|
|
 |
DESCRIPCION El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico derivado de la pirrolidona con características únicas que le imprimen diferencias sustan-ciales con respecto al resto de fármacos de su grupo. Es eficaz en una amplia gama de crisis epilépticas y con un mecanismo de acción principal diferente de los demás. Mecanismo de acción: El mecanismo preciso por que levetiracetam ejerce su efecto antiepiléptico es desconocido. La actividad antiepiléptica del levetiracetam ha sido evaluada en varios modelos animales de convulsiones epilépticas. El levetiracetam no inhibe las convulsiones inducidas por la estimulación máxima corrientes electricas o quimioconvulsivantes y solo muestra una actividad frente a una estimulación submáxima y las pruebas para determinar el umbral.. Sin embargo , se observó protección contra las convulsiones focales inducida por el ácido kaínico y la pilocarpina, dos quimioconvulsivantes que inducen convulsiones que imitan algunas de las características de humanas convulsiones parciales complejas con generalización secundaria. El levetiracetam también muestra propiedades inhibitorias en el modelo Kindling en ratas, otro modelo de complejas convulsiones parciales humanos. El valor predictivo de estos modelos animales para tipos específicos de epilepsia humana es incierto. Los registros de la actividad epileptiforme en el hipocampo " in vitro" e "in vivo" han demostrado que levetiracetam inhibe el disparo de convulsiones sin afectar la excitabilidad neuronal normal, sugiriendo que levetiracetam puede prevenir selectivamente la hipersincronización epileptiforme de la ráfaga de disparo y la propagación de la actividad convulsiva. El levetiracetam en concentraciones de hasta 10 �m no muestra afinidad para una variedad de receptores conocidos, tales como ésos asociados a las benzodiazepinas, GABA (ácido gamma - aminobutírico), glicina, NMDA (N-metil-D-aspartato), sitios de recaptación y sistemas de segundos mensajeros . Además, los estudios in vitro no han podido encontrar un efecto del levetiracetam sobre las corrientes de calcio neuronales voltaje-dependientes o sodio-dependientes o de tipo T y tampoco parece facilitardirectamente la neurotransmisión GABAérgica . Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que levetiracetam se opone a la actividad de los moduladores negativos de las corrientes del GABA-glicina y parcialmente inhibe las corrientes de calcio tipo N en las células neuronales. Se ha descrito para el levetiracetam un sitio de unión neuronal saturable y estereoselectiva en el tejido cerebral de rata. Los datos experimentales indican que este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica SV2A, probablemente implicada en la regulación de la exocitosis de las vesículas. Aunque no se entiende el significado molecular de la unión SV2A del levetiracetam, este fármaco y otros análogos relacionados demostraron un orden de afinidad para el sitio SV2A que se correlaciona con la potencia de su actividad anticonvulsiva ena ratones . Estos resultados sugieren que la interacción del levetiracetam con la proteína SV2A puede contribuir al mecanismo antiepiléptico de acción del fármaco . Farmacocinética: la absorción del levetiracetam es rápida, con concentraciones de pico en plasma que ocurren en aproximadamente una hora tras la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad oral de levetiracetam en tabletas es del 100% y las tabletas y solución oral son bioequivalentes en tasas y grados de absorción. Los alimentos no afectan el grado de absorción del levetiracetam , pero disminuye la Cmax un 20% y se demora la Tmax 1.5 horas. La farmacocinética de levetiracetam es lineal en el rango de dosis de 500-5000 mg. El estado estacionario se alcanza después de 2 días de múltiples dosis dos veces diarias. El levetiracetam y su metabolito principal se unen menos del 10% a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, son poco probables interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos debido a la competencia por sitios de unión a las proteínas plasmáticas. El levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. La principal vía metabólica es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida, que produce el metabolito ácido carboxílico, (24% de la dosis) y que no depende de ningún isoenzima del citocromo hepático P450. El principal metabolito es inactivo en modelos animales. Se han identificadp dos metabolitos de menor importancia , producto de la hidroxilación del anillo 2-oxo-pirrolidina (2% de la dosis) y de la apertura del anillo 2-oxo-pirrolidina en la posición 5 (1% de la dosis). No hay interconversión enantiomérica de levetiracetam o de su principal metabolito. La semi-vida del levetiracetam en el plasma de adultos es de 7 ± 1 hora y no se ve afectada por la dosis o la administración repetida. El levetiracetam se elimina de la circulación sistémica por excreción renal como fármaco inalterado, que representa el 66% de la dosis administrada . El aclaramiento total del cuerpo es de 0,96 mL/min/kg y la depuración renal es de 0.6 mL/min/kg . El mecanismo de excreción es la filtración glomerular con subsiguiente reabsorción tubular parcial . El principal metabolito se excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa con un aclaramiento renal de 4 mL/min/kg. La eliminación del levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina y por tanto se reduce en pacientes con función renal deteriorada La farmacocinética del levetiracetam ha sido evaluada en 16 sujetos ancianos (61-88 años) con aclaramiento de creatinina entre 30 y 74 mL/min . Tras la administración oral de dosis de dos veces diarias durante 10 días, el aclaramiento corporal total disminuyo un 38% y la semi-vida fue de 2.5 horas más en los ancianos en comparación con adultos sanos. Se evaluó la farmacocinética del levetiracetam en 24 pacientes pediátricos (edad 6-12 años) después de dosis única (20 mg/kg). El aclaramiento de levetiracetam ajustado al peso corporal de aproximadamente 40% mayor que en adultos. También se ha realizado un estudio farmacocinético con dosis repetidas de 20 mg/kg/día, 40 mg/kg/día y 60 mg/kg/día en pacientes pediátricos (edad 4-12 años). La evaluación del perfil farmacocinético del levetiracetam y su metabolito en 14 pacientes pediátricos demostró la rápida absorción del levetiracetam con un Tmax de alrededor de 1 hora y un t½ de 5 horas con los tres niveles de dosificación. POr tanto, la farmacocinética del levetiracetam en niños es lineal entre 20 a 60 mg/kg/día. También se evaluó la potencial interacción del levetiracetam con otros antiepilépticos en estos pacientes. El levetiracetam no tuvo efectos significativos sobre las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina, ácido valproico, topiramato o lamotrigina . Sin embargo , hubo un incremento de 22% del aclaramiento del levetiracetam cuando fue administrado conjuntamente con antiepiléticos que son inductores enzimáticos (por ejemplo, carbamazepina). Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) de una solución oral al 10% en niños con epilepsia (1 mes < 4 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido y las concentraciones plasmáticas pico se observaron aproximadamente 1 hora después de la dosificación . Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue más corta (5,3 h) que para adultos (7,2 h) y el aclaramiento más rápido (1.5 mL/min/kg) que en los adultos (0,96 mL/min/kg). La disposición de levetiracetam se estudió en sujetos adultos con diversos grados de función renal. El aclaramiento corporal total del levetiracetam se reduce en pacientes con función renal deteriorada en un 40% en el grupñor con insuficiencia renal leve (CLcr = 50-80 mL/min), 50% en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr = 30-50 mL/min) y el 60% en el grupo de deterioro renal severo (CLcr < 30 mL / min). El aclaramiento del levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. En pacientes anúricos (enfermedad renal en etapa terminal , el aclaramiento total del cuerpo disminuyó 70% en comparación con sujetos normales (CLcr < 80 mL / min). Se elimina aproximadamente el 50% del levetiracetam