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DESCRIPCION
El
nelfinavir (AG1343) es un agente antirretroviral inhibidor de la proteasa
activo por vía oral. Cando se utiliza en combinación
con estavudina, las dosis de nelfinavir de 500 mg, 750 mg y 1000 mg
por vía oral tres veces al día produjeron reducciones
significativas en la carga viral . Estas reducciones de la carga
viral fueron mayores para la combinación de 2 fármacos
que para estavudina sola. Actualmente, el CDC recomienda el uso
de nelfinavir como parte de un régimen de tres fármacos
que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos. Además de proporcionar beneficio clínico,
los regímenes de tres fármacos antirretrovirales que incluyen
un inhibidor de la proteasa han demostrado producir sostenida supresión
de ARN del VIH. Entre los fármacos disponibles para el tratamiento
de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), nelfinavir tiene uno
de los mejores perfiles de efectos secundarios. Sin embargo, nelfinavir
inhibe la isoenzima CYP3A4 hepática que le da el potencial de
producir interacciones Farmacológicas significativas.
Mecanismo
de acción: el nelfinavir es un inhibidor competitivo
de la proteasa del VIH, una enzima implicada en la replicación
del VIH. Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento
del VIH, los productos génicos gag y gag-pol se traducen primero
en poliproteínas y se convierten en partículas de inmadurosen
ciernes. La proteasa es responsable de la escisión de estas
moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales
finales de un núcleo del virión maduro y para activar
la transcriptasa inversa para una nueva ronda de infección. Por
lo tanto, la proteasa es necesaria para la producción de viriones
maduros. La inhibición de la proteasa hace que el virus
no sea infeccioso. Debido a que inhiben el ciclo de replicación
del VIH después de la traducción y antes del montaje,
los inhibidores de la proteasa del VIH son activos en las células
de forma aguda y crónicamente infectadas, así como en
las células (por ejemplo, monocitos y macrófagos) normalmente
no afectadas por los didesoxinucleósidos inhibidores de la transcriptasa
inversa.
La
resistencia a nelfinavir se ha asociado con una mutación específica
(D30N) en la proteasa del VIH. Los viriones que desarrollan este
tipo de resistencia pueden permanecer susceptibles a otros inhibidores
de la proteasa, si bien la resistencia cruzada con otros inhibidores
de la proteasa no se ha explorado completamente. Se ha observado
un cierto grado de resistencia cruzada entre los diversos inhibidores
de la proteasa del VIH en algunos in vitro y en estudios in vivo.
La
combinación de nelfinavir con inhibidores de la transcriptasa
inversa aumenta la supresión de la replicación viral y
limita la aparición de resistencia viral. Debido a los diferentes
objetivos enzimáticos están involucrados, no hay resistencia
cruzada entre el nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa.
Farmacocinética:
el nelfinavir se administra por vía oral. Aunque
la biodisponibilidad de nelfinavir es desconocida en los seres humanos,
los datos en animales revelan una biodisponibilidad oral de 20-80%. La
administración con alimentos aumenta el área-bajo-la-curva
(AUC) 2 a 3 veces. Las concentraciones plasmáticas máximas
se alcanzaron por lo general en 2-4 horas.
El
nelfinavir se une extensamente a las proteínas del plasma (98%).
El
nelfinavir se metaboliza mediante enzimas hepáticas del citocromo
P450 (CYP) incluyendo la CYP3A, produciendo un metabolito oxidativo
principal y varios secundarios. El principal metabolito oxidativo
tiene actividad antiviral in vitro que es comparable a la del fármaco
original. En los estudios con fármaco marcado con 14-C,
la mayoría (87%) de una dosis oral se excreta en las heces como
metabolitos oxidativos (78%) y como fármaco sin alterars (22%). Menos
del 2% del fármaco se excreta en la orina, principalmente como
fármaco inalterado.La semi-vida en los seres humanos oscila 3.5-5
horas.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA.
 Tratamiento
del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación con
otros agentes antirretrovirales:
•
En adultos o adolescentes sintomáticos, o aquellos con un recuento
de CD4 <500 o con los niveles de ARN del VIH en plasma> 10000
ADNb o 20.000 copias RT-PCR, o un paciente con detectables niveles plasmáticos
de ARN del VIH que lo solicite y que se comprometa a la adherencia al
régimen:
Administración
oral:
- Adultos
y adolescentes. Las guías de práctica clínica
recomiendan nelfinavir 750 mg por vía oral tres veces al día
o 1.250 mg por vía oral dos veces al día en combinación
con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos, zidovudina en combinación con didanosina,
zalcitabina, lamivudina o estavudina, o en combinación con
didanosina o lamivudina (3TC). Los adolescentes en la pubertad
temprana (Tanner I-II) deben ser dosificados con dosis pediátricas.
