DESCRIPCION

El misoprostol es un análogo semi-sintético de la prostaglandina E1, utilizado para la prevención y tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales, en particular las secundarias al empleo de fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES). El misoprostol es algo menos efectivo que los antagonistas H2 de histamina, pero más eficaz que el sucralfato en el tratamiento de las úlceras activas gástricas y duodenales. El misoprostol también se utiliza para la inducción del parto y, en combinación con otros fármacos, para la interrupción del embarazo. Asociado a fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, el misoprostol ha mostrado reducir el porcentaje de rechazos en pacientes trasplantados.

Mecanismo de acción: el misoprostol inhibe la secreción basal y nocturna de ácido actuando directamente sobre la célula parietal. Las células parietales contienen receptores de alta afinidad hacia las prostaglandinas de la serie E, receptores que son estimulados por los alimentos, el alcohol, los anti-inflamatorios no esteroídicos, la histamina, la pentagastrina y la cafeína. Sin embargo, los antagonistas H2 parecen ser más potentes que el misoprostol como inhibidores de la secreción gástrica de ácido, especialmente durante la noche. Por su parte, el misoprostol exhibe un efecto protector sobre la mucosa gástrica que puede contribuir a su eficacia en la cicatrización de las úlceras gástricas y duodenales. Adicionalmente, el misoprostol reduce las concentraciones de pepsina en condiciones basales, pero no la secreción de esta enzima estimulada por la histamina.

Al igual que todas las prostaglandinas, el misoprostol muestra diversos efectos sobre otros tejidos. Por ejemplo, el misoprostol aumenta la frecuencia de las contracciones uterinas, lo que permite su utilización en la inducción del parto o en la interrupción del embarazo en combinación con otros fármacos abortivos. Al aumentar el flujo renal, el misoprostol mejora la función renal en los pacientes con trasplantes renales, compensando la vasoconstricción renal producida por la ciclosporina u otros inmunosupresores.

Farmacocinética: el misoprostol se puede administrar oralmente, absorbiendose extensa y rápidamente (88%). La administración concomitante de anti-ácidos y de alimentos reduce y retrasa la absorción. El fármaco también se absorbe muy bien cuando se administra por vía intravaginal.

No se conoce con exactitud como se distribuye este fármaco, desconociéndose si es capaz de atravesar la placenta o de excretarse en la leche materna. El misoprostol experimenta una extensa metabolización de primer paso produciendo el metabolito más importante y activo, el ácido misoprostólico. Al parecer, este tipo de metabolismo también tiene lugar en el interior de la célula parietal. La inhibición de la secreción gástrica de ácido se inicia a los 30 min después de una dosis oral, alcanzando su valor máximo a los 60-90 min. La duración y la intensidad de la inhibición gástrica de ácido son dosis-dependientes, alcanzando su valor máximo con la dosis de 400 µg. La semi-vida de eliminación del misoprostol es de unos 20-40 min, aumentando a 80 min en los pacientes con disfunción renal. Menos del 1% de la dosis es eliminada en la orina sin metabolizar.

INDICACIONES y POSOLOGIA

Prevención de la ulceración gástrica en pacientes tratados con AINES:

Administración oral:

• Adultos: 200 µg cuatro veces al día, con las comidas y por la noche. En los pacientes que no toleran la dosis de 200 µg, esta se puede reducir a 100 µg cuatro veces al día, si bien en un estudio en pacientes artríticos, se observó un efecto protector dosis-dependiente con una meseta de eficacia con dosis de 200 µg 2 o 3 veces al día. El tratamiento con misoprostol debe prolongarse durante toda la duración del tratamiento con anti-inflamatorios
• Adolescentes y niños: no se han establecido la seguridad y eficacia del misoprostol en estas poblaciones

Tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales no producidas por AINES:

Administración oral:

• Adultos: se recomienda la administración de dosis de 100 a 200 µg cuatro veces al día, con las comidas y a la hora de acostarse durante 4 a 8 semanas o hasta que la úlcera cicatriza. En esta indicación, la eficacia del misoprostol es similar a la de los antagonistas H2, pero sus efectos secundarios son mayores, por lo que el misoprostol se considera como un fármaco de segunda línea
• Adolescentes y niños: no se han establecido la seguridad y eficacia del misoprostol en estas poblaciones