en el cuerpo durante un procedimiento estándar de 4 horas de hemodiálisis . Las dosis de levetiracetam deben reducirse en pacientes con la función renal deteriorada y dosis suplementarias deben darse a pacientes después de la diálisis. En sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam no se modifica. En pacientes con deterioro hepático severo (Child-Pugh C), el aclaramiento total es el 50% menor que en sujetos normales. Sin embargo, como la mayor parte del aclaramiento es renal, no es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con deterioro hepático. Toxicidad: en los estudios de carcinogenesis, las ratas fueron tratadas con levetiracetam en la dieta durante 104 semanas en dosis de 50 , 300 y 1800 mg/kg/día. La dosis máxima es 6 veces la máxima dosis diaria recomendada humana de 3000 mg en una base mg/m² y la exposición sistémica (AUC) es también aproximadamente 6 veces mayor que en los seres humanos reciben la maxima dosis recomendada. No hubo ninguina evidencia de carcinogenicidad. En ratones , la administración oral de levetiracetam durante 80 semanas (dosis de 960 mg/kg/día) o 2 años (dosis de hasta 4000 mg/kg/día, reducida a 3000 mg/kg/día después de 45 semanas debido a la intolerancia) no se asoció con un aumento en los tumores . La dosis más alta probada en ratones durante 2 años (3000 mg/kg/día) es aproximadamente 5 veces lamáxima dosis diaria recomendada humana sobre una base mg/m². El levetiracetam no fue mutagénico en la prueba de Ames o en células de mamífero "in vitro" en el ensayo de locus de ovario/HGPRT de hámster chino No fue clastogénico a en el análisis de cromosomas de la metafase de células de ovario de hámster chino in vitro o en un ensayo de micronúcleos de ratón "in vivo" . El producto de la hidrólisis y el principal metabolito humano de levetiracetam no fue mutagénico en la prueba de Ames o en el ensayo de linfoma de ratón in vitro. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina o sobre el comportamiento reproductivo en las ratas con dosis de levetiracetam de hasta 1.800 mg/kg/día (6 veces la máxima dosis humana recomendada mg/m²). La administración oral de levetiracetam a ratas hembra durante todo el embarazo y la lactancia condujo a mayor incidencia de anormalidades esqueléticas fetales menores y retardó el crecimiento de la prole pre-y/o postnatal con dosis = 350 mg/kg/día (equivalente a la máxima dosis recomendada humana de 3000 mg) con alteraciones conductuales y mayor mortalidad de los cachorros y la descendencia con la dosis de 1800 mg/kg/día (6 veces la máxima dosis recomendada en eñ hombre). La dosis sin efecto sobre el desarrollo fue de 70 mg/kg/día (0,2 veces la la máxima dosis recomendada en eñ hombre). No hubo ninguna toxicidad materna con las dosis usadas en este estudio. La administración oral de levetiracetam a conejas embarazados durante la organogénesis resultó en una mortalidad embryofetal creciente y mayor incidencia de anormalidades esqueléticas fetales menores a dosis de 600 mg/kg/día (4 veces la máxima dosis recomendada humana sobre una base mg/m² ) y en disminución de peso fetal y mayor incidencia de malformaciones fetales a dosis de 1800 mg/kg/día (12 veces lamáxima dosis recomendada humanasobre una base mg/m² ). La dosis sin efecto sobre el desarrollo fue de 200 mg/kg/día (equivalente a la máxima dosis recomendada humanaobre una base mg/m² ). También se observó toxicidad materna a 1800 mg/kg/día. Cuando el levetiracetam fue administrado oralmente a ratas preñadas durante el período de la organogénesis , los pesos fetales disminuyeron y aumentó la incidencia de malformaciones esqueléticas fetalescon dosis de 3600 mg/kg/día (12 veces la máxima dosis recomendada humana). La dosis sin efecto fue de 1200 mg/kg/día (4 veces la máxima dosis recomendada humana). No hubo evidencia de toxicidad materna en este estudio. El tratamiento de ratas con levetiracetam durante el último tercio de la gestación y la lactancia no produjo efectos adversos maternos o sobre el desarrollo con dosis de hasta 1800 mg/kg/día (6 veces la máxima dosis recomendada humana).