No se recomienda la monoterapia con nelfinavir
•
En niños y adolescentes con síntomas clínicos o
evidencia de inmunosupresión, o cualquier lactantes <12 meses,
o en niños asintomáticos > 1 año:
Administración
oral:
- Niños
y bebés: Las guías de práctica clínica
recomiendan nelfinavir 20-30 mg/kg PO tres veces al día en
combinación con dos NRTI, zidovudina en combinación
con didanosina, lamivudina o zalcitabina, o estavudina en combinación
con didanosina o lamivudina.
- Neonatos::
se estan utilizando de 10 mg / kg por vía oral tres veces al
día
Profilaxis del VIH después de una exposición ocupacional
al VIH:.
Administración oral:
-
Adultos: El CDC recomiendan que el nelfinavir 750 mg por vía
oral tres veces al día o el indinavir se pueden añadir
a un régimen básico (es decir, zidovudina más
lamivudina) cuando la exposición se asocia con un mayor riesgo
de transmisión del VIH (por ejemplo, la exposición percutánea
grave de la sangre u otro material potencialmente infeccioso de un
paciente VIH positivo, o cualquier exposición percutánea
o la exposición de grandes volúmenes de la piel a sangre
u otros materiales potencialmente infecciosos de un paciente con SIDA
avanzado, o si el virus de la persona fuente se sabe o se sospecha
que es resistente a uno o más antirretrovirales). En todos
los casos, el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible
(preferiblemente dentro de 1-2 horas después de la exposición)
y continuarse durante 4 semanas
Pacientes
con insuficiencia hepática: no se han establecido las dosis en
pacientes con insuficiencia hepática
Pacientes
con insuficiencia renal:no se han establecido las dosis en pacientes
con insuficiencia renal. Menos del 2% de nelfinavir se excreta
en la orina.
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INTERACCIONES
El
nelfinavir es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4
del citocromo P450. La coadministración de nelfinavir con
terfenadina, un sustrato de la CYP3A4, da lugar a concentraciones plasmáticas
de terfenadina sin cambios. En pacientes con la función
hepática normal, poca terfenadina inalterada alcanza la circulación
sistémica, debido a un extenso metabolismo de primer paso. No
obstante el nelfinavir no se debe administrar simultáneamente
con terfenadina debido a la posibilidad de graves y / o potencialmente
mortales arritmias cardiacas causadas por el aumento de las concentraciones
de terfenadina.
El
nelfinavir no debe ser administrado simultáneamente con astemizol,
cisaprida, o pimozida porque es probable que ocurra
una interacción similar.
El
nelfinavir puede afectar el metabolismo de otros sustratos del CYP 3A4
como alfentanilo, amiodarona, ciclosporina, docetaxel, donepezil, alcaloides
del cornezuelo del centeno, el fentanilo, el itraconazol, el paclitaxel,
quinidina, sibutramina, sirolimus, tacrolimus, vinblastina, vincristina
y vinorelbina.
El
nelfinavir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de
ciertos sedantes e hipnóticos altamente metabolizados debido
a la inducción de enzimas del citocromo P450. Se recomienda
que nelfinavir no se coadministre con midazolam o triazolam.
La
coadministración de nelfinavir y rifampicina provocó una
disminución del 82% en área bajo la curva (AUC) del nelfinavir. De
acuerdo con directrices del CDC, la rifampicina no debe administrarse
de forma concomitante con nelfinavir, debido al potencial para la actividad
antirretroviral sea subterapéutica y la posibilidad posterior
para el desarrollo de mutaciones del VIH resistentes.
La rifabutina puede ser utilizada como una alternativa a la rifampicina
en los regímenes de tratamiento de la tuberculosis para los pacientes
infectados por el VIH que permanecen en nelfinavir. La coadministración
de nelfinavir y rifabutina dio lugar a una disminución del 32%
en el AUC de nelfinavir y un aumento del 207% en el AUC de rifabutina. Se
ha sugerido que la dosis de adultos de nelfinavir se puede incrementar
en un 25% a 1.000 mg por vía oral tres veces al día para
contrarrestar esta interacción medicamentosa con rifabutina y
mantener los niveles antirretrovirales apropiados. La dosis de
adultos de rifabutina debe reducirse a 300 mg por vía oral 2-3
veces a la semana o 150 mg por vía oral al día cuando
se administra en combinación con nelfinavir.