Prevención del rechazo en pacientes con trasplante de riñón tratados con ciclosporina y prednisona:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de misoprostol de 200 µg cuatro veces al día durante las primeras 12 semanas después del trasplante. El número de pacientes que experimentó rechazo fue significativamente menor (26% frente a 51%) aunque el misoprostol indujo un ligero aumento de la nefrotoxicidad de la ciclosporina

Terminación del embarazo:

Antes de día 63 del embarazo en combinación de metotrexato intramuscular:

Administración intravaginal:

• Mujeres adultas: se han utilizado dosis de 800 µg de misoprostol intravaginal a los 5-7 días de una inyección intramuscular de metotrexato. Siete días después de la administración del misoprostol, en caso de evidencia de saco gestacional, las pacientes recibieron una segunda dosis. Este tratamiento ocasionó un 96% de abortos médicos después de una o dos dosis de misoprostol.

En combinación con la mifepristona oral:

Administración oral :

• Mujeres adultas: el tratamiento aprobado consiste en una dosis única de 600 mg de mifepristona por vía oral, seguida a las 48 horas, a menos de que se confirme el final del embarazo, de 400 µg de misoprostol por vía oral, en forma de una dosis única. Con este régimen se han alcanzado entre el 71 y el 92% de interrupciones del embarazo, dependiendo de la semana en la que se provocó el aborto. No obstante se han descrito otros regímenes como la administración oral de 800 µg de misoprostol a las 36-48 horas de la administración de mifepristona

Terminación del embarazo durante el segundo trimestre:

Administración intravaginal:

• Mujeres adultas: se han administrado 200 µg de misoprostol colocados en la parte posterior del fórnix vaginal cada 12 horas hasta conseguir el aborto. Aproximadamente el 89% de las mujeres que recibieron este tratamiento durante el segundo trimestre del embarazo abortaron en 24 horas y el 100% en 38 horas

Dilatación cervical en la inducción de un parto:

Administración intravaginal:

• Mujeres adultas: se han utilizado dosis de 25 µg de misoprostol intravaginales cada 3-6 horas para la inducción del parto.

El uso de misoprostol en las mujeres que hayan experimentado una cesárea o cirugía uterinas anteriormente debe ser evitado debido a la posibilidad de una ruptura del útero. Ocasionalmente, pueden ser útiles dosis más altas (50 µg cada 6 horas intravaginales) aunque en este caso es mayor el riesgo de complicaciones y los datos sobre la seguridad de estos tratamientos son limitados. En cualquier caso, en estos protocolos la administración del misoprostol no es superior a las 5 dosis (24 horas).

Inducción del parto en el caso de muerte fetal en el tercer trimestre:

Administración intravaginal:

• Mujeres adultas; se consideran como óptimas las dosis de 25 µg colocadas en la parte posterior del fórnix vaginal cada 3-6 horas. Debe evitarse el uso del misoprostol en mujeres que hayan sufrido una cesárea anterior debido a la posibilidad de ruptura de útero. En algunos casos, puede ser apropiada una dosis de 50 µg cada 6 horas, aunque esta posología incrementa el riesgo de complicaciones. En la mayor parte de los estudios realizados, el misoprostol sólo se administró durante 24 horas

Dosis máximas recomendadas:

• Adultos: 800 µg/día por vía oral
• Ancianos: 800 µg/día por vía oral
• Adolescentes: no se han establecido la seguridad y eficacia del misoprostol en esta población
• Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia del misoprostol en esta población
• Pacientes con disfunción hepática: no se han publicado pautas de tratamiento para estos pacientes. No parecen ser necesarios reajustes en las dosis
• Pacientes con disfunción renal: no se han desarrollado pautas de tratamiento para estos pacientes. Aunque no parecen ser necesarios reajustes en la dosis, ocasionalmente puede ser necesaria una reducción de la misma si la tolerancia no es óptima.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El misoprostol se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Este fármaco produce contracciones uterinas, desplazamientos del feto y otros problemas durante el embarazo, que pueden provocar abortos y la hospitalización de la paciente. Si una paciente quedara embarazada durante un tratamiento con misoprostol, el fármaco debe ser inmediatamente retirado. También son posibles efectos teratogénicos

Las mujeres en situación de quedar embarazadas pueden utilizar el misoprostol como un medio efectivo de contracepción.