|
||||||||||||||||||||||||||
INDICACIONES Y POSOLOGIA Levetiracetam UR está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia. Levetiracetam UR está indicado como terapia concomitante En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, niños y lactantes desde 1 mes de edad con epilepsia. En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil. En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática. 4.2 Posología y forma de administración Posología Monoterapia para adultos y adolescentes mayores de 16 años La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosis máxima es de 1.500 mg dos veces al día. Terapia concomitante para adultos (=18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 Kg. o superior La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1.500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores) Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada con función renal comprometida (ver �Insuficiencia renal�). Insuficiencia renal La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal. La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta tabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, del paciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) para adultos y adolescentes que pesen 50 Kg. o más utilizando la fórmula siguiente: [140-edad (años)] x peso (kg) CLcr (ml/min) = -----------------------------------------------(x 0,85 para mujeres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = ----------------------------------- x 1,73 ASC del sujeto (m2 ) Ajuste de la dosificación en pacientes adultos y adolescentes con peso superior a 50 Kg con insuficiencia renal. Grupo Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dosis y frecuencia Normal Leve Moderada Grave Pacientes con enfermedad Renal terminal bajo diálisis (1) > 80 50-79 30-49 < 30 - 500 a 1.500 mg dos veces al día 500 a 1.000 mg dos veces al día 250 a 750 mg dos veces al día 250 a 500 mg dos veces al día 500 a 1.000 mg una vez al día (2) (1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam. (2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg. En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal, puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal. El CLcr en ml/min/1,73 m2 se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) para adolescentes jóvenes, niños y lactantes, utilizando la siguiente fórmula (fórmula Schwartz): Altura (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = ------------------------------ Creatinina sérica (mg/dl) ks= 0,45 en recién nacidos a término hasta 1 año de edad; ks= 0,55 en niños menores de 13 años y en adolescentes femeninas; ks= 0,7 en adolescentes varones. Ajuste de la dosificación en lactantes, niños y adolescentes con peso inferior a 50 Kg, con insuficiencia renal. Dosis y frecuencia (1) Grupo Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2) Lactantes de 1 a menos de 6 meses de edad Lactantes de 6 a 23 meses, niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg Normal > 80 De 7 a 21 mg/kg (0,07 a 0,21 De 10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30 ml/kg) dos veces al día ml/kg) dos veces al día Leve 50-79 De 7 a 14 mg/kg (0,07 a 0,14 ml/kg) dos veces al día. De 10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 ml/kg) dos veces al día. Moderada 30-49 De 3,5 a 10,5 mg/kg (0,035 a 0,105 ml/kg) dos veces al día De 5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 ml/kg) dos veces al día Grave < 30 De 3,5 a 7 mg/kg (0,035 a 0,07 ml/kg) dos veces al día De 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 ml/kg) dos veces al día Pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis -- 7 a 14 mg/kg (0,07 a 0,14 ml/kg) una vez al día (2) (4) 10 a 20 mg/kg (0,10 a 0,20 ml/kg) una vez al día (3) (5) (1) Levetiracetam solución oral se debe utilizar para administrar dosis por debajo de 250 mg y para pacientes que no puedan tragar los comprimidos (2) Se recomienda una dosis de carga de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) en el primer día de tratamiento con levetiracetam. (3) Se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) en el primer día de tratamiento con levetiracetam. (4) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 3,5 a 7 mg/kg (0,035 a 0,07 ml/kg). (5) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 ml/kg). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento diario cuando el aclaramiento de creatinina es < 60 ml/min/1,73 m2. Población pediátrica El médico deberá prescribir la forma farmacéutica, presentación y concentración más adecuada de acuerdo con la edad, el peso y la dosis. La formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. Levetiracetam solución oral es la formulación más adecuada para su administración en esta población. Además, las concentraciones de comprimidos disponibles no son adecuadas para el tratamiento inicial en niños que pesen menos de 25 Kg, para pacientes que no puedan tragar los comprimidos o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos se debe utilizar levetiracetam solución oral. Monoterapia No se ha establecido la eficacia y seguridad de levetiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años. No hay datos disponibles. Terapia concomitante en lactantes de 6 a 23 meses, niños (de 2 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg. Levetiracetam solución oral es la formulación más adecuada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deben exceder de aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis menor eficaz. La dosis en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos. Dosis recomendada para lactantes desde 6 meses de edad, niños y adolescentes: Peso Dosis de inicio: 10 mg/kg, dos veces al día Dosis máxima: 30 mg/kg, dos veces al día. 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dos veces al día 180 mg (1,8 ml) dos veces al día 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dos veces al día 300 mg (3 ml) dos veces al día 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dos veces al día 450 mg (4,5 ml) dos veces al día 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dos veces al día 600 mg (6 ml) dos veces al día 25 kg 250 mg dos veces al día 750 mg dos veces al día A partir de 50 kg (2) 500 mg dos veces al día 1500 mg dos veces al día (1) Niños con un peso de 25 kg o inferior deben preferiblemente iniciar el tratamiento con 100 mg/ml de solución oral. (2) La dosis en niños y adolescentes con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos. Terapia concomitante en lactantes desde 1 mes a menos de 6 meses de edad. La solución oral es la forma farmacéutica que debe usarse en lactantes. Forna de administración Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.