El
nelfinavir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de
los anticonceptivos orales. La coadministración de nelfinavir
con (etinilestradiol / noretindrona) resultó en una disminución
del 47% en las concentraciones plasmáticas de etinil estradiol
y una disminución del 18% en las concentraciones plasmáticas
de noretindrona. Se deben utilizar medios alternativos o adicionales
de anticoncepción durante el tratamiento con nelfinavir.
La
coadministración de nelfinavir y ritonavir o indinavir produjo
aumentos en el AUC plasmática de nelfinavir. Cuando nelfinavir
se dio simultáneamente con ritonavir o indinavir, el nelfinavir
en plasma AUC aumentó un 152% y 83%, respectivamente, con muy
pocos cambios en el AUC de ritonavir y un aumento del 51% en el AUC
de indinavir. No se ha establecido la seguridad de la combinación
de nelfinavir, ya sea con indinavir o ritonavir.
Cuando
nelfinavir se administró junto con saquinavir, las AUC aumentaron
en un 18% y 392%, respectivamente. Si nelfinavir y saquinavir se
usan en combinación, no se requieren ajustes de dosis.
Ciertos
anticonvulsivos pueden reducir las concentraciones plasmáticas
de nelfinavir haciendo así el nelfinavir ineficaz. Estos agentes
incluyen carbamazepina, fosfenitoína, fenobarbital, y la fenitoína.
Se han reportado fracasos del tratamiento con otros inhibidores de la
proteasa cuando se utilizó carbamazepina concomitantementey.
Pueden ser necesarios ajustes de las dosis para garantizar un nivel
óptimo de los fármacos, antirretrovirales y carbamazepina. Si
otros inhibidores de la proteasa se añaden a la terapia con carbamazepina,
el paciente debe ser observado por los cambios en la eficacia clínica
del régimen antirretroviral o del tratamiento antoconvulsivante.
No
se recomienda ell uso concomitante de nelfinavir con lovastatina o simvastatina. El
uso concomitante con otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA
reductasa que también son metabolizados por la vía del
citocromo P450 3A4 (por ejemplo, atorvastatina o cerivastatina) y nelfinavir
se debe hacer con cuidado. El riesgo de miopatía, incluyendo
rabdomiólisis, se puede aumentar si anti-retrovirales
inhibidores de la proteasa, incluyendo el nelfinavir, se utilizan
en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Los
pacientes que reciben anti-retrovirales inhibidores
de la proteasa , tales como nelfinavir, en combinación con cidofovir
pueden tener un mayor riesgo de desarrollar iritis o uveítis.
La
coadministración de dofetilida con anti-retrovirales
inhibidores de la proteasa teóricamente podría
inhibir el metabolismo hepático de dofetilida (a través
de las isoenzimas CYP3A4) siendo el resultado un aumento de las concentraciones
plasmáticas de la dofetilida. Las concentraciones plasmáticas
de dofetilida se correlacionan con el riesgo de proarritmias inducidas
por fármacos.
Igualmente,
la administración concomitante de zonisamida con anti-retrovirales
inhibidores de la proteasa teóricamente podría
inhibir el metabolismo hepático de la zonisamida (a través
de las isoenzimas CYP3A4) y el resultado en un aumento de las concentraciones
plasmáticas de zonisamida.
El
nelfinavir puede disminuir el metabolismo del alosetrón, resultando
en un aumento de las concentraciones plasmáticas de este último. La
coadministración de alosetrón con nelfinavir no se ha
estudiado.
La
Mifepristona, RU-486 inhibe CYP3A4 in vitro. La coadministración
de mifepristona puede conducir a un aumento en los niveles séricos
de los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa. Debido a la
lenta eliminación de la mifepristona del cuerpo, tales interacciones
pueden ser observadas durante un período prolongado después
de la administración de mifepristona.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las
reacciones adversas asociadas con nelfinavir en general leves y limitadas. La
diarrea de grado 2 (moderada) es el único efecto secundario que
se produjo en los ensayos de fase II / III con una incidencia del 10%
o mayor.
Otros
efectos adversos de intensidad moderada a grave que se produjeron >
2% de los pacientes tratados con nelfinavir (en combinación con
d4T o ZDV/3TC) incluyen astenia (1.3%), dolor abdominal (0-4%), náuseas
/ vómitos (2-7%), flatulencia (2-8%) y erupción cutánea
maculopapular (1-4%).
