco frecuentes: hipotensión, sensación periférica de frío, hipotensión ortostática; raras: trombosis
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: neumonitis intersticial, disnea, epistaxis, dolor faringolaríngeo, tos, rinitis, rinorrea; poco frecuentes: tos productiva, disnea de esfuerzo, congestión sinusal, descenso de los sonidos respiratorios, derrame pleural, rinitis alérgica, ronquera, congestión nasal, sequedad nasal, sibilancias, embolia pulmonar, tromboembolismo pulmonar
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náusea, diarrea, vómitos, estreñimiento, estomatitis; frecuentes: dolor abdominal, distensión abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia, reflujo gastroesofágico, hipoestesia oral; poco frecuentes: disfagia, flatulencia, glosodinia, sequedad bucal, dolor gingival, heces blandas, esofagitis, dolor abdominal inferior, úlceras en la boca, dolor bucal, rectorragia.
  • Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: hepatomegalia
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea; frecuentes: trastornos de las uñas, prurito, piel seca, eritema, pigmentación/decoloración de las uñas, hiperpigmentación de la piel, onicolisis, cambios en las uñas; poco frecuentes: sensibilidad aumentada del lecho de la uña, urticaria, dolor en la piel, reacción de fotosensibilidad, trastornos de la pigmentación, erupción con prurito, trastornos de la piel, hiperhidrosis, onicomadesis, erupción eritematosa, erupción generalizada, dermatitis, sudoración nocturna, erupción maculopapular, vitíligo, hipotricosis, dolor en las uñas, prurito generalizado, erupción macular, erupción papular, lesiones de la piel, hinchazón de la cara; muy raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: artralgia, mialgia; frecuentes: dolor en las extremidades, dolor óseo, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en los miembros; poco frecuentes: dolor de la pared torácica, debilidad muscular, dolor de cuello, dolor inguinal, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, dolor costal, malestar en los miembros, debilidad muscular
  • Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: disuria, polaquiuria, hematuria, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: dolor mamario.
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fatiga, astenia, pirexia; frecuentes: edema periférico, inflamación de mucosas, dolor, rigor, edema, debilidad, disminución del estado funcional, dolor torácico, enfermedad seudogripal (flu-like), malestar, letargo, hiperpirexia; poco frecuentes: malestar torácico, alteración de la marcha, hinchazón, reacción en el lugar de inyección; raras: extravasación
  • Exploraciones complementarias: frecuentes: pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, descenso del hematocrito, descenso del recuento de glóbulos rojos, aumento de la temperatura corporal, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes: aumento de la presión arterial, aumento de peso, aumento de los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa, de creatinina, de glucosa, de fósforo, descenso de los niveles de potasio en sangre, aumento de la bilirrubina.
  • Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: poco frecuentes: contusión; raras: fenómeno de fotosensibilidad inducida por la radiación, neumonitis inducida por la radiación.

Reacciones adversas del Nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina:

  • Infecciones e infestaciones: frecuentes: sepsis, neumonía, candidiasis oral.
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia, anemia, trombocitopenia; frecuentes: pancitopenia; poco frecuentes: púrpura trombótica trombocitopénica
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: deshidratación, disminución del apetito, hipopotasemia
  • Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio, depresión; frecuentes: ansiedad
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía periférica, disgeusia, cefalea, mareos; poco frecuentes: parálisis del 7º nervio craneal
  • Trastornos oculares: frecuentes: aumento del lagrimeo; poco frecuentes: edema macular cistoide
  • Trastornos cardiacos: frecuentes: insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia
  • Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensión, hipertensión
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos; frecuentes: neumonitis, congestión nasal; poco frecuentes: sequedad de la faringe, sequedad nasal.
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náusea, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dolor abdominal superior; frecuentes: estomatitis, obstrucción intestinal, colitis, sequedad bucal
  • Trastornos hepatobiliares: frecuentes: colangitis
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea; frecuentes: prurito, piel seca, trastorno de las uñas, enrojecimiento
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo; muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, mialgia; frecuentes: debilidad muscular, dolor óseo
  • Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: insuficiencia renal aguda; poco frecuentes: síndrome hemolítico urémico
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fatiga, edema periférico, pirexia, astenia, escalofríos; frecuentes: reacción en el lugar de inyección
  • Exploraciones complementarias: muy frecuentes: pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa; frecuentes: aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la creatinina en sangre

 
 

PRESENTACION

Abraxane 5 mg/ml polvo para suspensión para perfusión

 

 
 

REFERENCIAS

  • Arslan C, Yalcin S. Current and future systemic treatment options in metastatic pancreatic cancer. J Gastrointest Oncol. 2014 Aug;5(4):280-95. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.030. Review.
  • Thota R, Pauff JM, Berlin JD. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma: a review. Oncology (Williston Park). 2014 Jan;28(1):70-4. Review.
  • Ghosn M, Kourie HR, El Karak F, Hanna C, Antoun J, Nasr D. Optimum chemotherapy in the management of metastatic pancreatic cancer.World J Gastroenterol. 2014 Mar 7;20(9):2352-7
  • Al-Hajeili M, Azmi AS, Choi M. Nab-paclitaxel: potential for the treatment of advanced pancreatic cancer. Onco Targets Ther. 2014 Feb 4;7:187-9
  • Kothari N, Saif MW, Kim R. First-line treatment for advanced pancreatic cancer. JOP. 2013 Mar 10;14(2):129-32. doi: 10.6092/1590-8577/1477. Review.
  • Fang Y, Wang L, Xia GH, Shi MQ.Clinical Investigation of Efficacy of Albumin Bound Paclitaxel plus Platinum Compounds as First-line Chemotherapy for Stage III/IV Squamous Non-small Cell Lung Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(17):7453-7.
  • Gresham GK, Wells GA, Gill S, Cameron C, Jonker D. Chemotherapy regimens for advanced pancreatic cancer: a systematic review and network meta-analysis. J. BMC Cancer. 2014 Jun 27;14:471.
  • Shakir AR. Strong and Sustained Response to Treatment with Carboplatin plus Nab-Paclitaxel in a Patient with Metastatic, Triple-Negative, BRCA1-Positive Breast Cancer. Case Rep Oncol. 2014 Apr 9;7(1):252-9
  • Srinivasan KN, Rauthan A, Gopal R. Combination therapy of albumin-bound Paclitaxel and Carboplatin as first line therapy in a patient with ovarian cancer.Case Rep Oncol Med. 2014;2014:940591.

 
 

Monografía creada el 18 de septiembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
  buscar  
 
 

Sibir un nivelMapa de esta Web. El mejor sitio para comenzar