|
|||||||||||||||||||||||||||
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El levetiracetam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los componentes de la formulación. En algunos pacientes el levetiracetam causa anormalidades del comportamiento. La incidencia de estas anormalidades del comportamiento en los estudios de convulsión mioclónica tónico-clónica generalizada y primaria fue comparable a la observada en los estudios de convulsiones de inicio parcial en pacientes adultos y pediátricos. Un estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo fue realizado para evaluar los efectos neurocognitivos y conductuales del levetiracetam como tratamiento complementario en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años). Los resultados de un análisis exploratorio indican un empeoramiento en los pacientes tratados con levetiracetam en el comportamiento agresivo (uno de la ocho dimensiones de comportamiento ) como medida de una manera estandarizada y sistemática usando un instrumento validado , la lista de comporta-miento infantil de Achenbach (CBCL/6-18). Un total del 1,7% de los pacientes adultos tratados con levetiracetam tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos conductuales , en comparación con el 0,2% de los pacientes con placebo. La dosis de tratamiento tuvo que reducirse en el n 0.8% de los pacientes adultos tratados con levetiracetam y en el 0,5% de los pacientes con placebo. En general, 10.9% de los pacientes pediátricos tratados con levetiracetam experimentó síntomas de conducta asociados que obligaron a la discontinuación o reducción de la dosis , en comparación con el 6.2% de los pacientes con placebo El uno por ciento de los pacientes adultos tratados con levetiracetam y el 2% de los niños de 4 a 16 años de edad y el 17% de los niños 1 mes < 4 años de edad experimentó síntomas psicóticos, en comparación con el 0,2%, 2% y 5% respectivamente, de los pacientes con placebo. En el estudio controlado que evaluó efectos conductuales y a neurocognitivos en pacientes pediátricos de 4 a 16 años de edad, un paciente tratado con levetiracetam experimentó paranoia. Dos p acientes tratados experimentaron un situación de desconcierto. Dos (0,3%) pacientes adultos tratados con Levetiracetam fueron hospitalizados y su tratamiento discontinuado debido a una psicosis. Ambos eventos, aparecieron en la primera semana de tratamiento y se resolvieron en 1 a 2 semanas después de la discontinuación del tratamiento No hubo diferencias entre los pacientes tratados con el g¡f ármaco o el placebo en la incidencia de los pacientes pediátricos que interrumpiera el tratamiento debido a reacciones adversas psicóticas y no psicóticas. Suicidal Behavior And IdeationAntiepileptic drugs (AEDs), including KEPPRA, increase the risk of suicidal thoughts or behavior in patients taking these drugs for any indication. Patients treated with any AED for any indication should be monitored for the emergence or worsening of depression, suicidal thoughts or behavior, and/or any unusual changes in mood or behavior. Pooled analyses of 199 placebo-controlled clinical trials (mono-and adjunctive therapy) of 11 different AEDs showed that patients randomized to one of the AEDs had approximately twice the risk (adjusted Relative Risk 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) of suicidal thinking or behavior compared to patients randomized to placebo. In these trials, which had a median treatment duration of 12 weeks, the estimated incidence rate of suicidal behavior or ideation among 27,863 AED-treated patients was 0.43%, compared to 0.24% among 16,029 placebo-treated patients, representing an increase of approximately one case of suicidal thinking or behavior for every 530 patients treated. There were four suicides in drug-treated patients in the trials and none in placebo-treated patients, but the number is too small to allow any conclusion about drug effect on suicide. The increased risk of suicidal thoughts or behavior with AEDs was observed as early as one week after starting drug treatment with AEDs and persisted for the duration of treatment assessed. Because most trials included in the analysis did not extend beyond 24 weeks, the risk of suicidal thoughts or behavior beyond 24 weeks could not be assessed. The risk of suicidal thoughts or behavior was generally consistent among drugs in the data analyzed. The finding of increased risk with AEDs of varying mechanisms of action and across a range of indications suggests that the risk applies to all AEDs used for any indication. The risk did not vary substantially by age (5-100 years) in the clinical trials analyzed. Table 2 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs. Table 2: Risk by indication for antiepileptic drugs in the pooled analysis
The relative risk for suicidal thoughts or behavior was higher in clinical trials for epilepsy than in clinical trials for psychiatric or other conditions, but the absolute risk differences were similar for the epilepsy and psychiatric indications. Anyone considering prescribing KEPPRA or any other AED must balance the risk of suicidal thoughts or behaviors with the risk of untreated illness. Epilepsy and many other illnesses for which AEDs are prescribed are themselves associated with morbidity and mortality and an increased risk of suicidal thoughts and behavior. Should suicidal thoughts and behavior emerge during treatment, the prescriber needs to consider whether the emergence of these symptoms in any given patient may be related to the illness being treated. Patients, their caregivers, and families should be informed that AEDs increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of