El misoprostol se utiliza para facilitar el parto, habiéndose publicado guías específicas de utilización. Sin embargo, no se debe utilizar en caso de estrés fetal, ruptura de placenta, placenta previa o hemorragias vaginales de origen desconocido. Tampoco se debe emplear en casos de partos múltiples o en presentaciones anormales del feto. Durante el parto, se deben monitorizar los signos vitales de la madre y del feto, así como la intensidad y frecuencia de las contracciones. Se debe prestar especial atención por si aparecieran signos de estrés fetal o de hiperestimulación uterina.

La utilización del misoprostol en mujeres que hayan experimentado cesáreas o cirugía uterina está contraindicada debido al riesgo de una rotura de útero.

Se han comunicado serias reacciones adversas durante el uso del misoprostol en mujeres embarazadas, incluyendo la muerte de la madre o del feto. La hiperestimulación uterina, o la ruptura del útero pueden hacer necesaria una intervención quirúrgica, histerectomía o salpingooforectomía. Además, pueden producirse embolismos del líquido amniótico, hemorragias vaginales, retención de placenta, shock, bradicardia fetal y dolor pélvico.

Por otra parte, se desconocen los efectos del misoprostol sobre el desarrollo y crecimiento del neonato cuando se ha utilizado el misoprostol para la dilatación cervical durante el parto. Igualmente, se desconoce si el misoprostol o su metabolito activo se excretan en la leche materna, por lo que se recomienda evitar la lactancia debido al riesgo potencial de inducción de diarrea en el neonato.

El misoprostol puede exacerbar la inflamación intestinal y producir diarrea en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que se debe emplear con precaución es estos enfermos. La diarrea inducida por el misoprostol puede producir una deshidratación.

En los pacientes con insuficiencia renal la semivida de eliminación del misoprostol está aumentada, si bien no parecen ser necesarios reajustes en las dosis. Sin embargo, en casos de intolerancia, puede ser necesaria una reducción de la dosis.

INTERACCIONES

La administración de antiácidos conteniendo magnesio puede exacerbar la diarrea inducida por el misoprostol. Por lo tanto, en caso de ser necesario un antiácido durante un tratamiento con misoprostol, se debe optar por uno que contenga aluminio.

Algunos estudios realizados en animales sugieren que el aumento del flujo renal producido por el misoprostol incrementa la filtración glomerular, la excreción de sodio y el flujo urinario. Sin embargo, en los estudios clínicos, el misoprostol aumentó ligeramente la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina aunque redujo de forma significativa la incidencia de rechazos.

Existe el riesgo de una hipertonía uterina si se administran concomitantemente oxitocina y misoprostol, por lo que se recomienda discontinuar la administración de oxitocina hasta después de la última dosis de misoprostol. Si fuese absolutamente precisa la administración de ambos fármacos, esta se deberá realizar bajo una cuidadosa supervisión para asegurar que se consigue una dilatación cervical adecuada.

REACCIONES ADVERSAS

La diarrea es la más frecuente de las reacciones adversas inducidas por el misoprostol con una frecuencia del 14 al 40%. Sin embargo, suele remitir espontáneamente Ocasionalmente, la diarrea inducida por el misoprostol ha estado asociada a acidosis metabólica, siendo lo suficientemente intensa como para requerir la retirada del fármaco. La diarrea es dosis dependiente y ocurre usualmente en las dos primeras semanas de tratamiento.

Otras reacciones adversas sobre el aparato digestivo son dolor abdominal (7-20%), náusea/vómitos (3.2%), flatulencia (2.9%), constipación (1.1%) y dispepsia (2%).