Las
reacciones adversas que ocurren en <2% de los pacientes tratados
con nelfinavir en toda la fase II / III de ensayos clínicos y
considerados al menos posiblemente relacionados o con una relación
desconocida a la terapia nelfinavir incluyen lesiones accidentales,
reacciones anafilactoides, dolor de espalda, fatiga, fiebre, dolor de
cabeza, malestar general, dolor, anorexia, dispepsia, dolor epigástrico,
hepatitis, úlceras en la boca, pancreatitis, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, enzimas hepáticas elevadas, hiperuricemia, hipoglucemia,
deshidratación, artralgia, artritis, calambres musculares, mialgia,
miastenia, miopatía, ansiedad, depresión, mareos, labilidad
emocional, hiperquinesia, insomnio, migraña, parestesias, convulsiones,
trastornos del sueño, somnolencia, ideación suicida, disnea,
faringitis, rinitis, sinusitis, dermatitis, foliculitis, dermatitis
micótica, prurito, sudoración, urticaria, iritis aguda,
enfermedad de los ojos, nefrolitiasis , disfunción sexual, y
la anormalidad de la orina.
Otros
informes incluyen las siguientes reacciones adversas, independientemente
de la causalidad: edema, ictericia, hiperbilirrubinemia, y acidosis
metabólica.
Puede
desarrollarse una resistencia a los virus puede ocurrir durante el tratamiento
con nelfinavir. In vitro, se han identificado cepas del VIH-1 con
sensibilidad reducida al nelfinavir.
No
se ha explorado completamente la resistencia cruzada entre otros
inhibidores de la proteasa. La resistencia cruzada entre nelfinavir
y los inhibidores de la transcriptasa inversa es poco probable debido
a que están implicados diferentes enzimas diana.
Se
han notificado casos de hemorragia espontánea en pacientes con
hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Los
casos de hemorragias espontáneas han consistido principalmente
hematomas y hemartrosis pero también se han comunicado episodios
de sangrado más graves, como hemorragia intracraneal y hemorragia
gastrointestinal. Los episodios de sangrado tuvieron lugar a los
22 días de media después del inicio del tratamiento con
inhibidores de la proteasa. En más de la mitad de los casos,
el tratamiento continuó o se reintrodujo. Algunos pacientes
recibieron factor de coagulación adicional mientras continúa
la terapia de inhibidor de la proteasa.
Se
han comunicado casos de nueva aparición de la diabetes
mellitus, la exacerbación de la diabetes mellitus, y la hiperglucemia
debido a la resistencia a la insulina con el uso de inhibidores de la
proteasa como el nelfinavir. El inicio promedio de de este efecto
es de aproximadamente 63 días después de iniciar el tratamiento,
pero ha ocurrido tan pronto como 4 días después de comenzar
la terapia. En algunos pacientes, incluyendo
pacientes que no eran diabéticos antes del tratamiento con el
inhibidor de la proteasa se ha desarrollado cetoacidosis diabética.
En algunos pacientes, la hiperglucemia persistió tras la
interrupción del tratamiento con inhibidores de la proteasa incluidos.
Un
síndrome de lipodistrofia, que consiste en la redistribución
/ acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central,
aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación
periférica, la acumulación de grasa facial, lipomas, ginecomastia
y otras características cushingoides ha sido observado en pacientes
tratados a largo plazo con antirretrovirales de gran actividad como
nelfinavir. Este síndrome puede estar asociado con complicaciones
metabólicas, tales como resistencia a la insulina, hiperglicemia,
y dislipidemia, pero no siempre. Algunos estudios indican que hasta
un 5-30% de los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa pueden
desarrollar lipodistrofia. No se conoce el mecanismo y las consecuencias
a largo plazo. No se recomienda cambios en el tratamiento antiretroviral
para revertir lipodistrofia a menos que el paciente se encuentra los
cambios en la grasa corporal intolerables.
También
han sido reportados hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia en pacientes que recibieron regímenes que
contenían inhibidores de proteasa. Las anormalidades en
los perfiles de lípidos pueden desarrollarse poco después
de comenzar la terapia con estos antivirales. Tanto las VLDL y
como las LDL aumentan sin un aumento significativo en las HDL. Se
ha expresado preocupación por el riesgo de una enfermedad arterial
coronaria en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. Sin embargo,
otros factores, como antecedentes familiares de enfermedades del corazón
pueden contribuir a los niveles elevados de colesterol y triglicéridos,
así como un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria. Además,
el beneficio de la terapia antirretroviral de gran actividad el tratamiento
de la infección por VIH puede superar el riesgo de una enfermedad
arterial coronaria.
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