the signs and symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers. Somnolence And FatigueIn some patients, KEPPRA causes somnolence and fatigue. The incidences of somnolence and fatigue provided below are from controlled adult partial onset seizure studies. In general, the incidences of somnolence and fatigue in the pediatric partial onset seizure studies, and in pediatric and adult myoclonic and primary generalized tonic-clonic seizure studies were comparable to those of the adult partial onset seizure studies. In controlled trials of adult patients with epilepsy experiencing partial onset seizures, 14.8% of KEPPRA-treated patients reported somnolence, compared to 8.4% of placebo patients. There was no clear dose response up to 3000 mg/day. In a study where there was no titration, about 45% of patients receiving 4000 mg/day reported somnolence. The somnolence was considered serious in 0.3% of the treated patients, compared to 0% in the placebo group. About 3% of KEPPRA-treated patients discontinued treatment due to somnolence, compared to 0.7% of placebo patients. In 1.4% of treated patients and in 0.9% of placebo patients the dose was reduced, while 0.3% of the treated patients were hospitalized due to somnolence. In controlled trials of adult patients with epilepsy experiencing partial onset seizures, 14.7% of KEPPRA-treated patients reported asthenia , compared to 9.1% of placebo patients. Treatment was discontinued due to asthenia in 0.8% of treated patients as compared to 0.5% of placebo patients. In 0.5% of treated patients and in 0.2% of placebo patients the dose was reduced due to asthenia. Somnolence and asthenia occurred most frequently within the first 4 weeks of treatment. Patients should be monitored for these signs and symptoms and advised not to drive or operate machinery until they have gained sufficient experience on KEPPRA to gauge whether it adversely affects their ability to drive or operate machinery. Serious Dermatological ReactionsSerious dermatological reactions, including Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), have been reported in both children and adults treated with levetiracetam. The median time of onset is reported to be 14 to 17 days, but cases have been reported at least four months after initiation of treatment. Recurrence of the serious skin reactions following rechallenge with levetiracetam has also been reported. Keppra should be discontinued at the first sign of a rash, unless the rash is clearly not drug-related. If signs or symptoms suggest SJS/TEN, use of this drug should not be resumed and alternative therapy should be considered. Coordination DifficultiesCoordination difficulties were only observed in the adult partial onset seizure studies. A total of 3.4% of adult KEPPRA-treated patients experienced coordination difficulties, (reported as either ataxia , abnormal gait , or incoordination) compared to 1.6% of placebo patients. A total of 0.4% of patients in controlled trials discontinued KEPPRA treatment due to ataxia, compared to 0% of placebo patients. In 0.7% of treated patients and in 0.2% of placebo patients the dose was reduced due to coordination difficulties, while one of the treated patients was hospitalized due to worsening of pre-existing ataxia. These events occurred most frequently within the first 4 weeks of treatment. Patients should be monitored for these signs and symptoms and advised not to drive or operate machinery until they have gained sufficient experience on KEPPRA to gauge whether it could adversely affect their ability to drive or operate machinery. Withdrawal SeizuresAntiepileptic drugs, including KEPPRA, should be withdrawn gradually to minimize the potential of increased seizure frequency. Hematologic AbnormalitiesPartial Onset Seizures
|
|||||||||||||||||||||||||||
 |
El levetiracetam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En los estudios con animales, levetiracetam produjo evidencia de toxicidad para el desarrollo, incluyendo efectos teratogénicos a dosis similares o mayores que la dosis terapéutica humana. El levetiracetam puede usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
El levetiracetam se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, una decisión se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre . |
||||||||||||||||||||||||||
INTERACCIONES Drug InteractionsIn vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above C max levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of, nor high affinity substrates for, human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. PhenytoinKEPPRA (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. ValproateKEPPRA (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic DrugsPotential drug interactions between KEPPRA and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Effect of AEDs in Pediatric PatientsThere was about a 22% increase of apparent total body clearance of levetiracetam when it was co-administered with enzyme-inducing AEDs. Dose adjustment is not recommended. Levetiracetam had no effect on plasma concentrations of carbamazepine, valproate, topiramate, or lamotrigine. Oral ContraceptivesKEPPRA (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel , or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. DigoxinKEPPRA (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics ( ECG ) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. WarfarinKEPPRA (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. ProbenecidProbenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. C ss max of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of KEPPRA on probenecid was not studied.