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central incluyen cefaleas (2.4%) y, con menos frecuencia vértigo y letargia. También se han comunicado irregularidades sobre la menstruación, con calambres y contracciones uterinas tanto en mujeres embarazadas como en no embarazadas.

REFERENCIAS

• U. Kiran, P Amin, RJ. Penketh. Self-administration of misoprostol for termination of pregnancy: safety and efficacy. Journal of Obstetrics and Gynaecology (February 2004) Vol. 24, No. 2, 155–156
• VO Oboro, TO Tzabowei: A randomised controlled trial of misoprostol versus oxytocin in the active management of the third stage of labour Journal of Obstetrics and Gynaecology (2003) Vol. 23, No. 1, 13–16
• S Vyjayanthi, N Piskoroeskyj. Medical termination of pregnancy at 9–12 weeks of gestation. Journal of Obstetrics and Gynaecology (2002) Vol. 22, No. 6, 669–671
• Shetty A, Martin R, Danielian P, Templeton, A. A comparison of two dosage regimens of oral misoprostol for labor induction at term. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, Apr2002, Vol. 81 Issue 4, p337-43
• Yeomans N, Wilson I, Längström, G, Hawkey C, Naesdal J, Walan A, Wiklund I. Quality of life in chronic NSAID users: a comparison of the effect of omeprazole and misoprostol. Scandinavian Journal of Rheumatology, (2001), Vol. 30 Issue 6, p328-335
• Gulmezoglu AM, Villar J, Nguyen Thi NN, Piaggio G, Carroli G, Adetoro L, Abdel-Aleem H, Cheng L, Hofmeyer GJ, Lumbiganon P, Unger C, Prendiville W, Pinol A, Elbourne D, El-Refaey H, Schulz KF. WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. Lancet, (2001), Vol. 358 Issue 9283, p689-696
• Chan FKL,Sung JJY, Ching JYL, Wu JCY, Lee YT, Leung WK, Hui Y, Chan LY, Lai ACW, Chung SCS. Randomized trial of low-dose misoprostol and naproxen vs. nabumetone to prevent recurrent upper gastrointestinal haemorrhage in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, (2001), Vol. 15 Issue 1, p19-2
• Graham DY, White RH, Moreland LW et al. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Ann Intern Med. 1993;119:257—62.
• Agrawal NM, Roth S, Graham DY et al. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. Ann Intern Med 1991;115:195—200.
• Walt RP. Misoprostol for the treatment of peptic ulcer and antiinflammatory-drug-induced gastroduodenal ulceration. N Engl J Med 1992;327:1575—80.
• Levine JS. Misoprostol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A tale of effects, outcomes, and costs. Ann Intern Med 1995;123:309—10.
• Moran M, Mozes MF, Maddux MS et al. Prevention of acute graft rejection by the prostaglandin E1 analogue misoprostol in renal-transplant recipients treated with cyclosporine and prednisone. N Engl J Med 1990;322:1183—8.
• Raskin JB, White RH, Jackson JE et al. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann Intern Med 1995;123:344—50.
• Walt RP. Misoprostol for the treatment of peptic ulcer and antiinflammatory-drug-induced gastroduodenal ulceration. N Engl J Med 1992;327:1575—80.
• Moran M, Mozes MF, Maddux MS et al. Prevention of acute graft rejection by the prostaglandin E1 analogue misoprostol in renal-transplant recipients treated with cyclosporine and prednisone. N Engl J Med 1990;322:1183—8.
• Hausknecht RU. Methotrexate and misoprostol to terminate early pregnancy. N Engl J Med 1995;333:537—40.
• ACOG Technical Bulletin No. 10. Guidelines for induction of labor. November 1999 (replaces Technical Bulletin No. 217 of December 1995).
• Moran M, Mozes MF, Maddux MS et al. Prevention of acute graft rejection by the prostaglandin E1 analogue misoprostol in renal-transplant recipients treated with cyclosporine and prednisone. N Engl J Med 1990;322:1183—8.