|
|||||||||||||||||||||||||||
REACCIONES ADVERSAS The following adverse reactions are discussed in more details in other sections of labeling:
Clinical Trials ExperienceBecause clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The prescriber should be aware that the adverse reaction incidence figures in the following tables, obtained when KEPPRA was added to concurrent AED therapy, cannot be used to predict the frequency of adverse reactions in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors may differ from those prevailing during clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be directly compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, or investigators. An inspection of these frequencies, however, does provide the prescriber with one basis to estimate the relative contribution of drug and non-drug factors to the adverse reaction incidences in the population studied. Partial Onset SeizuresAdultsIn controlled clinical studies in adults with partial onset seizures, the most frequently reported adverse reactions in patients receiving KEPPRA in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, were somnolence, asthenia , infection and dizziness. Of the most frequently reported adverse reactions in adults experiencing partial onset seizures, asthenia, somnolence and dizziness appeared to occur predominantly during the first 4 weeks of treatment with KEPPRA. Table 3 lists adverse reactions that occurred in at least 1% of adult epilepsy patients treated with KEPPRA participating in placebo-controlled studies and were numerically more common than in patients treated with placebo. In these studies, either KEPPRA or placebo was added to concurrent AED therapy. Adverse reactions were usually mild to moderate in intensity. Table 3: Incidence (%) Of Adverse Reactions In Placebo-Controlled, Add-On Studies In Adults Experiencing Partial Onset Seizures By Body System (Adverse Reactions Occurred In At Least 1% Of KEPPRA-Treated Patients And Occurred More Frequently Than Placebo-Treated Patients) Myoclonic SeizuresAlthough the pattern of adverse reactions in this study seems somewhat different from that seen in patients with partial seizures, this is likely due to the much smaller number of patients in this study compared to partial seizure studies. The adverse reaction pattern for patients with JME is expected to be essentially the same as for patients with partial seizures. In the well-controlled clinical study that included both adolescent (12 to 16 years of age) and adult patients with myoclonic seizures, the most frequently reported adverse reactions in patients using KEPPRA in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, were somnolence, neck pain, and pharyngitis . Table 7 lists adverse reactions that occurred in at least 5% of juvenile myoclonic epilepsy patients experiencing myoclonic seizures treated with KEPPRA and were numerically more common than in patients treated with placebo. In this study, either KEPPRA or placebo was added to concurrent AED therapy. Adverse reactions were usually mild to moderate in intensity.
|
|||||||||||||||||||||||||||
 |
La dosis más alta conocida de levetiracetam en el programa de desarrollo clínico fue 6000 mg/día. Aparte de somnolencia, no hubo ningún efecto adverso en los pocos casos conocidos de sobredosis en los ensayos clínicos. Se observado posteriormente casos de somnolencia, agitación, agresión, nivel deprimido de conciencia, depresión respiratoria y coma fueron observados con una sobredosis No hay ningún antídoto específico para sobredosis de levetiracetam. Debe realizarse eliminación de droga no absorbida por emesis o lavado gástrico y deben observarse las precauciones usuales para mantener las vías respiratorias. Se debe procurar una atención de apoyo general del paciente incluyendo la monitorización de signos vitales y observación del estado clínico del paciente.
|
||||||||||||||||||||||||||
PRESENTACION
|
|||||||||||||||||||||||||||
REFERENCIAS
|
|||||||||||||||||||||||||||
Monografía creada el 4 de febrero de 2017. Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina). 
|
